Text aprobat pentru decizia de modificare, ev. Nr.: 2018/02550-ZME,
Anexa nr. 1 la notificarea modificării, ev. Nr.: 2019/00515-Z1B, 2019/01675-Z1B
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Lopridam 4 mg/1,25 mg/5 mg
Lopridam 4 mg/1,25 mg/10 mg
Lopridam 8 mg/2,5 mg/5 mg
Lopridam 8 mg/2,5 mg/10 mg
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Lopridam 4 mg/1,25 mg/5 mg
Fiecare comprimat conține 4 mg perindoprililină, echivalent cu 3,338 mg perindopril, 1,25 mg indapamidă și 5 mg amlodipină amilat lipesilat.
Lopridam 4 mg/1,25 mg/10 mg
Fiecare comprimat conține 4 mg perindoprililină, echivalent cu 3,338 mg perindopril, 1,25 mg indapamidă și 10 mg amlodipină besilat.
Lopridam 8 mg/2,5 mg/5 mg
Fiecare comprimat conține 8 mg perindoprililină, echivalent cu 6,667 mg perindopril, 2,5 mg indapamidă și 5 mg amlodipină sub formă de besilat de amlodipină.
Lopridam 8 mg/2,5 mg/10 mg
Fiecare comprimat conține 8 mg perindoprililină, echivalent cu 6,667 mg perindopril, 2,5 mg indapamidă și 10 mg amlodipină sub formă de besilat de amlodipină.
Excipienți cu efect cunoscut: sodiu.
Lopridam 4 mg/1,25 mg/5 mg: Fiecare comprimat conține 0,665 mg sodiu.
Lopridam 4 mg/1,25 mg/10 mg: Fiecare comprimat conține 0,665 mg sodiu.
Lopridam 8 mg/2,5 mg/5 mg: Fiecare comprimat conține 1,330 mg sodiu.
Lopridam 8 mg/2,5 mg/10 mg: Fiecare comprimat conține 1,330 mg sodiu.
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Lopridam 4 mg/1,25 mg/5 mg: comprimate rotunde, marmorate, rotunde, cu un diametru de 7 mm, marcate cu „4 1,25 5” pe o față.
Lopridam 4 mg/1,25 mg/10 mg: Comprimate rotunde, marmorate, rotunde, cu diametrul de 9,4 mm, marcate cu „4 1,25 10” pe o față.
Lopridam 8 mg/2,5 mg/5 mg: comprimate rotunde roz, marmorate, rotunde, cu diametrul de 9,4 mm, marcate cu „8 2,5 5” pe o față.
Lopridam 8 mg/2,5 mg/10 mg: comprimate rotunde, de culoare roz închis, marmorate, cu diametrul de 9,4 mm, marcate cu „8 2,5 10” pe o față.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Lopridam este indicat ca terapie de substituție pentru hipertensiunea arterială esențială la pacienții adulți deja controlați cu perindopril/indapamidă și amlodipină administrate la aceleași doze.
4.2 Doze și mod de administrare
Pacienții trebuie să utilizeze o combinație de concentrație adecvată tratamentului anterior.
Doza uzuală de Lopridam este de 1 comprimat pe zi ca doză unică.
Pacienți vârstnici (vezi pct. 4.4)
Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici (vezi pct. 5.2). Tratamentul trebuie început după evaluarea răspunsului tensiunii arteriale și a funcției renale.
Insuficiență renală (vezi pct. 4.4)
În ceea ce privește perindoprilul/indapamida
În caz de insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), tratamentul este contraindicat.
Lopridam 8 mg/2,5 mg/5 mg și Lopridam 8 mg/2,5 mg/10 mg sunt contraindicați la pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min) (vezi pct. 4.3).
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu clearance-ul creatininei mai mare sau egal cu 60 ml/min.
Monitorizarea medicală de rutină va include monitorizarea frecventă a creatininei și potasiului.
În legătură cu amlodipina
Modificările concentrațiilor plasmatice ale amlodipinei nu sunt direct legate de gradul de insuficiență renală, prin urmare se recomandă administrarea normală. Amlodipina nu este dializabilă (vezi pct. 5.2).
Insuficiență hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2)
Lopridam este contraindicat în cazul insuficienței hepatice severe.
Lopridam trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, deoarece doza recomandată pentru amlodipină nu a fost stabilită la acești pacienți.
Siguranța și eficacitatea Lopridam la copii și adolescenți nu au fost stabilite. Lopridam nu trebuie utilizat la copii și adolescenți.
