lung

  • obiecte
  • abstract
  • Fundal:
  • metode:
  • rezultatele:
  • concluzie:
  • introducere
  • Materiale și metode
  • Proiectarea studiului și participanții
  • Randomizare și orbire
  • Marime de mostra
  • intervenții
  • tratament
  • Antrenament fizic
  • ieșiri
  • Măsuri de rezultat primare
  • Măsuri secundare de rezultat
  • Alte măsuri privind rezultatul
  • analize statistice
  • Rezultatul
  • participanți
  • Caracteristici de bază
  • Respectarea medicamentelor
  • Efect asupra IMC și HOMA-IR
  • Securitatea și tolerabilitatea punctelor finale secundare
  • Securitate
  • tolerabilitate
  • Efectul metforminei asupra HbA1c și a compoziției corpului
  • Efectul metforminei asupra calității vieții și a condiției fizice
  • discuţie
  • concluzie
  • Informatii suplimentare
  • Documente Word
  • Tabel suplimentar 1
  • Tabelul suplimentar 2

obiecte

abstract

Fundal:

Deoarece adolescenții cu obezitate și rezistență la insulină pot fi refractari numai la terapia de intervenție a stilului de viață, sunt utilizate adesea formulări suplimentare de metformină. Acest studiu investighează eficacitatea și siguranța pe termen lung a metforminei versus placebo la adolescenții obezi și rezistenți la insulină.

metode:

Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, 62 de adolescenți obezi cu vârsta cuprinsă între 10 și 16 ani cu rezistență la insulină au primit 2.000 mg de metformină sau placebo zilnic și de două ori pe săptămână educație fizică timp de 18 luni. Obiectivele principale au fost modificarea indicelui de masă corporală (IMC) și a rezistenței la insulină măsurate utilizând un model de homeostazie pentru a evalua rezistența la insulină (HOMA-IR). Obiectivele secundare au fost siguranța și tolerabilitatea metforminei. Alte obiective au fost procentul de grăsime corporală și HbA1c.

rezultatele:

Patruzeci și doi de participanți au finalizat un studiu de 18 luni (66% dintre fete, vârsta medie de 13-12 ani), IMC 30, 0 (28, 3 până la 35, 0) kg m-2 și HOMA-IR 4, 08 (2, 40 la 5, 88)). IMA mediană a fost +0,2 (-2,9 până la 1,3) kg m-2 (metformină) comparativ cu +1,2 (-0,3 până la 2,4) kg m-2 (placebo) (P = 0, 015). Nu s-a observat nicio diferență semnificativă pentru HOMA-IR. Nu au fost raportate efecte adverse grave. Modificarea mediană a procentului de conținut de grăsime a fost -3,1 (-4,8 la 0,3) față de, 0,8 (-3,2 la 1,6)% (P = 0,150), în grăsimea -0, 2 (-5, 2 la 2, 1) față de + 2,0 (1, 2-6, 4) kg (P = 0, 007) în masă fără grăsimi +2, 0 (-1, 1 până la 4, 0) împotriva +4,5 (1, 3 până la 11, 6) kg (P = 0, 047) și AHbA1c +1, 0 (-1, 0 la 2, 3) față de +3, 0 (0, 0 la 5, 0) mmol mol -1 (P = 0, 020) (metformină versus placebo).

concluzie:

Tratamentul pe termen lung cu metformină la adolescenții obezi și rezistenți la insulină are ca rezultat stabilizarea IMC și o compoziție corporală îmbunătățită comparativ cu placebo. Prin urmare, metformina poate fi utilă ca terapie adjuvantă în combinație cu stilul de viață la adolescenții obezi și rezistenți la insulină.

