Anexa nr. 1 la notificarea modificării, ev. nr.: 2019/00197-Z1B, 2019/02164-Z1B, 2020/00062-Z1B
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conține 15 mg rosuvastatină (sub formă de rosuvastatină calcică).
Fiecare comprimat conține 137,16 mg lactoză monohidrat.
Fiecare comprimat conține 30 mg rosuvastatină (sub formă de rosuvastatină calcică).
Fiecare comprimat conține 274,32 mg lactoză monohidrat.
Fiecare tabletă conține lac de aluminiu galben chinolină (E 104).
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Comprimate rotunde, biconvexe, gălbui, cu diametrul de 8 mm, marcate cu „15” pe o parte și „15” pe cealaltă.
Comprimate rotunde, biconvexe, gălbui, cu diametrul de 10 mm, marcate cu „30” pe o parte.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Tratamentul hipercolesterolemiei
Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 6 ani și peste cu hipercolesterolemie primară (tip IIa incluzând hipercolesterolemie familială heterozigotă) sau dislipidemie mixtă (tip IIb) ca adjuvant la dietă în cazurile de răspuns dietetic și alte tratamente non-farmacologice (de exemplu, activitate fizică), pierderea în greutate) nu este suficientă.
Adulți, adolescenți și copii cu vârsta de 6 ani și peste cu hipercolesterolemie familială homozigotă ca adjuvant la dietă și alte terapii hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau când aceste tratamente nu sunt adecvate.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare grave la pacienții cu risc crescut de prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), pe lângă ajustarea altor factori de risc.
4.2 Doze și mod de administrare
Înainte de inițierea tratamentului, pacientului trebuie să i se prescrie o dietă standard de scădere a colesterolului, care trebuie urmată pe tot parcursul tratamentului. Dozajul trebuie individualizat în funcție de obiectivul tratamentului și de răspunsul pacientului, în conformitate cu recomandările actuale.
ZAHRON poate fi luat în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
Doze suplimentare de acest medicament sunt disponibile pentru doze care nu pot fi administrate/efectuate cu aceste forțe.
Tratamentul hipercolesterolemiei
Doza inițială recomandată este de 5 sau 10 mg pe cale orală o dată pe zi la pacienții care nu au luat statine înainte sau la pacienții care au trecut de la un alt inhibitor al HMG-CoA reductazei la rosuvastatină. La determinarea dozei inițiale, trebuie luat în considerare nivelul colesterolului pacientului, riscul cardiovascular, precum și riscul posibil de reacții adverse (vezi mai jos). Dacă este necesar, doza poate fi ajustată la nivelul dozei următoare după 4 săptămâni de administrare (vezi pct. 5.1).
Datorită frecvenței crescute a reacțiilor adverse la 40 mg comparativ cu dozele mai mici (vezi pct. 4.8), titrarea finală la o doză maximă de 40 mg trebuie luată în considerare numai după o perioadă suplimentară de tratament de 4 săptămâni, numai la pacienții cu hipercolesterolemie severă. și cu risc cardiovascular crescut (în special la pacienții cu hipercolesterolemie familială) care nu au atins un obiectiv terapeutic la 20 mg și care vor fi sub supraveghere medicală constantă (vezi pct. 4.4). Se recomandă ca un pacient care începe o doză de 40 mg să fie monitorizat de un medic.
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare
Într-un studiu menit să reducă riscul de evenimente cardiovasculare, a fost administrată o doză de 20 mg pe zi (vezi pct. 5.1).
Populația pediatrică
Utilizarea în populația pediatrică trebuie determinată numai de specialiști.
La copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6-17 ani (stadiul Tanner 5xULN), trebuie efectuat un test de confirmare în termen de 5-7 zile. Dacă testul repetat confirmă CK> 5xULN, tratamentul nu trebuie inițiat.
Înainte de tratament
ZAHRON, ca și alți inhibitori de HMG-CoA reductază, trebuie prescris cu precauție pacienților cu următorii factori predispozanți pentru miopatie/rabdomioliză:
- afectarea rinichilor
- hipotiroidism
- antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare
- istoric anterior de toxicitate musculară după administrarea altor inhibitori sau fibrați HMG-CoA reductază
- consum excesiv de alcool
- vârsta peste 70 de ani
- Circumstanțe în care pot apărea niveluri plasmatice crescute (vezi pct. 4.2, 4.5 și 5.2)
- utilizarea concomitentă de fibrate.