Comprimatul este cel mai bine administrat dimineața și înainte de mese.
4.3 Contraindicații
- Hipersensibilitate la substanțele active sau la alte sulfonamide, la derivații dihidropiridinici, la orice alt inhibitor ECA sau la oricare dintre excipienții enumerați la punctul 6.1.
- Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat cu terapia anterioară cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.4).
- Utilizarea concomitentă cu sacubitril/valsartan. Tratamentul cu Lopridam nu trebuie început mai devreme de 36 de ore de la ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi și pct. 4.4 și 4.5).
- Al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 și 4.6).
- Utilizarea concomitentă cu medicamente care conțin aliskiren la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (GFR 2) (vezi pct. 4.5 și 5.1).
- Pacienți cu tratament extracorporeal care duc la contactul cu sângele cu o suprafață încărcată negativ (vezi pct. 4.5).
- Pacienți cu stenoză bilaterală a arterei renale sau stenoză la un rinichi solitar (vezi pct. 4.4).
- Insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min).
- Insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei mai mic de 60 ml/min) pentru Lopridam care conține o combinație de perindopril/indapamidă la doze de 8 mg/2,5 mg (adică Lopridam 8 mg/2,5 mg/5 mg și 8 mg/2, 5 mg/10 mg).
- Insuficiență hepatică severă.
- Combinație cu medicamente care nu sunt antiaritmice, dar care provoacă aritmii ale torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.5)
- Alăptarea (vezi secțiunea 4.6).
- Pacienți dializați.
- Pacienți cu insuficiență cardiacă decompensată netratată.
- Șoc (inclusiv șoc cardiogen).
- Obstrucție a fluxului ventricular stâng (de exemplu, grad ridicat de stenoză aortică).
- Insuficiență cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Toate avertismentele specifice componentelor, așa cum este descris mai jos, trebuie aplicate și combinației fixe de Lopridam.
Inhibarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS)
S-a demonstrat că utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului crește riscul de hipotensiune arterială, hiperkaliemie și scăderea funcției renale (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată inhibarea dublă a RAAS prin utilizarea combinată a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și 5.1).
Dacă tratamentul cu inhibiție dublă este considerat absolut necesar, acesta trebuie administrat numai sub supravegherea unui specialist și monitorizarea frecventă și consecventă a pacientului a funcției renale, a electroliților și a tensiunii arteriale.
Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.
În general, nu este recomandată combinația de litiu cu combinația de perindopril și indapamidă (vezi pct. 4.5).
Neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie și anemie
Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia și anemia au fost raportate la pacienții care iau inhibitori ai ECA. Neutropenia este rară la pacienții cu funcție renală normală și fără alți factori care complică. Perindoprilul trebuie utilizat cu precauție extremă la pacienții cu boală vasculară de colagen, la pacienții cărora li se administrează terapie imunosupresivă, alopurinol sau procainamidă sau o combinație a acestor factori care complică, mai ales dacă pacientul are deja insuficiență renală. Unii pacienți au dezvoltat infecții grave, care în mai multe cazuri nu au răspuns la tratamentul intensiv cu antibiotice. Dacă perindoprilul este utilizat la astfel de pacienți, se recomandă monitorizarea regulată a numărului de leucocite și pacienții trebuie instruiți să raporteze orice semne de infecție (de exemplu, dureri în gât, febră) (vezi pct. 4.5 și 4.8).
Pacienții cu stenoză bilaterală a arterei renale sau stenoză la un rinichi solitar sunt tratați cu inhibitori ai ECA și prezintă un risc crescut de hipotensiune arterială severă și insuficiență renală (vezi pct. 4.3). Tratamentul diuretic poate fi un factor care contribuie. Pierderea funcției renale se poate manifesta doar prin mici modificări ale creatininei serice, chiar și la pacienții cu stenoză unilaterală a arterei renale.
Cazuri de angioedem al feței, membrelor, buzelor, limbii, corzilor vocale și/sau laringelui au fost observate rar la pacienții tratați cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril (vezi pct. 4.8). Acestea pot apărea în orice moment în timpul tratamentului. În astfel de cazuri, perindoprilul trebuie întrerupt imediat și trebuie inițiată o monitorizare adecvată pentru a asigura rezolvarea completă a simptomelor înainte de externare. În cazurile în care umflarea s-a limitat la față și buze, afecțiunea s-a rezolvat de obicei fără tratament, deși antihistaminicele au fost utile în ameliorarea simptomelor.
