• obiecte
  • abstract
  • introducere
  • Materiale și metode
  • participanți
  • Procedură și măsurători
  • Studiați medicamentele
  • Măsurarea salivei
  • Testați măsurătorile bateriei la alegere
  • Sarcina de evaluare a imaginii
  • analize statistice
  • Rezultatul
  • Efectele medicamentelor de studiu asupra nivelurilor de cortizol salivar
  • Efectele medicamentelor studiate asupra ratei rezultatelor primare și secundare
  • Efectele medicamentelor de studiu asupra rolului evaluării imaginii
  • Efectele medicamentelor de studiu asupra efectelor secundare
  • discuţie
  • Informatii suplimentare
  • Documente Word
  • Tabelele suplimentare
  • Fișiere PDF
  • Imagine suplimentară S1
  • Imagine suplimentară S2

obiecte

abstract

Se estimează că dependența de opiacee, cel mai frecvent dependența de heroină, afectează între 13 și 22 de milioane de oameni din întreaga lume. 1 Riscurile dependenței de heroină includ supradozajul fatal, infecții (inclusiv endocardita, infecția cu virusul imunodeficienței umane și infecția cu virusul hepatitei C), dezintegrarea socială, violența și criminalitatea. 2 Dependența de heroină este cunoscută pe scară largă ca o tulburare cronică recidivantă caracterizată prin consumul compulsiv de droguri și pierderea controlului consumului de droguri. 3 Dorința de a utiliza heroina este adesea motivată de dorință - o experiență subiectivă de utilizare și reexperimentare a efectelor pozitive ale medicamentului. 4, 5 Cercetările clinice au arătat că programele de întreținere a opioidelor cu administrare regulată de opioide, inclusiv heroină farmaceutică (diacetilmorfină), creează retenție favorabilă a tratamentului și reduc consumul ilicit de opioide la pacienții dependenți de heroină. Cu toate acestea, o proporție semnificativă de pacienți, în special în timpul tratamentului de întreținere cu metadonă, continuă să aibă dorința de heroină și raportează consumul ilicit de heroină. 7

cortizolului

Întreruperea acută a dependenței de heroină este însoțită de o afecțiune afectivă negativă caracterizată prin disforie, iritabilitate, anxietate, precum și reactivitate anormală la stres, ceea ce duce la descoperirea medicamentelor prin mecanisme de potențare negativă. 8, 9 De exemplu, persoanele abținute dependente de heroină prezintă o reactivitate crescută la stres, care este asociată cu dorința crescută și simptomele de sevraj. Activarea nivelurilor hipotalamo-hipofizo-adrenocorticale și a nivelurilor crescute de glucocorticoizi (adică cortizolul uman) au fost de fapt raportate în timpul sindroamelor de retragere a opioidelor 11, în timp ce agoniștii opioizi au fost asociați cu scăderea secreției de cortizol. 12 Am găsit, de asemenea, niveluri de cortizol salivar suprimate, 13 scăderea scorurilor poftei de mâncare și activitate amigdală după administrarea de opiacee la pacienții dependenți de heroină. 14, 15, 16 În plus, sa descoperit că agonistul parțial opioid buprenorfină suprimă răspunsurile la stresul psihosocial la persoanele sănătoase. 17

S-a constatat că stresul (adică evenimente stresante în direct și condiții stresante) crește pofta de mâncare și crește riscul de a reveni la utilizarea opiaceelor. 18, 19, 20 Cu toate acestea, nu se știe dacă glucocorticoizii sunt implicați în medierea acestor efecte de stres. Dacă sunt, administrarea de glucocorticoizi dependenți de heroină ar putea duce la creșterea dorinței. Pe de altă parte, s-a demonstrat că administrarea exogenă de glucocorticoizi reduce temporar achiziționarea diverselor forme de memorie, inclusiv memoria aversivă în tulburările de anxietate 21 și, prin urmare, ar putea reduce și memoria dependentă de dependență. Neurobiologia dependenței de droguri împărtășește trăsături izbitoare comune cu neurobiologia învățării și a memoriei, inclusiv circuite neuronale comune și mecanisme moleculare. 22, 23 În concordanță cu aceste modele neurobiologice de dependență, studiile efectuate la pacienții dependenți au sugerat că inducerea răspunsurilor condiționate de către stimulii legați de droguri este importantă în menținerea consumului de droguri și a recăderii. 24, 25 Memoria joacă deci un rol important în dependență, deoarece stochează stimuli puternici asociați cu consumul de droguri care evocă un puternic sentiment de dorință. 5, 22, 24, 26 Administrarea cortizolului ar putea duce, prin urmare, la o reducere a dobândirii dependenței de memorie și, astfel, la o reducere a sentimentului de dorință.