Obezitatea infantilă este o problemă importantă de sănătate pentru copii și crește în aproape toate țările europene, Statele Unite și Canada. 1 Deși sa raportat recent că prevalența supraponderalității și a obezității se poate stabiliza, procentele sunt încă ridicate, respectiv 37,8% și respectiv 37,8%. 36, 6% pentru băieții și fetele între 11 și 15 ani. 2

Obezitatea crește riscul de rezistență la insulină (IR). Copiii cu obezitate IR prezintă un risc mai mare de a dezvolta diabet zaharat de tip 2, sindrom metabolic 3, 4 și boli cardiovasculare. 5, 6 Se știe că scăderea indicelui de masă corporală (IMC) reduce riscul acestor boli. 7, 8, 9 Cu toate acestea, IR poate fi un factor limitativ pentru pierderea în greutate la copiii și adolescenții obezi. Într-un studiu realizat de Chiavaroli și colab. a fost evaluată eficiența unui program de scădere în greutate de un an la copiii cu și fără IR. Copiii fără IR au obținut o reducere a scorului BMI-sd (BMI-SDS) după programul de intervenție pentru pierderea în greutate, în timp ce copiii cu IR nu au reușit. Prin urmare, la copiii cu obezitate și IR, sunt adesea luate în considerare alte terapii (farmacoterapeutice) de slăbit.

Metformina este un medicament antidiabetic care reduce rezistența la insulină periferică, crește absorbția periferică a glucozei și reduce gluconeogeneza hepatică. Deși metformina a fost aprobată pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 de la vârsta de 10 ani, numărul prescripțiilor pentru indicații off-label, cum ar fi obezitatea, sindromul ovarului polichistic și diabetul zaharat de tip 1, este încă în creștere, cu procente între 8 și 20 %. 12, 13, 14

Cu toate acestea, există dovezi limitate privind eficacitatea metforminei în tratamentul obezității și IR la copii. O revizuire sistematică și meta-analiză a cinci studii randomizate de 6 luni (n = 320) au arătat o ușoară scădere a IMC (-1,42 kg m −2 (95% interval de încredere 0, 83-2, 02)) și a măsurat IR în funcție de la evaluarea modelului de homeostazie pentru rezistența la insulină (HOMA-IR; −2, 01 (95% interval de încredere 0, 75-3, 26)). 15 Datele pe termen lung privind eficacitatea metforminei sunt limitate la un studiu care a examinat eficacitatea metforminei pe parcursul a 48 de săptămâni și a arătat o scădere mică a IMC. 16 Nu au fost identificate alte studii cu o durată de tratament mai mare de 6 luni.

Scopul acestui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo la adolescenții cu obezitate IR este, prin urmare, de a studia efectul metforminei versus placebo asupra modificării IMC și IR (măsurate prin HOMA-IR) după 18 luni. Obiectivele secundare au inclus siguranța și tolerabilitatea, precum și o modificare a procentului de grăsime corporală, HbA1c, calitatea vieții și condiția fizică după 18 luni.

Materiale și metode

Iată o scurtă descriere a metodelor, deoarece protocolul de studiu a fost publicat în altă parte. 17

Proiectarea studiului și participanții

În acest studiu de 18 luni randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (numărul ClinicalTrials.gov NCT01487993), participanții au fost internați în ambulatoriile pediatrice din centrele de studiu participante (Spitalul St. Anthony din Nieuwegein/Utrecht (iulie 2011 - Martie) 2014) și J Hospital Bosch, Hertogenbosch (noiembrie 2012 - martie 2014), Olanda). Criteriile de includere și excludere sunt prezentate în Figura 1. Toate măsurătorile clinice au fost efectuate în ambulatorii pediatrice sau în secțiile de zi din aceste spitale; au fost efectuate teste de condiționare la ambulatoriul de fizioterapie al Spitalului St. Antonia și la Centrul Medical Sportiv al Spitalului Jeroen Bosch. Protocolul de studiu a fost aprobat de Comitetul de Etică Medicală din St. Antonia, Nieuwegein/Utrecht, Olanda și consimțământul informat scris au fost obținute de la părinți și, eventual, copii (cu vârsta de 12 ani). Consimțământul oral a fost obținut de la copiii mai mici. Toate procedurile au fost în conformitate cu Declarația de la Helsinki și Legea olandeză privind cercetarea medicală care implică subiecți umani (OMM).

Organigrama aprovizionării.