Angioedemul asociat cu edemul laringian poate fi fatal. În cazurile în care sunt afectate limba, corzile vocale sau laringele, care pot provoca obstrucția căilor respiratorii, trebuie administrat imediat un tratament adecvat, care poate include administrarea subcutanată a unei soluții de adrenalină 1: 1000 (0,3 ml până la 0,5 ml) și/sau asigura permeabilitatea căilor respiratorii.
O incidență mai mare de angioedem a fost raportată la pacienții negri care iau inhibitori ai ECA comparativ cu pacienții din alte rase.
La pacienții cu antecedente de angioedem fără legătură cu terapia cu inhibitori ai ECA, riscul de angioedem poate fi crescut în timpul tratamentului cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.3).
Utilizarea concomitentă a altor medicamente care pot provoca angioedem poate crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și pct. 4.5).
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) cu sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza unui risc crescut de angioedem. Tratamentul cu sacubitril/valsartan nu trebuie început mai devreme de 36 de ore după ultima doză de perindopril. Tratamentul cu perindopril nu trebuie început mai devreme de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5).
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu racecadotril, inhibitori mTOR (de exemplu sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin poate duce la un risc crescut de angioedem (de exemplu umflarea căilor respiratorii sau a limbii, cu sau fără disfuncție respiratorie) (vezi pct. 4.5). Se recomandă prudență la inițierea tratamentului cu racecadotril, inhibitori mTOR (de exemplu sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin la pacienții care iau deja un inhibitor ECA.
Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienții tratați cu inhibitori ai ECA. Acești pacienți au avut dureri abdominale (cu sau fără greață sau vărsături); în unele cazuri fără angioedem facial anterior, nivelurile de C-1 esterază fiind normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin examinări care implică CT abdominală sau ultrasunete sau prin intervenție chirurgicală, iar simptomele au fost rezolvate la întreruperea inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferențial al pacienților care iau inhibitori ai ECA cu dureri abdominale.
Reacții anafilactoide în timpul desensibilizării
Au fost raportate rapoarte individuale la pacienții care au prezentat reacții anafilactoide persistente care pun viața în pericol la inhibitorii ECA în timpul tratamentului de desensibilizare cu venin de albine (albine, viespi). Inhibitorii ECA trebuie utilizați cu precauție la pacienții alergici tratați cu desensibilizare și trebuie evitați la cei supuși imunoterapiei cu venin. Cu toate acestea, la pacienții care necesită atât inhibitori ai ECA, cât și desensibilizare, aceste reacții pot fi prevenite prin reținerea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA timp de cel puțin 24 de ore înainte de tratament.
Reacții anafilactoide în timpul aferezei LDL
Rareori, pacienții care iau inhibitori ai ECA au prezentat reacții anafilactoide care pun viața în pericol în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) dextran sulfat. Aceste reacții au fost prevenite prin reținerea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înainte de fiecare afereză.
Pacienți cu hemodializă
Au fost raportate reacții anafilactoide la pacienții dializați cu membrane cu permeabilitate ridicată (de exemplu, AN 69 ®) și tratați concomitent cu un inhibitor ECA. La acești pacienți trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a altei clase de agenți antihipertensivi.
Pacienții cu aldosteronism primar nu răspund în general la agenții antihipertensivi care acționează prin inhibarea RAS. Prin urmare, utilizarea Lopridam la acești pacienți nu este recomandată.
Inhibitorii ECA nu trebuie utilizați în timpul sarcinii. Cu excepția cazului în care tratamentul continuu cu inhibitori ai ECA este considerat esențial, pacientele care intenționează să rămână însărcinate trebuie trecute la terapia antihipertensivă alternativă care are un profil de siguranță stabilit pentru utilizare în timpul sarcinii. Dacă este diagnosticată o sarcină, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat și, dacă este cazul, trebuie inițiată o terapie alternativă cât mai curând posibil (vezi secțiunile 4.3 și 4.6).
În cazul insuficienței hepatice, diureticele tiazidice și diureticele asociate cu tiazidele pot provoca encefalopatie hepatică. În acest caz, diureticul trebuie întrerupt imediat.