Nu se știe încă dacă glucocorticoizii exogeni ar crește sau, mai degrabă, scad apetitul la pacienții dependenți de heroină. Având în vedere implicațiile clinice semnificative pentru înțelegerea efectelor stresului și tratarea dependenței, acest studiu a examinat efectele unei singure administrări de cortizol asupra dorinței la pacienții dependenți de heroină. De asemenea, am examinat dacă efectele cortizolului depind de doza zilnică de consum de heroină, deoarece s-a demonstrat că glucocorticoizii interacționează cu sistemul opioid. 27

Materiale și metode

participanți

Toți participanții au fost selectați dintr-un protocol standardizat privind tratamentul cu heroină, care a avut loc la centrul de tratament JANUS, Universitatea de Psihiatrie de la clinica din Basel, Basel, Elveția. Tratamentul susținut de heroină constă în prescrierea heroinei farmaceutice (diacetilmorfină) de două ori pe zi în combinație cu alte servicii medicale și psihosociale. 28 Alte servicii includ îngrijiri medicale pentru afecțiuni somatice și psihiatrice, întâlniri săptămânale de sprijin individual și de grup și asistență din partea asistenților sociali.

Treizeci și unu de participanți dependenți de opioizi ICD-10 au dat consimțământul informat în scris pentru a participa la studiu. Mărimea eșantionului a fost estimată pe baza presupunerii unei dimensiuni medii a efectului la alfa 0,05 și o putere de 0,8. După înscriere, doi participanți au trebuit să fie excluși, unul din cauza unei alte tulburări psihiatrice I în timpul examenului medical pentru a participa la studiu și alt participant din cauza utilizării ilicite concomitente a unui tranchilizant nespecificat (flunitrazepam) în prima zi de studiu. Ceilalți 29 de participanți (7 femei, 22 bărbați) au finalizat studiul și au fost înscriși în analize (a se vedea informațiile suplimentare pentru organigramă, figura suplimentară S1). Vârsta medie a fost de 42,4 (sd 7, 9) ani cu o durată medie a consumului de heroină de 23,3 (sd 9, 0) ani și un aport zilnic actual de 395,8 (sd 171, 1) mg heroină. Două dintre cele șapte femei au folosit contraceptive orale (informații demografice și psihometrice suplimentare sunt date în Tabelul 1).

Tabel în dimensiune completă

Criteriile de includere au constat într-o vârstă de peste 18 ani care a îndeplinit criteriile de dependență a opioidelor ICD-10 și are un istoric al consumului de heroină intravenoasă cu substituție de heroină intravenoasă neschimbată timp de cel puțin 3 luni. În plus, participanții au trebuit să poată controla consumul concomitent de droguri de stradă și li s-a spus să se abțină de la consumul ilicit de droguri pe durata participării lor la studiu. Nivelurile de alcool din sânge trebuiau să fie sub 30 ml în ambele zile ale studiului. Test de urină (test cu 6 panouri pentru amfetamină, benzodiazepină, cocaină/benzolegononă, metadonă, opiacee/morfină, canabis; Stephany Diagnostics, Grenzach-Wyhlen, Germania) și test de respirație (Dräger Alcotest 6510 Fuel Cell Breathalyzer, Lübeck, Germania) locul la începutul ambelor zile de studiu. Rezultatele screening-ului medicamentelor au fost considerate covariabile suplimentare în modelul statistic (vezi Rezultate).

Criteriile de excludere au fost o istorie recentă de terapie sistemică sau locală cu glucocorticoizi sau hipersensibilitate la glucocorticoizi, tulburări de axa I, altele decât dependența de opioide, starea medicală actuală (cum ar fi boala infecțioasă), incapacitatea de a citi și de a înțelege formularul de consimțământ pentru studiu, sarcină sau alăptare. Studiul a fost aprobat de comitetul etic local și de Agenția Elvețiană pentru Autorizarea și Supravegherea Produselor Terapeutice (Swissmedic, Berna, Elveția). Studiul a fost înregistrat la ClinicalTrials.gov (//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01718964?term=de+quervain&rank=5). Orbirea a fost menținută pe tot parcursul studiului. Toți participanții au primit vouchere pentru supermarketuri locale (în valoare de 80 de franci elvețieni) drept compensație pentru participarea lor.

