abstract

Pentru a descrie utilizarea curentă a tratamentului pentru prevenirea sau tratarea arteriosului (PDA) la sugarii prematuri, examinează relația dintre diferitele strategii de tratament și rezultatele neonatale și examinează diferențele dintre aceste proceduri între centre.

Design de studiu:

Studiu de cohortă la sugari născuți între 23 și 30 de săptămâni de gestație sub conducerea Pediatrix Medical Group din 1997 până în 2004. Am colectat date despre date demografice, indometacină și ligatură, precum și rezultatele următoarelor cinci grupuri: profilaxia indometacinei: tratată cu indometacină viața zilnică a sugarilor (DOL) 0 sau 1; tratament indicat cu indometacină: sugari tratați cu indometacină după DOL 1; PDA fără tratament: copii cu PDA fără raport de tratament; Numai ligare: copii cu ligatură PDA fără indometacin și fără PDA: copii fără PDA și fără tratament.

rezultatele:

Indometacina profilactică a fost administrată la 6189 (18%) pacienți, 5690 (16%) pacienți au primit tratamentul indicat, 3886 (11%) pacienți au avut PDA fără tratament, 702 (2%) pacienți au primit doar ligatură și 18 136 (52%) de pacienți). ) pacienții nu aveau PDA. Într-o analiză multivariantă, mortalitatea supraviețuitorilor cu vârsta de până la 2 zile a fost mai mică (odds ratio (OR) 0, 6, 95% interval de încredere (CI) 0,5 până la 0, 7, P 1 și boală pulmonară cronică (CLD) relația de cauzalitate dintre PDA și aceste boli nu a fost stabilită, mulți neonatologi administrează indometacină profilactic pentru a preveni hemoragia intraventriculară (IVH), cu beneficiul suplimentar al reducerii incidenței PDA simptomatice, care sunt fie identificate pe ecocardiogramă, fie prin examinare fizică, cele asociate cu semne și simptome (de exemplu, PDA simptomatice) O minoritate a copiilor diagnosticați cu PDA suferă o ligatură chirurgicală, cel mai adesea când terapia medicală eșuează.

Aceste terapii sunt administrate pentru a reduce morbiditatea asociată. Cu toate acestea, există puține dovezi care să sugereze că prevenirea sau tratamentul PDA reduce incidența acestor morbidități, iar tratamentul cu indometacină și ligatura chirurgicală sunt asociate cu evenimente adverse grave, cum ar fi perforația intestinală 5, 6, 7 și paralizia cordului vocal. Deși aceste terapii sunt comune, utilizarea lor rămâne o sursă de discuții continue. 9

Descriem utilizarea curentă a tratamentului pentru a preveni sau trata PDA la sugarii prematuri care primesc îngrijire de la un consorțiu național de furnizori de îngrijire neonatală. Vom examina asocierea dintre diferite strategii de tratament și rezultatele neonatale și vom examina diferențele dintre aceste practici între centre. Aceste informații vor fi utile în proiectarea studiilor randomizate și controlate ale strategiilor de gestionare a PDA.

Materiale și metode

Pentru nou-născuții eligibili pentru includere în studiu, pacienții au fost îngrijiți în unitatea de terapie intensivă neonatală administrată de Pediatrix Medical Group. Din depozitul de date Pediatrix Medical Group, 10, 11, am identificat sugarii născuți între săptămâna 23 și 30 de sarcină de la 1 ianuarie 1997 până la 31 decembrie 2004. Sugarii sunt incluși în depozitul de date dacă au fost eliberați din unitate; aceasta include concedierea, transferul către o altă instituție sau decesul. Am evaluat date privind variabilele clinice și demografice, inclusiv greutatea la naștere, vârsta gestațională estimată (EGA), sexul, rasa și utilizarea indometacinei, rapoartele de diagnostic PDA și/sau ligatura chirurgicală PDA. Setul de date dezidentificate nu include date despre modul în care PDA a fost diagnosticat sau rezultatele ecocardiografice la pacienții diagnosticați. În mod similar, nu există date despre modul în care medicul dumneavoastră a decis să vă trateze PDA atunci când a fost diagnosticat pentru prima dată. Datorită modului în care au fost înregistrate datele despre medicamente, am evaluat doar primul curs de tratament și nu am putut obține informații despre doză. 12 Nu am evaluat rezultatul nou-născuților expuși la mai multe cure de indometacină.