Miopie acută și glaucom secundar cu unghi închis
Sulfonamidele sau derivații sulfonamidelor pot provoca o reacție idiosincrazică provocând miopie tranzitorie și glaucom acut cu unghi închis. Glaucomul acut cu unghi închis netratat poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul principal constă în întreruperea administrării medicamentului cât mai curând posibil. Dacă presiunea intraoculară rămâne necontrolată, poate fi necesar să se ia în considerare tratamentul medical sau chirurgical prompt. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului cu unghi închis pot include antecedente de alergie la sulfonamide sau peniciline.
Au fost raportate cazuri de reacții de fotosensibilitate la diuretice asociate tiazidei și tiazidelor (vezi pct. 4.8). Dacă apar reacții de fotosensibilitate în timpul tratamentului, se recomandă oprirea tratamentului. Dacă se consideră necesară re-administrarea diureticelor, se recomandă protejarea locurilor expuse la soare sau radiații UVA artificiale.
Ar trebui să se atragă atenția sportivilor asupra faptului că acest medicament conține medicamentul indapamid, care poate provoca o reacție pozitivă la testele de dopaj.
Precauții de utilizare
- În cazurile de insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei 70 de ani), diabet zaharat, evenimente asociate, în special deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică și utilizarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, săruri de triamteren sau potasiu), săruri de potasiu substituenți care conțin potasiu; sau pacienți care iau alte medicamente care cresc concentrațiile plasmatice de potasiu (de exemplu, heparină, cotrimoxazol, cunoscut și sub numele de trimetoprim/sulfametoxazol, alți inhibitori ai ECA, antagoniști ai receptorilor angiotensinei II, acid acetilsalicilic ≥ 3 g/zi, inhibitori ai COX-2 și AINS neselectivi, imunosupresori medicamente precum ciclosporina sau tacrolimus, trimetoprim). Utilizarea suplimentelor de potasiu, diuretice care economisesc potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu poate duce la o creștere semnificativă a potasiului seric, în special la pacienții cu insuficiență renală. Hiperpotasemia poate provoca aritmii grave, uneori fatale. Dacă se consideră necesară utilizarea concomitentă a medicamentelor de mai sus, acestea trebuie utilizate cu precauție și cu monitorizarea frecventă a potasiului seric (vezi pct. 4.5).
- Depleția de potasiu cu hipokaliemie prezintă un risc major asociat cu diureticele tiazidice și tiazidice.
Riscul de scădere a nivelului de potasiu (120 g/m2 la bărbați și> 100 g/m2 la femei) randomizat fie pentru perindopril terț-butilamină 2 mg (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginină)/indapamidă 0,625 mg, fie pentru enalapril 10 mg o dată pe zi pentru un an. Doza a fost ajustată în funcție de controlul tensiunii arteriale, perindopril terț-butilamină până la 8 mg (cantitate corespunzătoare 10 mg perindopril arginină) și indapamidă la 2,5 mg sau enalapril la 40 mg o dată pe zi. Doar 34% dintre subiecți au rămas tratați cu perindopril terț-butilamină 2 mg (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginină)/indapamidă 0,625 mg (comparativ cu 20% cu enalapril 10 mg).
La sfârșitul tratamentului, LVMI a scăzut semnificativ mai mult în grupul perindopril/indapamidă (-10,1 g/m²) comparativ cu grupul enalapril (-1,1 g/m²) în întreaga populație randomizată. Diferența medie între grupuri în modificarea LVMI a fost de -8,3 (95% CI (-11,5; -5,0), p 2). Într-un alt studiu la șobolani, în care șobolanilor masculi li s-a administrat besilat de amlodipină la o doză comparabilă cu cea exprimată în mg/kg timp de 30 de zile, s-au observat scăderi ale hormonului foliculostimulant și testosteron în plasmă, precum și scăderi ale densității spermei și spermatozoizi maturi și celule Sertoli.
Carcinogenitate și mutagenitate
La șobolani și șoareci hrăniți cu amlodipină timp de doi ani la concentrații calculate pentru a obține doze zilnice de 0,5; 1,25 și 2,5 mg/kg/zi, nu s-au demonstrat dovezi de carcinogenitate. Cea mai mare doză în mg (aproximativ aceeași pentru șoareci și egală cu de două ori * doza clinică maximă recomandată de 10 mg pentru suprafața corporală mg/m2 pentru șobolani) a fost apropiată de doza maximă tolerată pentru șoareci, dar nu și pentru șobolani.
Studiile de mutagenitate nu au evidențiat efecte legate de medicamente la nivelul genei sau al cromozomilor.