La acești pacienți, riscul tratamentului trebuie comparat cu potențialul beneficiu al tratamentului și se recomandă monitorizarea clinică. Dacă nivelurile inițiale de CK sunt semnificativ crescute (> 5xULN), tratamentul nu trebuie inițiat.
În timpul tratamentului
Pacienții trebuie rugați să raporteze imediat dureri musculare inexplicabile, slăbiciune musculară sau crampe musculare, mai ales dacă sunt asociați cu un sentiment general de rău sau febră. Nivelul creatin kinazei trebuie monitorizat la acești pacienți. Dacă există o creștere semnificativă a nivelurilor creatin kinazei (> 5xULN) sau dacă simptomele musculare sunt severe și provoacă dificultăți în timpul zilei (chiar dacă valorile CK sunt ≤ 5xULN), tratamentul trebuie întrerupt. Dacă simptomele se remit și nivelurile de CK revin la normal, atunci poate fi luată în considerare re-administrarea ZAHRON sau a unui inhibitor alternativ de HMG-CoA reductază la cea mai mică doză și pacientul monitorizat îndeaproape. Nu este necesară monitorizarea regulată a nivelurilor de CK la pacienții asimptomatici.
În studiile clinice, un număr mic de pacienți care au primit rosuvastatină concomitent cu alte terapii nu au prezentat o creștere a efectelor musculare scheletice. Cu toate acestea, s-a observat o incidență crescută a miozitei și miopatiei la pacienții care au luat alți inhibitori de HMG-CoA reductază în combinație cu derivați ai acidului fibric, inclusiv gemfibrozil, ciclosporină, acid nicotinic, antifungici azolici, inhibitori de protează și antibiotice macrolide.
Gemfibrozil crește riscul de miopatie atunci când este administrat concomitent cu unii inhibitori de HMG-CoA reductază. Prin urmare, nu se recomandă asocierea ZAHRON și gemfibrozil. Beneficiile ajustării ulterioare a nivelurilor de lipide prin administrarea concomitentă de ZAHRON cu fibrate sau niacină ar trebui să depășească riscurile potențiale ale unor astfel de combinații. Utilizarea concomitentă de rosuvastatină 30 mg și 40 mg cu fibrate este contraindicată (vezi pct. 4.5 și pct. 4.8).
ZAHRON nu trebuie administrat concomitent cu forme sistemice de acid fusidic sau în termen de 7 zile de la sfârșitul tratamentului cu acid fusidic. La pacienții la care utilizarea sistemică a acidului fusidic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe durata tratamentului cu acid fusidic. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză (inclusiv unele decese) la pacienții care au luat acid fusidic și statine în combinație (vezi pct. 4.5). Pacienții trebuie instruiți să solicite asistență medicală imediată dacă prezintă semne de slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate.
Tratamentul cu statine poate fi reluat la șapte zile după ultima doză de acid fusidic. În circumstanțe excepționale, dacă este necesară administrarea sistemică pe termen lung a acidului fusidic, de ex. pentru tratamentul infecțiilor grave, necesitatea administrării concomitente de ZAHRON și acid fusidic trebuie luată în considerare numai de la caz la caz și sub strictă supraveghere medicală.
ZAHRON nu trebuie utilizat la pacienții cu boală acută severă care sugerează miopatie sau predispuși la insuficiență renală din cauza rabdomiolizei (de exemplu, sepsis, hipotensiune arterială, intervenții chirurgicale majore, traume, tulburări metabolice severe, endocrine și electrolitice; sau convulsii necontrolate).
Efect asupra ficatului
Ca și în cazul altor inhibitori de HMG-CoA reductază, trebuie administrată prudență la administrarea ZAHRON pacienților care consumă cantități excesive de alcool și/sau au antecedente de boli hepatice. Se recomandă efectuarea testelor funcției hepatice înainte și la 3 luni de la inițierea tratamentului. Tratamentul trebuie întrerupt sau doza redusă dacă transaminazele serice sunt de 3 ori mai mari decât limita normală. Incidența raportărilor de evenimente adverse hepatice grave (în special transaminaze hepatice crescute) este mai mare la post-introducere pe piață.
La pacienții cu hipercolesterolemie secundară cauzată de hipotiroidism sau sindrom nefrotic, boala de bază trebuie tratată înainte de inițierea terapiei cu ZAHRON.
Rasă
Studiile farmacocinetice au arătat o expunere crescută la pacienții de origine asiatică comparativ cu cei caucazieni și rasa caucaziană (vezi secțiunile 4.2, 4.3 și 5.2).
