adulții

  • obiecte
  • abstract
  • introducere
  • Cum să diagnosticați MPN la copii și adulți tineri
  • Policitemia vera
  • Trombocitemie esențială
  • Mielofibroză primară
  • Cum se raportează o boală
  • Cum să gestionezi copiii
  • Policitemia vera
  • Trombocitemie esențială
  • Mielofibroză primară
  • Ce trebuie făcut la pacienții tineri asimptomatici cu PV și ET
  • Ce trebuie făcut la pacienții tineri cu tromboză
  • Cum să gestionați adulții tineri cu PMF
  • Sfatul meu pentru pacienții tineri în legătură cu studiile clinice cu inhibitori JAK2?

obiecte

  • Boala mieloproliferativă
  • Cancer pediatric
  • Terapeutică

abstract

Pe baza experienței mele clinice și de cercetare personale și verificată de literatura actuală, abordarea mea asupra tratamentului pediatric (vârsta de 1 an) Din 2005, fiziopatologia acestor boli a avansat considerabil odată cu descoperirea mutațiilor JAK2 V617F dobândite la marea majoritate a pacienților cu PV. și aproape jumătate dintre pacienții cu ET și PMF. 2 O mutație găsită în pseudokinaza reglatoare negativă sau în domeniul omologiei de 2 Janus determină activarea independentă de citokine a mai multor căi biochimice implicate în semnalizarea receptorilor EPO, urmată de mutații în MPL în aproximativ 4% de pacienți cu ET sau PMF. MPL pentru dezvoltarea MPN și rolul lor relativ în determinarea fenotipului bolii, precum și progresia către mielofibroză și transformarea leucemică, sunt în prezent neclare.

În acest context, ar trebui subliniat faptul că majoritatea informațiilor referitoare la diagnostic, prognostic și terapie se concentrează pe pacientul „mediu” cu MPN, a cărui vârstă medie este între 60 și 65 de ani. Pe de altă parte, sunt disponibile date mai puțin consistente privind grupurile de pacienți cu MPN care apar în această vârstă medie, cum ar fi copiii și adulții tineri (20% dintre pacienții cu MPN). Această problemă devine din ce în ce mai importantă acum, odată cu apariția contoarelor automatizate de celule sanguine în ultimii ani, au fost diagnosticate noi cazuri de MPN la pacienții tineri cu o frecvență în creștere.

Acest articol se bazează pe experiența mea clinică și de cercetare personală și este confirmat de literatura publicată actuală. Voi discuta despre abordarea mea față de tratamentul pacienților pediatrici (vârsta de 3, 4 ani). Aceste criterii combină caracteristicile genetice, clinice și patologice și subliniază natura neoplazică a bolilor mieloproliferative denumite anterior și le-a redenumit MPN.

Policitemia vera

În ceea ce privește diagnosticul PV, OMS necesită demonstrarea nivelurilor crescute de hemoglobină/hematocrit în prezența mutației JAK2 (criterii principale), precum și un criteriu mic. În absența celui de-al doilea criteriu principal (JAK2 sau mutații conexe), trebuie demonstrate cel puțin două dintre cele trei criterii minore de sprijin, care sunt EPO sanguin scăzut, caracteristicile morfologice ale biopsiilor măduvei osoase și coloniile eritroide spontane. Contrar recomandărilor anterioare, măsurarea greutății globulelor roșii nu mai este necesară.

În practica mea, algoritmul de diagnostic pentru copiii cu niveluri ridicate de hemoglobină și hematocrit (HCT) implică mai mulți pași: primul este de a exclude bolile cardiace congenitale, apoi este necesar să se verifice nivelurile EPO. Dacă se demonstrează că nivelurile EPO sunt scăzute, poate fi suspectată eritrocitoza primară, iar procesarea se concentrează pe diagnosticul PV (mutație JAK2) sau policitemie familială și congenitală (mutații genice ale receptorului EPO), în special în cazurile de exon JAK2 sau JAK2. -12 negativitate. Dacă nivelurile EPO sunt normale sau crescute, trebuie luate în considerare influențele externe, cum ar fi cauzele secundare ale producției crescute de EPO și alte condiții, inclusiv variante de hemoglobină, mutații genice von Hippel-Lindau și deficit de fosfoglicerat de 2,3.