Examinând tabelele de medicamente și diagnostice, am identificat cinci grupuri diferite de pacienți definite în PDA și/sau în raportul de tratament pentru prevenirea sau tratamentul PDA după cum urmează:

Indometacină profilactică: au fost incluși copiii care au fost tratați mai întâi cu indometacină pentru DOL 0 sau 1. Nu am făcut distincție între utilizarea indometacinei pentru prevenirea IVH sau utilizarea acesteia pentru prevenirea sau tratamentul PDA.

Tratament indicat de indometacină: sugarii incluși care au fost tratați mai întâi cu indometacină după DOL 1. Am presupus că utilizarea indometacinei după DOL 1 (days2 zile după naștere) a fost întotdeauna pentru tratamentul PDA. Nu am găsit ce dovezi au fost folosite pentru a susține diagnosticul PDA, semnificația clinică estimată a PDA, dimensiunea PDA sau numărul de doze de indometacină administrate.

PDA netratat: Copii incluși diagnosticați cu PDA pentru care nu a fost raportat niciun tratament (de exemplu, indometacină sau ligatură).

Doar ligare: S-au raportat sugari incluși cu ligatură PDA și nicio administrare prealabilă de indometacină.

Fără PDA: sugari incluși la care nu s-a raportat niciun tratament sau ligatură cu PDA sau indometacină în niciun moment înainte de externare.

Am examinat fiecare dintre aceste grupuri pentru caracteristicile demografice, mortalitatea și morbiditățile neonatale frecvente, inclusiv CLD, NEC, perforație intestinală, retinopatie prematură (ROP) și IVH. CLD a fost definită ca tratament cu oxigen la externare sau la 36 de săptămâni după menstruație, oricare dintre acestea a venit primul. Definițiile de caz/operaționale pentru alte morbidități sunt aceleași cu cele utilizate pentru Rețeaua Vermont-Oxford și confirmate prin audituri regulate. În plus, am examinat apariția ligaturii în grupurile profilactice și indicate grupurile tratate cu indometacină.

Am determinat vârsta postnatală la care au fost administrate tratamentele inițiale și modificările în utilizarea strategiilor de tratament în perioada de studiu. De asemenea, am evaluat variabilitatea site-ului în utilizarea strategiilor. În analiza specifică site-ului, am folosit date de pe site-uri care au îngrijit cel puțin 20 de copii gestaționali acceptabili în vârstă în perioada de studiu.

Permisiunea de a efectua analize fără consimțământul informat în scris este acordată de Universitatea din Carolina de Nord la Chapel Hill Biomedical Institutional Review Board.

statistici

Mediana, intervalul și quartile au fost calculate atunci când datele nu au fost distribuite în mod normal. Am comparat diferențele dintre grupurile de tratament folosind tehnici monodimensionale și multidimensionale. Variabilele continue (EGA și greutatea la naștere) au fost evaluate prin analiza unică a varianței (ANOVA) pentru a determina diferențele între toate grupurile de tratament. Când diferențele au fost identificate de ANOVA, au fost utilizate testele t cu două cozi pentru a evalua fiecare posibilă comparație în două grupuri. Variabilele categorice (de exemplu, rasă și sex) au fost evaluate printr-un test χ 2 în doi pași și testul exact al lui Fisher. Datele continue neparametrice au fost evaluate de Kruskal-Wallis ANOVA. După o singură analiză, am folosit regresia logistică multivariată pentru a calcula OR ajustat pentru deces și morbiditate între cele două grupuri (tratament indicat vs PDA fără tratament). În analiza de regresie logistică, am inclus variabilele pe care le-am găsit în analiza univariantă în P

strategii

Derivarea grupurilor de studiu.

Imagine la dimensiune completă

Proporția copiilor din cohortă în funcție de ani în grupul tratat cu indometacină profilactică a indicat grupul tratat cu indometacină, grupul numai cu ligatură, grupul PDA și PDA fără grupul de tratament. Numerele nu se adaugă până la 100% din cauza rotunjirii.