Imagine la dimensiune completă

Randomizare și orbire

Numerele eligibile pentru participanții eligibili au fost atribuite codului de randomizare și numărul medicamentului (de exemplu, numărul studiului 1 corespunde numărului de randomizare 1 și numărul medicamentului 1). Planul aleatoriu (în blocuri de 20 pe centru de studiu) a fost generat de către Departamentul de Farmacie Clinică al Spitalului Sf. Antonius, utilizând statistici PASW 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, SUA). În timpul perioadei de tratament de 18 luni, atât subiecții, cât și studenții au fost orbiți. Codul de randomizare a fost furnizat de către departamentul de farmacie clinică. Căci niciunul dintre participanți nu a fost spart orbul.

Marime de mostra

Pentru IMA, s-a calculat că eșantionul grupului 47 pe grup a avut o performanță de 90% cu un nivel de semnificație de 5% pentru a detecta o diferență de 2,94% în IMC (IMA ± 1 kg m-2). Pentru AHOMA-IR, s-a constatat că eșantionul unui grup de 60 de participanți per grup detectează o diferență de 1,6 în HOMA-IR, cu un nivel de semnificație de 5 și 90% performanță. Având în vedere participarea incompletă de 20%, dimensiunea eșantionului a fost stabilită la 144 de participanți.

intervenții

tratament

Toți participanții au primit fie comprimate de metformină cu eliberare imediată de 500 mg (Centrapharm, Etten-Leur, Olanda), fie aceleași comprimate placebo (Apotheek Haagse Ziekenhuizen, Haga, Olanda) într-un regim de dozare crescător, cu o doză maximă de două comprimate de două ori . zilnic în a patra săptămână de studiu. Pacienții au fost sfătuiți să ia medicamentul în timpul sau după micul dejun sau cină. În caz de probleme gastro-intestinale, doza a fost redusă la ultima doză bine tolerată. După rezolvarea simptomelor, doza a fost din nou crescută la maximum două comprimate de două ori pe zi, dacă a fost tolerată. Pentru a estima conformitatea cu medicamentele, numărul de pastile a fost efectuat pe pachetele de medicamente returnate în timpul fiecărei vizite la spital (la fiecare 3 luni).

Antrenament fizic

Toți participanții au primit educație fizică de către un kinetoterapeut de două ori pe săptămână. În timpul apelurilor telefonice lunare și a trei vizite lunare, participanții au fost invitați să participe la aceste instruiri.

ieșiri

Măsuri de rezultat primare

Obiectivul principal a fost modificarea IMC după 18 luni (ABMI). IMC a fost calculat ca greutate (kg)/((înălțime (m)) 2) și evaluat la fiecare 3 luni. IMC-ul ajustat în funcție de vârstă și sex, BMI-SDS, a fost calculat utilizând „TNO Groeicalculator voor professional” (//groeiweb.pgdata.nl/calculator.asp). Ca al doilea rezultat primar 18HOMA-IR la 18 luni (HOMA-IR = glucoză plasmatică în repaus alimentar (mmol 1 -1) × insulină plasmatică în repaus alimentar (mU l −1)/18 Au fost măsurate glucoza plasmatică în repaus alimentar și insulină plasmatică în repaus alimentar și HOMA-IR a fost calculat la fiecare 3 luni.

Măsuri secundare de rezultat

Obiectivele secundare au fost siguranța și tolerabilitatea metforminei. Testele funcției renale și hepatice au fost măsurate la momentul inițial și la fiecare 3 luni în timpul tratamentului pentru a măsura rezultatele de siguranță. Nivelurile de vitamina B12 au fost măsurate și -1 nivelurile au fost definite ca fiind anormale. Tolerabilitatea a fost evaluată în funcție de numărul de evenimente adverse observate și de nivelul maxim de doză atins. Motivele pentru încetarea anticipată a participării au fost înregistrate.