Inhibitori de protează
O expunere sistemică crescută la rosuvastatină a fost observată la pacienții care au luat rosuvastatină concomitent cu diferiți inhibitori de protează în asociere cu ritonavir. Trebuie avute în vedere beneficiul scăderii lipidelor cu ZAHRON la pacienții cu HIV tratați cu inhibitori de protează, precum și posibilitatea creșterii concentrațiilor plasmatice de rosuvastatină la începutul tratamentului și la titrarea dozei de ZAHRON la pacienții tratați cu inhibitori de protează. Utilizarea concomitentă cu unii inhibitori de protează nu este recomandată până când doza de ZAHRON nu a fost ajustată (vezi pct. 4.2 și 4.5).
Boala pulmonară interstițială
Au fost raportate cazuri excepționale de boală pulmonară interstițială cu utilizarea unor statine, în special în timpul tratamentului de lungă durată (vezi pct. 4.8). Manifestările includ dificultăți de respirație, tuse neproductivă și agravarea stării generale de sănătate (oboseală, scădere în greutate și febră). Dacă un pacient este suspectat de apariția unei boli pulmonare interstițiale, tratamentul cu statine trebuie întrerupt.
Diabetul zaharat
Unele date sugerează că statinele determină o creștere a nivelului de glucoză din sânge, iar la unii pacienți cu risc crescut de a dezvolta diabet pot provoca hiperglicemie care necesită un tratament adecvat. Cu toate acestea, acest risc nu ar trebui să fie un motiv pentru întreruperea tratamentului cu statine, deoarece beneficiile reducerii riscului de boli vasculare datorate consumului de statine sunt mai mari.
Pacienții cu risc (glucoză în repaus alimentar 5,6 - 6,9 mmol/l, IMC> 30 kg/m2, trigliceride crescute, hipertensiune arterială) trebuie monitorizați clinic și biochimic în conformitate cu recomandările naționale.
Studiul JUPITER a constatat că prevalența generală a diabetului zaharat la pacienții care au luat rosuvastatină a fost de 2,8%, la pacienții care au luat placebo a fost de 2,3%, în special la pacienții cu glucoză în repaus alimentar de 5,6 - 6,9 mmol/l.
Populația pediatrică
Evaluarea creșterii liniare (înălțime), a greutății, a indicelui de masă corporală (IMC) și a semnelor secundare de maturare sexuală conform Tanner se limitează la o perioadă de doi ani la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani care iau rosuvastatină. După doi ani de tratament în studiu, nu s-a observat niciun efect asupra creșterii, greutății, IMC sau maturizării sexuale (vezi pct. 5.1).
În studiile clinice la copii și adolescenți cărora li s-a administrat rosuvastatină timp de 52 de săptămâni, CK crescută> de 10 ori LSN și simptomele musculare au fost observate mai frecvent după efort sau activitate fizică crescută comparativ cu cele observate în studiile clinice la adulți (vezi pct. 4.8).
Excipienți
Acest medicament conține lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.
Acest medicament conține lac de aluminiu galben chinolină (E 104).
Poate produce o reacție alergică.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Efectul medicamentelor concomitente asupra rosuvastatinei
Inhibitori ai proteinelor de transport: Rosuvastatina este un substrat pentru anumite proteine de transport, inclusiv transportorul de absorbție hepatică OATP1B1 și transportorul de eflux BCRP. Administrarea concomitentă de rosuvastatină cu medicamente care inhibă aceste proteine de transport poate duce la o creștere a concentrațiilor plasmatice de rosuvastatină și la un risc crescut de miopatie (vezi pct. 4.2, 4.4 și 4.5, Tabelul 1).
Ciclosporină: În timpul administrării concomitente de rosuvastatină și ciclosporină, s-a observat că valorile ASC ale rosuvastatinei sunt, în medie, de 7 ori mai mari comparativ cu nivelurile observate la voluntarii sănătoși (vezi Tabelul 1). Rosuvastatina este contraindicată la pacienții care iau concomitent ciclosporină (vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă nu a avut niciun efect asupra concentrațiilor plasmatice de ciclosporină.