Imagine la dimensiune completă

Datele demografice ale fiecărui grup sunt prezentate în Tabelul 1. Sugarii care au primit indometacină profilactică au fost mai puțin maturi în comparație cu copiii care au primit tratament indicat sau au avut PDA fără tratament. Nou-născuții din grupul exclusiv de ligare au fost mai mici, mai puțin maturi și au fost mai predispuși să se nască în comparație cu sugarii din toate celelalte grupuri. Sugarii fără PDA au fost mai maturi, mai mari, au avut scoruri Apgar mai mari și au necesitat mai puțin ventilație asistată în primele 2 zile după naștere. Sugarii care au primit tratamentul indicat cu indometacină au avut o demografie similară (vârsta gestațională, greutatea la naștere, sexul, rasa maternă și scorul Apgar) comparativ cu sugarii care au primit PDA fără tratament.

Tabel în dimensiune completă

Diferențele procentuale în fiecare grup de tratament în funcție de vârsta gestațională sunt prezentate în Figura 3. Incidența indometacinei profilactice a fost cea mai mare la cea mai mică vârstă de gestație, variind de la 26% dintre sugari la 23 de săptămâni la 6% la 30 de săptămâni. Incidența ligaturii a fost, de asemenea, cea mai mare la cea mai mică vârstă de gestație, variind de la 7% dintre sugari la 23 de săptămâni la mai puțin de 1% la 29 și 30 de săptămâni.

Proporția sugarilor în vârstă gestațională din grupul profilactic tratat cu indometacină a indicat grupul tratat cu indometacină, grupul numai pentru ligare sau grupul fără PDA.

Imagine la dimensiune completă

Momentul tratamentului cu ligatură cu indometacină și PDA este prezentat în Figura 4. Această figură arată proporția copiilor care au primit tratament cu indometacină la fiecare vârstă postnatală, comparativ cu numărul total de copii care au primit acest tratament ca tratament profilactic sau indicat. Mai mult de 50% din toți copiii tratați cu indometacin au fost tratați profilactic. Incidența tratamentului indicat cu indometacină a atins un maxim la DOL 2 și apoi a scăzut în prima săptămână de viață. În analiza de sincronizare a ligaturii PDA, numărul total de copii legați, indiferent dacă au primit sau nu un tratament anterior cu indometacină, a fost folosit ca numitor pentru a calcula rapoartele la fiecare vârstă postnatală. O mică proporție de sugari a fost ligată în primele 2 zile de viață; Vârful a fost la DOL 3. Cincizeci la sută din ligături au avut loc cu DOL 4. Figura arată vârful după DOL 21, reflectând incidența cumulativă a ligaturilor ulterioare.

Vârsta postnatală (zile de la naștere) la prima utilizare a tratamentului cu indometacină și a ligaturii PDA. Proporția copiilor arată procentul de copii care au primit primul tratament cu indometacină în fiecare zi postnatală la vârsta tuturor sugarilor care au primit orice tratament cu indometacină și procentul copiilor care au fost legați în fiecare zi postnatală la vârsta tuturor copiilor legați . Linia verticală reprezintă distribuția între sugari din grupul profilactic tratat cu indometacină și grupul de tratament indicat.

Imagine la dimensiune completă

Mortalitatea și morbiditatea infantilă pe grupe sunt prezentate în Tabelul 2. Am exprimat mortalitatea atât în ​​mortalitatea generală, cât și în mortalitatea sugarilor care au supraviețuit mai mult de 2 și 7 zile. Sugarii care au fost legați fără indometacină au avut o incidență mai mare a mortalității în toate momentele (intervalul 12-14%), în timp ce sugarii fără PDA au avut cea mai mică mortalitate la vârsta de 2 zile (5%). La copiii care au supraviețuit la vârsta de 2 zile, copiii cărora li s-au administrat PDA netratate au avut o incidență mai mică a CLD comparativ cu sugarii care au primit tratament profilactic sau indicat (34 vs 41% și 42%). Incidența NEC și a IVH severă (gradul III sau IV) a fost similară la sugarii care au primit indometacină profilactică, la sugarii care au primit tratamentul indicat și la sugarii care au primit PDA fără tratament. Sugarii care au primit tratamentul indicat au avut o incidență mai mare a ligaturii PDA (18%), comparativ cu copiii cărora li s-a administrat indometacină profilactică (9%). Sugarii care au avut PDA netratate au avut o incidență mai mică de ROP severă și perforație intestinală în grupul tratat cu indometacină.

Tabel în dimensiune completă

Am efectuat o analiză multivariată pentru a calcula OR ajustate pentru a compara rezultatele dintre PDA fără grupul de tratament și grupul indicat tratat cu indometacină. Celelalte grupuri nu au fost evaluate în această comparație, deoarece reprezintă populații diferite în ceea ce privește greutatea la naștere și maturitatea și includ alte rezultate potențiale. Pentru a permite o comparație mai legitimă între grupuri, morbiditățile au fost calculate între supraviețuitorii care au supraviețuit mai mult de 2 zile. Greutatea la naștere, EGA, starea congenitală și steroizii prenatali au fost incluse în toate modelele. În această analiză, mortalitatea supraviețuitorilor cu vârsta de până la 2 zile a fost mai mică (OR 0,6, IÎ 95% 0,5 până la 0,7, P

A ) Proporția sugarilor care primesc tratament profilactic cu indometacină în timpul perioadei de studiu, exprimată ca procent din toți copiii din grupul de pe site. În perioada de studiu, am folosit date de pe site-uri care raportează cel puțin 20 de copii gestaționali. Locațiile în care au fost raportate mai puțin de 20 de pacienți eligibili pentru studiu au fost excluse. b ) Proporția sugarilor la care a fost indicat tratamentul cu indometacină, exprimată ca procent din toți candidații la tratament (numărul total al tuturor copiilor din grupul indicat tratat cu indometacină plus copiii din PDA fără grupul de tratament). În perioada de studiu, am folosit date de pe site-uri care raportează cel puțin 20 de copii gestaționali. Locațiile în care au fost raportate mai puțin de 20 de pacienți eligibili pentru studiu au fost excluse.

Imagine la dimensiune completă

discuţie

Studiul nostru descriptiv prezintă tendințele recente în managementul PDA într-un mare consorțiu de furnizori de îngrijire neonatală. Tratamentul care a fost evaluat a inclus indometacina profilactică, indometacină administrată după primele 2 zile de viață și ligaturile chirurgicale. Așa cum au spus alții, în cohorta noastră, copiii cu vârstă gestațională mai mică au fost mai predispuși să primească indometacină, fie profilactic, fie ca tratament pentru PDA-urile existente și sunt mai predispuși să fie supuși ligării fără tratament anterior cu indometacină. Este probabil ca rata relativ ridicată a indometacinei profilactice la cei mai puțini copii adulți să fie motivată de potențialul de a reduce probabilitatea de IVH severă în loc de a preveni PDA. Nu a apărut o schimbare semnificativă în utilizarea relativă a acestei strategii de tratament în perioada de studiu de 8 ani.

Ligarea fără tratament anterior cu indometacin a apărut aproape exclusiv la sugarii născuți cu mai puțin de 27 de săptămâni de gestație. Copiii fără PDA au fost mai mari și mai maturi și au fost mai puțin probabil să fie susținuți de ventilație mecanică în perioada neonatală timpurie. Aceste grupuri reprezintă grupuri diferite din punct de vedere demografic. Această observație este importantă și demonstrează complexitatea evaluării rezultatelor neonatale cu și fără PDA și efectul ligaturii asupra rezultatelor în orice revizuire retrospectivă în care „dimensiunea și severitatea PDA-urilor” nu sunt evaluate.

Am examinat mortalitatea și diferite morbidități între grupurile de sugari definite prin proceduri de tratament pentru prevenirea sau închiderea PDA. Presupunem că aceste rezultate reflectă în mare măsură riscurile și, prin urmare, prejudecățile inerente, generate de demografia fiecărui grup. De exemplu, copiii au trebuit să supraviețuiască primelor 2 zile de viață pentru a fi eligibili pentru tratamentul indicat. În cazul unui PDA fără un grup de tratament, este probabil ca unii copii să moară fără tratament pentru un PDA, deoarece nu a fost acordată terapie intensivă (inclusiv tratamentul PDA). În plus, mortalitatea, IVH, ROP și CLD au fost cele mai frecvente în grupul numai la ligatură, în care sugarii au fost cei mai mici și cei mai puțin maturi în comparație cu toate celelalte grupuri. În contrast, grupul de sugari fără PDA, în care copiii erau cei mai mari și cei mai maturi, avea cele mai scăzute rate de mortalitate și aceste morbidități.

Cele două grupuri au avut caracteristici inițiale similare, grupul a inclus sugari care au primit tratamentul cu indometacină indicat, iar grupul de sugari nu a primit PDA netratate. Mortalitatea a fost crescută la sugarii cu PDA netratate, cu o diferență absolută de risc de 2% între cele două grupuri. Această diferență a scăzut pentru mortalitate după vârsta de 7 zile. Au existat, de asemenea, diferențe între aceste grupuri în alte trei rezultate: diferență absolută a incidenței CLD de 8%, ROP 4% și perforație intestinală de 1% la sugarii netratați cu PDA, cu o frecvență mai mică comparativ cu pacienții cu PDA. nou-născuți în grupul de tratament indicat.

Deoarece nu a fost un studiu randomizat, gruparea poate fi influențată de o serie de factori care ar fi putut afecta probabilitatea acestor rezultate. Decizia de a nu trata PDA se poate datora prezenței PDA la copiii bolnavi critici pentru care îngrijirea agresivă este considerată inutilă și care au murit ulterior. Pe de altă parte, tratamentul la copiii care au avut o boală ușoară și au fost mai puțin susceptibili de a dezvolta morbiditate sau la sugarii care au avut PDA mai mici și cu un flux de sânge mai mic în plămâni poate fi refuzat. O explicație alternativă este că tratamentul cu indometacină contribuie direct la morbidități selectate, așa cum este sugerat pentru perforația intestinală. 5, 7, 14

A existat o mare variabilitate între site-uri în utilizarea strategiilor de prevenire sau tratare a PDA-urilor. Indometacinul profilactic a fost utilizat la până la 59% dintre copiii din unele centre, sugerând că toți copiii din aceste centre sunt tratați în acest centru la o vârstă gestațională relativ avansată. În schimb, indometacinul profilactic nu a fost niciodată utilizat în alte centre. Utilizarea acestui tratament a fost, de asemenea, variabilă. În unele centre, 100% dintre copiii cu PDA au fost tratați, iar în alte centre, niciunul dintre copiii cu PDA nu a fost tratați cu indometacin. Această variabilitate nu a putut fi explicată prin diferențe în distribuția vârstei gestaționale sau a greutății la naștere în populația site-ului. Aceste observații sugerează că nu există un standard de îngrijire general acceptat pentru prevenirea sau tratamentul PDA și că tratamentul în unele centre este o opțiune care nu este utilizată.

Acest studiu are mai multe limitări care afectează capacitatea de a trage concluzii. Diagnosticul PDA nu s-a bazat pe o definiție operațională uniformă și ar putea depinde de decizia de colectare a informațiilor de diagnostic (de exemplu, ecocardiograma). Decizia de a trata PDA și, prin urmare, includerea în grupul de tratament nu a fost întâmplătoare. A fost făcută la discreția clinicii și datele noastre arată o variabilitate largă în practică. Deși tehnicile analitice multivariate ajută la compensarea dezechilibrului dintre grupuri, numai factorii despre care se știe că afectează rezultatele și care erau disponibili în setul de date ar putea fi incluși în model. Prin urmare, acest studiu și practic toate studiile observaționale sunt mai susceptibile de a genera întrebări și ipoteze decât de a oferi rezultate convingătoare.

concluzii

Tratamentele pentru prevenirea sau închiderea unui PDA sunt utilizate în mod obișnuit, dar alegerea copiilor pentru tratament și decizia cu privire la momentul și modul de tratament variază foarte mult între centre. Pe baza unei comparații a rezultatelor dintre grupurile de sugari tratați cu diferite strategii de prevenire sau încetare, inclusiv grupuri de sugari netratați, acest studiu nu oferă nicio dovadă definitivă că vreo strategie îmbunătățește rezultatul. Rezultatele noastre sugerează necesitatea unor studii randomizate, controlate cu placebo, asupra efectului tratamentului PDA la sugarii prematuri. În aceste studii, în mod ideal, nu ar exista un crossover în grupul placebo. Având în vedere rezultatele acestui studiu, credem că aceasta este o opțiune acceptabilă.