Procedură și măsurători

Studiul a fost realizat timp de două zile de studiu (fiecare variind între 120 - 135 minute) între 1230 și 1630 ore. La Centrul JANUS din clinica universitară de psihiatrie din Basel, Basel, Elveția, noiembrie 2012 - iulie 2013. Ambele zile de studiu au durat cel puțin 1 săptămână, dar nu mai mult de 3 săptămâni. Cu excepția screeningului inițial de la începutul primei zile de studiu, ambele zile de studiu au urmat aceeași procedură (a se vedea Figura 1). În primul rând, au fost luate probe de salivă de bază și măsurile psihometrice au fost evaluate folosind o baterie de testare. Medicamentul studiat a fost apoi administrat, urmat de o perioadă de odihnă de 1 oră pentru a permite absorbția medicamentului studiat. Bateria de studiu a constat în măsuri de raportare, probe de salivă și semne vitale. Această baterie de test a fost administrată în total de patru ori, I-IV, în ambele zile ale studiului (I: 15 min. Înainte de administrarea medicamentului de studiu, II: 60 min. După administrarea medicamentului de studiu, III: 90 min. După medicamentul de studiu administrare, IV: 120 După administrarea medicamentului de studiu imediat după administrarea de heroină). Apoi, la 75 de minute după administrarea medicamentului studiat, a fost efectuată o sarcină de evaluare a imaginii. Scopul acestei sarcini a fost de a investiga dacă cortizolul afectează cerințele de rating pentru imaginile medicamentoase și non-medicamentoase (a se vedea mai jos).

Cursul de studiu. Axa x arată axa timpului. Medicamentul de studiu (adică cortizol sau placebo) se administrează la 0 minute.

Imagine la dimensiune completă

Studiați medicamentele

Participanții au fost randomizați în funcție de momentul intrării în studiu pentru a primi primul cortizol oral (20 mg, două tablete de hidrocortizon de 10 mg; Galepharm, Küsnacht, Elveția) sau placebo (două tablete similare). Această doză de cortizol a fost utilizată în studii anterioare care examinează efectele unei singure administrări de cortizol asupra fricii fobice. După o perioadă de spălare de 7-21 de zile, participanții au primit tratament (cortizol sau placebo) în a doua zi a studiului pe care nu l-au primit în prima zi a studiului. Spitalul universitar din Basel Farmacii preparate și orbite de medicamente de studiu (proiectare crossover dublu-orb, controlată cu placebo).

Măsurarea salivei

Saliva a fost recoltată folosind Salivette (Sarstedt, Rommelsdorf, Germania). Probele de salivă au fost prelevate cu 15 minute înainte (-15) și 60 de minute după (+60) administrarea medicamentului de studiu, imediat după administrarea stimulului (+90) și după heroina intravenoasă (+120). Cortizolul salivar a fost analizat așa cum s-a descris mai sus. 29

Testați măsurătorile bateriei la alegere

Sarcina de evaluare a imaginii

Scopul acestei sarcini a fost să investigheze dacă cortizolul afectează cerințele de rating pentru imaginile legate de droguri și medicamente. Stimulii de imagine au fost prezentați într-o cameră întunecată pe un laptop în grupuri de până la doi participanți simultan. Stimulii de imagine au constat din imagini legate de droguri și trei categorii de imagini nelegate (adică fotografii neutre, negative și pozitive), cu patru imagini diferite pentru fiecare categorie. Două versiuni comparabile au fost utilizate în timpul celor două zile de studiu. Imaginile au fost pseudo-aleatorii conform regulii conform cărora imaginile din aceeași categorie nu s-au succedat niciodată. Fotografiile au fost prezentate în aceeași ordine pentru toți participanții. Fiecare imagine a fost prezentată timp de 4 secunde, urmată de un apel pentru a o evalua în funcție de gustul caracteristic al imaginii folosind o scală analogică vizuală. Toate imaginile, cu excepția imaginilor legate de droguri, au fost preluate din Sistemul internațional de imagistică afectivă. Imaginile legate de droguri au fost imagini nestandardizate cu subiecte legate de droguri, cum ar fi consumul de droguri injectabile, prepararea drogurilor și situații tipice de consum de droguri.