Trombocitemie esențială

Mielofibroză primară

Criteriile OMS propuse pentru 2008 pentru PMF se aplică copiilor și adulților tineri. Histologia măduvei osoase este necesară pentru a exclude cauzele secundare ale mielofibrozei (neoplazice și non-neoplazice) și a fazei prefibrotice a PMF, care are o istorie naturală diferită de ET adevărată. Trebuie avut în vedere faptul că atât formele familiale, cât și cele idiopatice ale PMF pot fi asociate cu anomalii congenitale și anomalii cromozomiale. 9 Del (20q) sau del (13q), precum și cariotipul normal sunt asociate cu un prognostic favorabil, în timp ce majoritatea celorlalte aberații citogenetice au un impact prognostic negativ. 10, 11 Mai puțin de 100 de cazuri de mielofibroză infantilă au fost raportate la nivel mondial și aproximativ jumătate din cazurile raportate au apărut la copii sub 3 ani. Acești pacienți sunt mai predispuși să aibă sindrom Down, rahitism sau o formă familială (posibil autosomală recesivă) de mielofibroză. Copiii mai mari includ lupus eritematos sistemic, tuberculoză și leucemie mieloidă acută (LMA), care au de obicei un curs fulminant (supraviețuire 12, 13

Cum se raportează o boală

După diagnostic, explic în detaliu istoricul natural al bolii. Debutul MPN este adesea un proces progresiv foarte lent, iar în PV și ET așa cum este definit de OMS, supraviețuirea specifică bolii (pierderea speranței de viață) nu este semnificativ diferită de supraviețuirea populației de control, în special la adulții mai tineri. 14 PMF este o boală mai severă cu o supraviețuire medie preconizată de aproximativ 6 ani, în timp ce în mielofibroza prefibrotică supraviețuirea mediană este de aproximativ 10 ani. 14

Informațiile despre anomaliile genetice care apar cel mai frecvent în MPN trebuie discutate în mod explicit. În acest context, îngrijorările cu privire la posibilitatea moștenirii MPN ar trebui abordate subliniind că marea majoritate a cazurilor de MPN sunt sporadice și că mutația genetică JAK2 nu este un factor predispozant. Cu toate acestea, agregarea familială a PV, ET și PMF a fost bine descrisă, iar pacienții trebuie să fie conștienți că ocazional alți membri ai familiei pot prezenta aceste tulburări. 16, 17

Conform cercetătorilor din cadrul Rețelei europene de leucemie (ELN) 18, nu am în mod obișnuit genotipul mutației JAK2 sau JAK2 46/1 (GGCC) al haplotipului indivizilor înrudiți cu MPN 18, cu excepția cazului în care există anomalii hematologice sau clinice. 19

Pacienții trebuie informați că monitorizarea PV, ET și, într-o măsură mai mică, a PMF 20 precoce/prefibrotic este marcată de complicații trombohemoragice, simptome constituționale precum prurit, transpirații nocturne, oboseală și tendința de a se converti în mielofibroză evidentă (10). - 25%) și leucemie acută (14 The International Prognostic Scoring System (IPSS)) pentru PMF clasic avansat folosește cinci predictori independenți ai supraviețuirii mai mici (vârsta> 65 ani, hemoglobină 25 × 109/l, explozii circulante> 1% și prezența simptome constituționale) la clasificarea pacienților în categorii scăzute de mediu-1, mediu-2 și risc crescut pe baza prezenței factorilor de risc 0, 1, 2 sau> 3, supraviețuirea mediană corespunzătoare observată este estimată la 135, 95, 48 și 27 de luni. Trebuie să testeze dacă acest sistem internațional de evaluare a prognosticului poate fi aplicat și pacienților cu PMF precoce care rareori prezintă simptome constituționale.

Toate femeile aflate la vârsta fertilă ar trebui să fie informate în mod adecvat cu privire la potențialele pericole și complicații ale bolii în timpul sarcinii și la posibilele consecințe pentru copil. 21, 22 În ceea ce privește contracepția, în prezent nu există suficiente dovezi care să susțină sau să infirme legătura dintre terapia hormonală pe bază de estrogeni și tromboza în MPN. 23 Vă sugerez să evitați utilizarea contraceptivelor pe bază de estrogen în MPN și să utilizați metode alternative. Dacă este indicată terapia de reproducere, pacientul trebuie informat că hiperstimularea ovariană poate fi asociată cu un risc crescut de tromboză și că poate fi indicată profilaxia antitrombotică.