Inhibitori de protează: Deși mecanismul exact de interacțiune este necunoscut, utilizarea concomitentă a inhibitorilor de protează poate crește semnificativ expunerea la rosuvastatină (vezi Tabelul 1). De exemplu, administrarea concomitentă de 10 mg rosuvastatină și un medicament combinat format din doi inhibitori de protează (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) la voluntari sănătoși într-un studiu farmacocinetic a fost asociată cu o creștere de aproximativ 3 ori și de 7 ori a rosuvastatinei ASC și, respectiv, Cmax. Utilizarea concomitentă a ZAHRON și a unor combinații de inhibitori de protează poate fi luată în considerare după o analiză atentă a ajustărilor dozei de ZAHRON pe baza creșterii preconizate a expunerii la rosuvastatină (vezi pct. 4.2 și 4.4 și 4.5, Tabelul 1).
Gemfibrozil și alte hipolipidemii: Administrarea concomitentă de rosuvastatină și gemfibrozil a dus la o creștere de 2 ori a Cmax și ASC a rosuvastatinei (vezi pct. 4.4).
Pe baza datelor din studii specifice de interacțiune, nu sunt de așteptat interacțiuni farmacocinetice relevante cu fenofibrat, dar pot apărea interacțiuni farmacodinamice. Gemfibrozilul, fenofibratul, alți fibrați și niacina (acid nicotinic) la doze hipolipemiante (≥ 1 g/zi) cresc riscul miopatiei atunci când se administrează concomitent cu inhibitori ai HMG-CoA reductazei - probabil pentru că pot provoca miopatie atunci când se administrează singur. Administrarea concomitentă a unei doze de 40 mg cu fibrate este contraindicată (vezi pct. 4.3 și 4.4). Acești pacienți trebuie, de asemenea, să înceapă tratamentul cu 5 mg.
Ezetimibe: Administrarea concomitentă de rosuvastatină 10 mg și ezetimib 10 mg la pacienții cu hipercolesterolemie a dus la o creștere de 1,2 ori a ASC a rosuvastatinei (Tabelul 1). Cu toate acestea, interacțiunile farmacodinamice dintre rosuvastatină și ezetimib în ceea ce privește evenimentele adverse nu pot fi excluse (vezi pct. 4.4).
Antiacide: Administrarea concomitentă de rosuvastatină și o suspensie antiacidă care conține hidroxid de aluminiu și magneziu a dus la o scădere a concentrațiilor plasmatice de rosuvastatină de aproximativ 50%. Cu toate acestea, acest efect a fost atenuat atunci când antiacidul a fost administrat la 2 ore după rosuvastatină. Semnificația clinică a acestei interacțiuni nu a fost investigată.
Eritromicină: Administrarea concomitentă de rosuvastatină și eritromicină a determinat o scădere cu 20% a ASC și o scădere cu 30% a Cmax a rosuvastatinei. Această interacțiune se poate datora creșterii motilității intestinale indusă de eritromicină.
Enzime citocrom P450: Rezultatele testelor in vitro și in vivo au arătat că rosuvastatina nu este un inhibitor sau inductor al izoenzimelor citocromului P450. În plus, rosuvastatina este un substrat slab pentru aceste izoenzime. Prin urmare, nu sunt de așteptat interacțiuni medicamentoase legate de metabolismul mediat de citocromul P450. Nu s-au observat interacțiuni relevante clinic între rosuvastatină și fluconazol (un inhibitor al CYP2C9 și CYP3A4) sau ketoconazol (un inhibitor al CYP2A6 și CYP3A4).
Interacțiuni care necesită ajustări ale dozei de rosuvastatină (vezi și Tabelul 1):
Dacă este necesar să luați rosuvastatină concomitent cu alte medicamente despre care se știe că crește expunerea la rosuvastatină, doza de rosuvastatină trebuie ajustată.
Dacă creșterea așteptată a expunerii (ASC) este de 2 ori sau mai mare, trebuie inițiată zilnic o doză de 5 mg de rosuvastatină. Doza zilnică maximă de rosuvastatină trebuie ajustată astfel încât expunerea preconizată la rosuvastatină să nu depășească o doză de 40 mg rosuvastatină zilnic fără interacțiuni medicamentoase, cum ar fi o doză de 20 mg de rosuvastatină cu gemfibrozil (creștere de 1,9 ori) și o doză de 10 mg de rosuvastatină cu atazanavir/riton. (creștere de 3,1 ori).
Tabelul 1. Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra expunerii la rosuvastatină (ASC; în ordinea descrescătoare a mărimii) din studiile clinice publicate
Regimul de dozare a medicamentelor care interacționează
Regimul de dozare a rosuvastatinei
Modificări ale ASC ale rosuvastatinei *
ciclosporină 75 mg BID până la 200 mg BID, 6 luni