analize statistice

Cinci variabile (VASC, HCQ, STAI, STAXI, SOWS) au fost măsurate în patru momente de timp diferite: valoarea inițială (I), 60 de minute (II) și 90 de minute (III) după administrarea medicamentului de studiu și după consumul de heroină (IV), așa cum este descris de mai sus (vezi și Figura 1). Pentru fiecare dintre cele cinci variabile monitorizate, am testat structura de corelație pentru patru măsurători repetate și am observat o scădere a corelației după consumul de heroină. Prin urmare, am calculat două modele separate (1) pentru două puncte de timp înainte de consumul de heroină (II, III) și (2) după consumul de heroină (IV). Analizele au fost efectuate în R (//www.r-project.org/). Dacă este necesar, am folosit modele liniare și modele mixte liniare (pachet nlme) în combinație cu analiza varianței (SS II). În cazul măsurătorilor repetate, participantul a fost inclus ca efect aleatoriu al modelului mixt. Variabilele dependente au fost măsurători ale celor cinci variabile monitorizate. Medicamentul de studiu (placebo sau cortizol) a fost o variabilă independentă.

Efectele administrării de cortizol asupra poftei de mâncare. Sunt afișate resursele și erorile standard. Medicamentul studiat a fost cortizol/placebo. Linia solidă reprezintă medicamentul placebo, în timp ce linia punctată reprezintă medicamentul cortizol. VASC, scară analogică vizuală pentru dorință.

Imagine la dimensiune completă

Într-o altă analiză, am inclus toate cele trei puncte de timp simultan în același model mixt liniar (adică 60 și 90 de minute după medicație și după consumul de heroină). Și aici am găsit o interacțiune semnificativă între grupul de droguri și heroină pe VASC (F (2, 138) = 6, 19, P = 0, 0027).

Efectele medicamentelor de studiu asupra rolului evaluării imaginii

Există dovezi din ce în ce mai mari că memoria și dependența sunt parțial împărtășite de circuitele neuronale și mecanismele moleculare. S-a sugerat că neuroadaptările critice ale dependenței determină ca sistemele de recompensare a creierului să fie hipersensibile la droguri și la stimulii legați de droguri. 26 Important, stimulii puternici asociați cu consumul de droguri, care evocă un puternic sentiment al dorinței 5, sunt păstrați în memorie; denumită și memorie dependentă. 24 În plus, dorința este evocată de indicii contextuale stocate în memorie. Prin urmare, în acest studiu, glucocorticoizii pot avea pofta de mâncare redusă prin afectarea achiziției memoriei dependente și/sau a memoriei contextuale. Conform acestei idei, cortizolul trebuia, de asemenea, să scadă ratingul imaginilor legate de droguri datorită „gustului” pictural. Cu toate acestea, nu am observat un efect cortizol asupra evaluării stimulilor legați de droguri atunci când am menționat în mod explicit. O posibilă explicație pentru lipsa efectului cortizolului în această situație poate fi faptul că stimulii legați de medicament menționați în mod explicit sunt prea puternici pentru a fi afectați de cortizol. Interesant este că s-a găsit o discrepanță similară cu memoria declarativă, în care cortizolul reduce recuperarea memoriei într-o sarcină de rechemare gratuită, dar nu într-o sarcină de recunoaștere care implică prezentarea explicită a stimulilor. 35

Alternativ, sau pe lângă efectele glucocorticoide asupra memoriei, cortizolul poate avea efecte directe asupra sistemului de recompensare, deoarece studiile anterioare au descoperit că glucocorticoizii pot afecta transmiterea dopaminergică și comportamentul de recompensare. 39, 40 Cu toate acestea, studiile nu sunt univoce în ceea ce privește direcția efectului. De exemplu, un studiu efectuat la șobolani a arătat că administrarea acută de glucocorticoizi acționează în nucleul accumbens pentru a spori semnalizarea dopaminei și a potența reintegrarea căutării de cocaină. 39 În schimb, un studiu la oameni sănătoși a arătat că administrarea acută de glucocorticoizi induce o reglare descendentă globală a circuitelor de recompensă ale creierului. 40

În concluzie, credem că acesta este primul studiu care examinează efectele acute ale administrării de cortizol la o populație de pacienți dependenți de heroină într-un proiect de studiu controlat. Arată că o singură administrare de cortizol duce la pofta redusă. Studiile viitoare vor trebui să identifice factorii potențiali care influențează efectele cortizolului asupra poftei, cum ar fi hormonii sexual-steroizi 44 și să exploreze mecanismul și potențialul terapeutic al glucocorticoizilor în dependența de droguri. În special, va fi de un interes clinic considerabil să se investigheze efectele administrării repetate de glucocorticoizi și dacă glucocorticoizii ar putea spori terapia bazată pe expunere, așa cum s-a demonstrat în fobie. Mai mult decât atât, va fi de interes să se investigheze dacă cortizolul ar putea fi adecvat pentru a preveni recidiva la pacienții abstinenți.