Alte măsuri privind rezultatul

Alte obiective au fost modificările procentului de grăsime corporală, măsurate prin analiza bioimpedanței, utilizând măsurarea analitică a bioimpedanței între picioare și HbA1c după 18 luni. Mai mult, schimbarea calității vieții a fost analizată folosind o traducere validată în olandeză a chestionarului cu privire la impactul greutății asupra calității vieții (IWQOL-copii), 19, 20 și schimbarea în forma fizică evaluată în timpul testelor de aptitudine validate după 18 luni . Participanții au fost rugați să completeze un jurnal dietetic la momentul inițial, 9 luni și 18 luni pentru a calcula aportul de calorii.

analize statistice

Toți participanții care au început tratamentul (adică au folosit cel puțin o tabletă de metformină sau placebo) și au fost analizați la 18 luni au fost analizați. Deoarece majoritatea parametrilor nu au fost distribuiți în mod normal, datele sunt raportate ca mediane cu intervale interquartile. Testul U Mann-Whitney a fost utilizat pentru a evalua efectul metforminei versus placebo după 18 luni de tratament pe scări continue. Testul χ 2 a fost utilizat pentru a compara frecvențele datelor categorice, dihotomice. Toate analizele au fost efectuate folosind SPSS pentru Windows versiunea 22.0 (IBM Corp., Armonk, NY, SUA).

Rezultatul

participanți

Un total de 127 de participanți au fost evaluați pentru eligibilitate (Figura 1). Un total de 62 de participanți au fost desemnați metformin (n = 32) sau placebo (n = 30), dintre care 42 ar putea fi incluși în analiza finală (Figura 1). Un pacient din grupul placebo a fost exclus din analiză, deoarece acest pacient a fost la distanță și a avut o modificare a IMC-SDS de -4,47.

Caracteristici de bază

Caracteristicile de bază ale participanților analizați sunt date în Tabelul 1. În general, au fost incluse mai multe fete decât băieți. În ambele grupuri, majoritatea participanților au avut pubertate timpurii, iar istoricul familial a fost pozitiv pentru obezitate, iar diabetul a fost raportat frecvent. IMC median la momentul inițial a fost de 29,8 (28, 1-34, 5) kg m –2 pentru metformină și respectiv 30,5 (28, 7-38, 6) kg m –2 pentru grupurile placebo, corespunzător vârstei și sexului IMC-SDS 3, 10 (2, 72) -3, 52) și 3, 38 (3, 10-4, 20) (Tabelul 1).

Tabel în dimensiune completă

Respectarea medicamentelor

Doi participanți nu au returnat niciun medicament în timpul studiului. În grupul cu metformină, 74% (17/22 participanți) și-au returnat cutiile de medicamente de cel puțin patru ori, comparativ cu 69% în grupul placebo (13/18 participanți). Câmpurile returnate conțineau în medie 28% și 24% din conținutul său în grupurile cu metformină și placebo. În cazul conformității depline, conținutul rămas ar trebui să fie de 7%, deoarece toate cutiile de medicamente au avut un exces.

Efect asupra IMC și HOMA-IR

Tabelul 2 prezintă rezultatele la 18 luni ale tratamentului cu metformină comparativ cu placebo; sunt afișate valorile absolute pentru IMC și alți parametri, precum și modificările pe 0-18 luni. După 18 luni, ABMI mediană a fost de +0,2 (-2,9 până la 1,3) kg m-2 în grupul cu metformină versus +1,2 (-0,3-2,4) kg m-2 în grupul cu metformină. Placebo (P = 0,015). Figura 2 arată că această diferență între cele două grupuri poate fi explicată printr-o reducere a ABMI în grupul cu metformină în primele 6-9 luni de tratament și o revenire ulterioară la momentul inițial, care nu a fost observată în grupul placebo.

Tabel în dimensiune completă

Efectul metforminei asupra IMC primar și a criteriilor finale HOMA-IR după 18 luni. A ) modificarea IMC și HOMA-IR între t = 0 și 18 luni; ( b ) MIBMI median și AHOMA-IR în timp; c ) IMC median și HOMA-IR în timp.

Imagine la dimensiune completă

După 18 luni, nu s-a observat nicio diferență semnificativă pentru AOMOM-IR între cele două grupuri (Tabelul 2). Figura 2 arată că, în concordanță cu această lipsă de diferențe între grupuri la 18 luni, nu există nici o dovadă a unei diferențe în profilul AHOMA-IR de-a lungul studiului în timp.