Cum să gestionezi copiii

Policitemia vera

PV la copii și adolescenți este foarte rar. Incidența înainte de vârsta de 25 de ani este de 1/10.000.000. În schimb, la adulții cu o vârstă medie la prezentarea de 60 de ani, incidența este de aproximativ 10-20 de cazuri la 1.000.000. Datorită naturii rare a MPN la copiii cu vârsta sub 18 ani, există foarte puține studii cu un număr limitat de pacienți disponibili. 5, 24

Recent a fost raportată o revizuire amplă a literaturii care descrie cursul clinic și tratamentele a 35 de cazuri de PV la copii. 25 Cel mai tânăr avea 7 luni și cel mai mare 17, 5 ani (vârsta mijlocie 11 ani). Sindromul Budd-Chiari a fost o complicație predominantă și se recomandă luarea în considerare a acestui eveniment, deși diagnosticul poate să nu fie clar din punct de vedere clinic. De fapt, hipersplenismul concomitent, sângerarea gastro-intestinală ocultă sau hemodiluția pot masca anomalii ale imaginii sanguine. Un ajutor diagnostic important este determinarea mutației JAK2, care se găsește la aproximativ 45% dintre pacienții adulți cu sindrom Budd-Chiari și la 34% din tromboza venei porte. Cu toate acestea, nu trebuie trecut cu vederea faptul că negativitatea acestei stări mutaționale nu exclude MPD. Alte complicații descrise la copii includ accident vascular cerebral, tromboza venelor cerebrale și sângerări severe. 26

Trombocitemie esențială

Mielofibroză primară

Istoria naturală a PMF la copii pare să fie diferită de cea a adulților. Au fost descrise diferite rezultate cu dezvoltarea rapidă în leucemie acută sau cicluri relative indolente. Boala subiacentă trebuie investigată cu atenție pentru a exclude mielofibroza secundară. 31, 32, 33 Singura terapie eficientă în faza leucemiei acute este transplantul alogen de măduvă osoasă. Boala indolentă poate răspunde la un corticosteroid. 31, 32, 33

Ce trebuie făcut la pacienții tineri asimptomatici cu PV și ET

Principala provocare la adulții tineri cu MPN clasice este de a selecta acei pacienți care pot beneficia în cele din urmă de tratament fără a crește incidența efectelor secundare care pun viața în pericol la utilizarea pe termen lung a medicamentelor citotoxice (Tabelul 1).

Tabel în dimensiune completă

Utilizarea ASA în doze mici este considerată un al doilea suport la pacienții cu PV. Această afirmație se bazează pe un studiu clinic randomizat dublu-orb controlat cu placebo al ECLAP, care a demonstrat beneficiul 100 mg ASA în reducerea trombozei mari în PV. 37 În acest studiu, după aproximativ 3 ani de urmărire, a existat o reducere statistic semnificativă cu 59% a trombozei severe (atât arteriale, cât și venoase), fără o creștere semnificativă a complicațiilor hemoragice în grupul ASA.

Spre deosebire de PV, există multe incertitudini care ar sugera că ASA este profilaxia primară în ET cu risc scăzut. O publicație recentă pune la îndoială beneficiile ASA în doze mici la acest grup de pacienți. Acești cercetători au concluzionat că terapia antiplachetară poate fi asociată cu o reducere a incidenței trombozei venoase la pacienții cu JAK2-pozitiv și că ASA poate reduce frecvența evenimentelor trombotice arteriale la pacienții cu factori de risc cardiovascular asociați. La restul pacienților cu risc scăzut (JAK2 negativ și fără factori de risc), beneficiul net al AAS în reducerea trombozei asociat cu creșterea sângerării nu a fost favorabil. Interesant este că riscul de sângerare ASA a fost raportat semnificativ mai mare la pacienții cu trombocitemie care au prezentat morfologie timpurie a PMF în măduva osoasă (12% din sângerări) comparativ cu pacienții cu imagini ale măduvei osoase tipice ET adevărate (6% din sângerări). În această serie de peste 1000 de pacienți cu o OMS bine definită, rolul cheie al leucocitozei, altul decât trombocitoza, a fost demonstrat prin corectarea cu confuzie semnificativă. 39

În rutina mea zilnică, prescriu ASA în doze mici (75-100 mg) la pacienții cu risc scăzut cu eritromalgie și limitez utilizarea pe termen lung a acestui medicament în cazurile asimptomatice tinere ET în care pot apărea probleme hemoragice severe la orice vârstă, inclusiv copii. risc trombotic și hemoragic, în special prin examinarea afecțiunilor anterioare cu risc crescut de sângerare (adică ulcere gastrice sau varice esofagiene secundare trombozei venoase splanșice și hipertensiune portală) și la pacienții cu trombocitoză extremă. Am nevoie ca activitatea cofactorului ristocetinei să fie> 30%. La pacienții tineri asimptomatici cu ET și PV, gestionarea agresivă a factorilor de risc trombotici modificabili, cum ar fi diabetul, hipertensiunea arterială, obezitatea și sindromul metabolic, este o alternativă mai sigură și, în special, pacienții trebuie să renunțe la fumat. Potrivit altor medici, nu folosesc medicamente citotoreductive la pacienții altfel cu risc scăzut, care au factori de risc cardiovascular bine controlați. 40

Recent, mutațiile JAK2 și leucocitoza au fost recunoscute ca predictori independenți ai trombozei majore, în special la pacienții cu risc scăzut cu ET. 41 Cu toate acestea, acești biomarkeri noi ar putea fi incluși în clasificarea riscurilor, ceea ce ar permite o mai bună definiție a grupului cu risc scăzut odată ce acestea sunt confirmate în cele din urmă în studii prospective.

Ce trebuie făcut la pacienții tineri cu tromboză

Deși este general acceptat faptul că vârsta tânără identifică pacienții cu risc trombotic mai mic, rata actuarială a trombozei mai mari este mai mare decât în ​​populația generală de aceeași vârstă. Prin urmare, unii pacienți cu PV și ET în vârstă de 42 de ani. Cauzele decesului în acest studiu s-au datorat în principal unui exces de transformare hematologică a LMA sau mielofibroză post-PV. Aceste ultime evenimente au avut loc după 9 ani de urmărire și s-au datorat probabil expunerii pe termen lung la medicamente citotoxice, care au fost pipobromane în 73% și HU în 9%. Doar 18% dintre acești tineri au primit flebotomie ca singură terapie. În schimb, nu s-a observat leucemie sau cancer secundar la o cohortă de 36 de pacienți cu PV, vârstă mediană de 37 de ani (interval 19-45 de ani), care au fost tratați exclusiv cu flebotomie, ASA și HU. Incidența trombozei a fost comparabilă cu alte serii. 43

Cea mai mare evaluare potențială a factorilor de risc pentru supraviețuire, tromboză și transformare hematologică este studiul de cohortă observațional ECLAP. 44 Pacienții cu vârsta sub 65 de ani din studiul ECLAP au avut cea mai mică rată de tromboză (2,5% din pacienți pe an), în timp ce cei cu o vârstă mai mare de 65 de ani și cu antecedente pozitive de tromboză au variat între 6 și 10% din pacienți pe an. există o asociere consistentă între vârsta> 65 de ani și riscul de leucemie și între durata bolii și riscul de mielofibroză evidentă.

La pacienții cu ET cu vârsta mai mică de 40 de ani, tromboza variază între 10 și 16% după 10 ani, iar dezvoltarea leucemiei sau mielofibrozei evidente a fost raportată rar. 45, 46

Medicamentele antitrombotice și utilizarea terapiei citoreductive pentru controlul procesului mieloproliferativ sunt baza profilaxiei secundare.

În ceea ce privește profilaxia medicamentelor antitrombotice, propun să definim dacă evenimentul trombotic a fost declanșat de unii factori declanșatori sau dacă a avut loc fără cauze demonstrabile posibile. La pacienții cu tromboză venoasă neprovocată, incluzând tromboza venoasă splanchnică și sindromul Budd-Chiari, prescriu utilizarea pe termen lung a anticoagulanților orali. Acest lucru este susținut de numărul mare de pacienți care prezintă o reducere cu 68% a riscului de recurență a trombozei. În schimb, în ​​tromboza provocată a venelor extremităților inferioare, profilaxia cu warfarină împreună cu medicamentele citoreductive poate dura 1 an. S-a demonstrat că agenții antiplachetari administrați ca agenți de întreținere reduc riscul de recurență cu 58%. 47 ASA în monoterapie sau în asociere cu medicamente antiplachetare clopidogrel este utilizat conform ghidurilor actuale la pacienții cu sindroame coronariene sau alte evenimente trombotice arteriale periferice.

După cum a sugerat ELN, IFN-α este o alternativă la terapia de primă linie în PV și ET cu risc ridicat. Nu se știe că acest medicament este leucemogen, dar este asociat cu efecte secundare care duc la întreruperea tratamentului la aproximativ 20% dintre pacienți. Formele pegilate de IFN-α permit administrarea săptămânală, pot îmbunătăți complianța și sunt susceptibile de a oferi o terapie mai eficientă. În PV, în majoritatea cazurilor, răspunsurile complete au fost obținute conform criteriilor ELN atât în ​​PV, cât și în ET și nu s-au observat complicații trombohemoragice în timpul urmăririi. Interesant, clona malignă testată pentru PV, cuantificată prin procentul de JAK2V617F mutant, a fost redusă. 53, 54 Cu toate acestea, este necesar să se demonstreze dacă acest medicament este mai eficient decât HU în reducerea ratei de tromboză. Dovezile care sugerează că IFN-α este medicamentul ales la orice pacient cu ET și PV cu vârsta mai mică de 60 de ani și în PMF hipercelular/timpuriu 55 nu sunt încă susținute de studii clinice. Se așteaptă așteptări mari dintr-un studiu clinic în desfășurare care compară HU cu capul (tratament standard) și IFN-α (substanță experimentală). Practica mea actuală este de a prescrie IFN-α la pacienți tineri foarte selectați, rezistenți sau intoleranți la HU 56 și în situații speciale, cum ar fi sarcina.

Pentru anagrelidă, studiul UK-PT1 a comparat medicamentul cu HU. 57 Pacienții din grupul cu anagrelidă au prezentat rate crescute de tromboză arterială, sângerări majore și transformare mielofibrotică, dar au scăzut incidența trombozei venoase comparativ cu HU. În plus, anagrelida a fost slab tolerată ca HU și a arătat o incidență semnificativ mai mare a efectelor secundare cardiovasculare, gastrointestinale, neurologice și instituționale. Transformarea în LMA a fost comparabilă între cele două brațe (patru pacienți din grupul cu anagrelidă comparativ cu șase din grupul HU), deși un număr mic de transformări și o scurtă urmărire exclud orice concluzii valide despre leucemogenitate. Anagrelida pare să ofere protecție parțială împotriva trombozei, în special la pacienții cu JAK2 V617F ET-negativi și, prin urmare, poate fi adecvată ca terapie de linia a doua pentru pacienții la care HU este insuficientă sau intolerantă în conformitate cu criteriile descrise mai sus.

Terapia cu anagrelidă, dar nu HU, a fost, de asemenea, asociată cu anemie progresivă și creșterea fibrozei măduvei osoase. 58 Prin urmare, biopsiile ulterioare ale trefinului sunt recomandate la pacienții care primesc acest medicament, probabil la fiecare 2-3 ani. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că diagnosticul ET în studiul UK-PT1 a fost determinat în conformitate cu clasificarea grupului de studiu PV 59 și rămâne discutabil dacă rezultatele studiului UK-PT1 pot fi aplicate pacienților cu ET diagnosticați conform clasificarea OMS. 60 În acest context, se așteaptă informații utile de la testul Anahydret. 61

Cum să gestionați adulții tineri cu PMF

Tabel în dimensiune completă

Sfatul meu pentru pacienții tineri în legătură cu studiile clinice cu inhibitori JAK2?

Eficacitatea noilor inhibitori JAK2 pare promițătoare, 63, 64, astfel încât să încurajez pacienții cu PMF și PV/ET cu splenomegalie refractară simptomatică și simptome constituționale severe să participe la studiile clinice. Cu toate acestea, subliniez că nu există dovezi că aceste medicamente noi pot eradica sau modifica istoricul natural al bolii. Cred că utilizarea pe scară largă a inhibitorilor JAK în PV sau ET ar trebui limitată la cazuri selectate, deoarece siguranța utilizării lor pe termen lung rămâne incertă.