Securitatea și tolerabilitatea punctelor finale secundare

Securitate

Nu au existat beneficii adverse grave în niciunul dintre grupuri. Nu a fost observată nicio insuficiență renală sau hepatică (Tabelul 3). La trei participanți la grupul cu metformină, nivelurile de vitamina B12 sub pragul de 140 pmol 1 -1 au fost măsurate după 18 luni (136, 117 și 108 pmol 1 -1).

Tabel în dimensiune completă

tolerabilitate

Doi dintre cei nouă participanți au pierdut din cauza urmăririi în grupul cu metformină și-au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse. Un pacient a avut greață severă în ciuda reducerii dozei. Un alt pacient care suferea de dureri abdominale și disconfort nu a fost dispus să încerce o reducere a dozei și s-a retras din studiu. Patru participanți la grupul cu metformină nu au tolerat o doză maximă de 2.000 mg pe zi din cauza evenimentelor adverse; acești participanți au folosit 1.000 (n = 3) sau 1.500 mg zilnic (n = 1). În grupul placebo, niciun participant nu a evoluat din cauza evenimentelor adverse.

În timpul studiului, s-au raportat efecte secundare cunoscute ale metforminei, greață și diaree în ambele grupuri, dar participanții care au luat metformină au suferit semnificativ mai mult de greață (73,9%, n = 17) decât participanții care au primit placebo (42, 1%, n = 8) . P = 0,0337). Diareea a apărut la 60,9% (n = 14) dintre utilizatorii de metformină și la 47,4% (n = 9) din utilizatorii de placebo (P = 0,38; Tabelul 3).

Efectul metforminei asupra HbA1c și a compoziției corpului

Tabelul 2 și Figura 3 arată că HbA1c a crescut în ambele grupuri, cu o creștere semnificativ mai mare în grupul placebo (P = 0,02). După 18 luni, niciunul dintre participanți nu a avut HbA1c peste pragul normal.

Efectul metforminei asupra HbA1c și a compoziției corpului după 18 luni. Graficele box reprezintă valori A între t = 0 și 18 luni. Graficele reprezintă valori medii.

Imagine la dimensiune completă

Greutatea grăsimii a scăzut în grupul cu metformină comparativ cu creșterea în grupul placebo (P = 0,007) (Tabelul 2; Figura 3). În ceea ce privește greutatea fără grăsimi, a existat o creștere de 2,0% (-1,1 până la 4,0,0) în grupul cu metformină comparativ cu +4,5 (1, 3 până la 11,6) kg în grupul placebo (P = 0, 047) . Nu s-a găsit nicio modificare semnificativă a procentului de grăsime corporală (Figura 3).

Efectul metforminei asupra calității vieții și a condiției fizice

Tabelul 2 prezintă rezultatele calității vieții măsurate de copii IWQOL. Nu a existat nicio diferență în calitatea vieții în toate secțiunile și scorurile generale. Datorită participării slabe la testele fizice după 18 luni, testele de fitness nu au putut fi analizate decât într-un subgrup mic (metformin n = 15, placebo n = 7; Tabelul 2). La început, mai mult de 50% dintre participanți au susținut testul de mers pe pendul, astfel încât scorul mediu al testului de mers pe pendul a fost similar cu scorul maxim și nu s-au observat diferențe semnificative în acest subgrup mic. Dietele din dietă nu au fost finalizate și nu au fost returnate în mod adecvat și, prin urmare, nu a fost posibil să se calculeze și să se analizeze aportul de calorii.

discuţie

În acest studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, la adolescenți cu obezitate și rezistență la insulină, am constatat că asocierea cu grupul cu metformină a fost asociată cu o scădere inițială a IMC în primele 6-9 luni de tratament, după care IMC a revenit IMC a crescut la utilizatorii placebo. Modificările în compoziția corpului și HbA1c pe parcursul a 18 luni au fost, de asemenea, în favoarea metforminei. În schimb, în ​​grupul placebo, s-a observat o creștere constantă a IMC în decurs de 18 luni. Nu au fost raportate efecte secundare grave și majoritatea participanților au tolerat metformina până la 1.000 mg de două ori pe zi; doar doi participanți au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse.