100 de ani de hormon de creștere
sfârșitul secolului al XIX-lea - apar mai multe lucrări care tratează glanda pituitară și relația sa cu acromegalia, nanismul și gigantismul
1912 - Bernard Aschner rezumă cunoștințele dobândite în monografia sa și exprimă opinia că glanda pituitară este responsabilă de creștere, iar tulburările sale de activitate pot provoca gigantism și nanism
1912 - Cushing își rezumă rezultatele cercetării, descrie acromegalia și gigantismul ca o consecință a hiperfuncției hipofizare (gigantismul apare atunci când fante de creștere nu sunt încă închise și creșterea nu este completă)
1921 - Herbert Evans și Joseph Long au indus în mod experimental gigantismul la șobolani la care au aplicat un extract biologic care crește creșterea preparat din glanda pituitară bovină
Anii '20 - Primele extracte biologice combinate preparate din testicule, glanda pituitară, măduva spinării, ganglionii limfatici și creierul apar pe piață. Principalele lor indicații au fost tulburările metabolice, tulburările de creștere, bolile degenerative, dificultățile sexuale etc. (de ex. POLYGLANDYN)
1929 - Tracy Putnam a indus în mod experimental gigantismul unui buldog englez căruia i s-a administrat zilnic un extract biologic de glandă pituitară bovină timp de 14 zile
Anii 30 - se fac primele încercări de tratare a tufișului prin aplicarea de extracte biologice din glandele pituitare bovine. Numai într-un caz se publică informații despre efectul pozitiv al extractului biologic (este un produs ANTUITRIN de la Parke-Davis), celelalte experimente au fost evaluate ca nereușite.
1936 - Houssay publică că extractele din glanda pituitară au un efect diabetogen semnificativ
1944 - Cho Hao Li și Herbert Evans au obținut 40 mg de proteine omogene cu activitate de promovare a creșterii de la 1 kg de adenohipofiză bovină - ei o numesc hormon de creștere
1948 - pe baza noii metodologii utilizate în extracție, randamentul de GH din glandele pituitare porcine și bovine crește de 50 de ori. În perioada următoare, GH se prepară din glandele pituitare ale câinilor, iepurilor, cailor, oilor, șobolanilor, peștilor și balenelor.
1949 - existența mai multor tipuri de preparate care conțin GH a dus la căutarea metodelor biologice utilizate pentru a determina activitatea acestora - de ex. Barlett sugerează monitorizarea retenției de azot (eficacitate anabolică) la câinii hrăniți cu o dietă bogată în proteine după administrarea preparatelor care conțin GH.
1950 - Laboratoarele de cercetare a armurilor produc suficient GH din glandele pituitare la animale și o serie de studii științifice sunt efectuate în următorii ani - toate confirmând incapacitatea GH animalului de a stimula creșterea la om (GH este un hormon specific speciei spre deosebire de alți hormoni care sunt eficace la majoritatea vertebratelor superioare). În această perioadă, numai combinații de testosteron injectabil și gonadotropină corionică sunt utilizate pentru a stimula creșterea în nanismul hipofizar.
1954 - Un simpozion GH mondial se desfășoară la Detroit. Francis Moor și-a exprimat ideea utilizării GH în tratamentul afecțiunilor catabolice și al arsurilor. De asemenea, a fost formulată o ipoteză despre efectul mediat al GH, care a fost ulterior rafinată de William Daughaday.
1954 - Barlett constată interconectarea hGH, insulinei și androgenilor în influențarea echilibrului azotului la animale
1956 - Solomon confirmă existența unei substanțe care este capabilă să medieze efectul de creștere al GH asupra cartilajului. El a numit substanța ca „factor de sulfatare” (numit mai târziu somatomedin C sau factor de creștere asemănător insulinei, adică IGF-1).
1956 - Li și Papkoff au prezentat primul preparat purificat de GH uman (hGH) din glandele pituitare cadavere (glandele pituitare prelevate din corpurile umane moarte), dezavantajul a fost metodologia complicată utilizată în extracția sa și randamentul redus (procedura de preparare a hGH din substanțe biologice materialul nu s-a schimbat prea mult de-a lungul anilor) Glandele pituitare uscate au fost măcinate până la o pulbere fină și hGH a fost extras cu o soluție adecvată, soluția lichidă rezultată a fost eliberată de impurități și liofilizată - prin uscare fără încălzire numai cu îngheț ridicat - pe un substrat solid care a fost plasat într-un flacon cu dop de perforare din cauciuc. Fiolele convenționale din sticlă nu au fost utilizate pentru hGH deoarece sunt sigilate la temperaturi mai ridicate - hGH este termolabil și eficacitatea sa biologică poate fi redusă la temperaturi ridicate.).
1957 - Beck a publicat un raport privind prima aplicare pe termen scurt a hGH
1957 - Raben a dezvoltat o nouă metodologie pentru extracția hormonului de creștere (până la 7,5 mg de hGH au fost extrase treptat dintr-o glandă pituitară umană) și a utilizat hGH-ul obținut un an mai târziu într-un tratament de zece luni pentru un băiat de 17 ani. cu nanism hipofizar. În timpul tratamentului, el a experimentat o creștere de cinci ori a creșterii creșterii (în perioada următoare, hGH a fost administrat în mod repetat tinerilor cu nanism hipofizar și, pe lângă creșterea înălțimii, cei mai mulți au cunoscut și o pierdere semnificativă inițială de grăsime).
1959 - Ernst Knobil și Roy Greep au publicat rezultatele unui studiu care arată că primatele răspund la administrarea de GH obținută doar din glandele pituitare ale primatelor (primatele neumane includ maimuțele). În perioada următoare, se caută o specie adecvată de maimuțe care să servească drept sursă de material biologic necesar pentru extragerea GH - mai multe grupuri științifice compară efectele hGH și ale maimuței GH.
sfârșitul anilor '50 - studiile pe termen scurt confirmă efectele metabolice ale hGH - retenția de azot, potasiu, sodiu, magneziu și fosfor (creșterea în greutate este considerată o manifestare a efectului anabolic al hGH - a fost raportată cu aport normal și crescut de alimente, fără creștere în greutate cu aport limitat.) hGH a îmbunătățit semnificativ răspunsul anabolic al pacienților cu deficit de hGH.
prima jumătate a anilor 1960 - În mai multe țări, au fost înființate centre naționale pentru colectarea glandelor pituitare (acestea sunt luate de patologi din corpurile morților, procesate în mod specific și transportate la un centru pentru prelucrare ulterioară), metodologii de extracție și purificare a hGH (biologice tratament) sunt îmbunătățite. Producția de hGH, care este furnizată rețelei de distribuție sub formă de preparate liofilizate, este în creștere (hGH este disponibilă doar sub câteva nume comerciale în această perioadă - de exemplu, în SUA este ASELLACRIN, în Suedia CRESCORMON, în Danemarca NANORMON, în Italia GRORM). În anii 60 și 70, hGH se administrează în regimul de dozare standard - 3x4IU pe săptămână până când înălțimea pacientului atinge valoarea dorită. Cu toate acestea, se caută și alte regimuri de dozare - de ex. combinație cu AS și AAS, hCG, administrare mai frecventă de hGH.
1961 - Efectul anabolic al hGH este investigat experimental în arsuri extinse
1962 - Roth publică constatarea că hipoglicemia este un stimul puternic pentru creșterea secreției de hGH. În perioada următoare, testul de hipoglicemie devine metoda standard pentru detectarea deficitului de hGH (hipoglicemia este indusă prin administrarea de insulină cu acțiune rapidă la o doză de 0,05-0,25 UI/kg corp).
1963 - diagnosticul deficitului de hGH a fost îmbunătățit odată cu utilizarea unei noi metodologii radioimunologice
a doua jumătate a anilor 1960 - în țările din fostul „bloc estic”, se efectuează producția experimentală de laborator de hGH (utilizată numai în studiile clinice) și se pregătește producția sa industrială
1966-68 - se dezvoltă un test folosind administrarea intravenoasă de arginină pentru a stimula secreția de hGH (după prelevarea unei probe de sânge de bază, clorhidratul de L-arginină se administrează într-o perfuzie de 30 de minute în doză de 0,5 g/kg - maximum 30 -35 g. Testul de stimulare este greață, vărsături ocazionale, oboseală crescută.)
1969 - clorhidrat de clonidină (conținut în produse farmaceutice sub denumirea comercială, de ex. ADESIPRESS, CATAPRES, CATAPRESAN, DURACLON, KLOFELINO), care este un puternic stimulator al secreției de GHRH, a fost utilizat în testele de stimulare (clorhidratul de clonidină se administrează în doză de 0 după administrarea o probă de bază pe stomacul gol, 1 mg/m2 de suprafață corporală. Efectele secundare ale testului de stimulare includ somnolență, paloare, scăderea tensiunii arteriale. Cel puțin 3 ore de odihnă sunt necesare după test.)
Notă: Alte tehnici sunt utilizate în prezent în testele de stimulare pentru a determina secreția insuficientă de hGH:
- test cu GHRH - GHRH afectează secreția de hGH acționând direct asupra receptorilor localizați în glanda pituitară. Se aplică 1 mg/kg greutate corporală.
- test cu GHRH + piridostigmină - piridostigmină singură (KALYMIN, MESTINON) administrată p.o. crește secreția de hGH probabil prin inhibarea somatostatinei, dar o combinație cu GHRH este utilizată pentru a obține un răspuns mai mare. 120 mg piridostigmină și GHRH se administrează la o doză de 1 mg/kg greutate corporală la 60 de minute după administrarea piridostigminei
sfârșitul anilor '60 - hGH producția industrială se desfășoară în fosta Republică Democrată Germană (SOTROPIN-H a fost produsă la Dresda) și în Polonia (SOMATOHORM a fost produsă la Ljubljana)
1970 - a fost utilizată o nouă metodă de purificare (cromatografie pe coloană) în producția de hGH, care a crescut puritatea și a redus formarea anticorpilor - acestea au redus eficiența hGH cu aproximativ 5%
1970 - Li de la Universitatea din California, San Francisco a identificat chimic hGH ca polipeptidă de 188 aminoacizi și a dezvoltat o metodologie pentru sinteza acestuia. Cu toate acestea, nu a fost utilizat în practică datorită complexității (în 1972, forma de 22 kDa, care conține 191 aminoacizi, s-a dovedit a fi partea majoră a hGH. Activitatea hGH 188 de aminoacizi preparată sintetic a fost de aproximativ 10% din cel al hGH natural.)
1971 - Chillemi de la Universitatea din Milano din Italia a preparat sintetic mai multe lanțuri medii de hGH cu activitate biologică semnificativă
1972 - Uniunea Sovietică din Lituania în fabrica de preparate endocrine din Kaunas (în prezent în Kaunas există o companie farmaceutică Endokrininiai preparatai, care produce produse farmaceutice hormonale - de exemplu OMEDREN-L 250 cu aceeași compoziție ca OMNADREN polonez, hCG etc.) producția industrială de hGH sub denumirea comercială SOMATOTROPIN OF HEAD
1979 - Odată cu dezvoltarea ingineriei genetice, oamenii de știință își îndreaptă atenția și asupra hGH. Anul acesta s-a efectuat prepararea de laborator a hGH prin recombinare din Escherichia coli - rhGH astfel obținut a fost desemnat ca „somatrem” deoarece avea un aminoacid suplimentar comparativ cu hGH natural (era o formă cu 192 de aminoacizi, cu metionină)
1982 - Novo Nordisk a lansat o serie de experimente cu rhGH intern, care după șase ani este înregistrat sub denumirea comercială NORDITROPIN pentru utilizare clinică în peste 70 de țări din întreaga lume.
toamna 1984 - primele trei cazuri de deces al tinerilor din sindromul rar Creutzfelds-Jacobson (CJS - incidența bolii este de 1: 1.000.000) - s-a atras atenția asupra faptului că au fost tratați cu produse care conțin trecut.
începutul anului 1985 - FDA din SUA (o agenție care, printre altele, aprobă utilizarea produselor farmaceutice în SUA și monitorizează apariția AINS-urilor lor) a primit un raport despre decesul unui tânăr american la CJS - tânărul a fost tratat cu hGH la începutul anilor 60 și 70. CJS cauzează prioni care în acest caz ar putea proveni din hGH insuficient purificat obținut dintr-o glandă pituitară contaminată - următoarele calcule statistice au arătat probabilitatea ca o glandă pituitară contaminată la 5.000 la 20.000 glande pituitare. În SUA, preparatele de hGH obținute prin prelucrarea a peste 1,4 milioane de glande pituitare au fost consumate până în 1985 (din care se presupunea o contaminare reală în 140 de bucăți). Aceste calcule și amenințarea potențială a unei epidemii au fost motivul pentru care FDA a interzis utilizarea preparatelor de hGH preparate din glandele pituitare umane.
sfârșitul anului 1985 - Restricționarea distribuției hGH obținute din material natural a accelerat producția industrială în SUA a așa-numitelor hormonul de creștere recombinant, care este al doilea hormon uman preparat de ADN recombinant după insulină - primele preparate cu rhGH sunt sub formă de liofilizate (producerea de somat rhGH, așa-numitul met-hGH, a fost realizată de Genentech sub denumirea comercială PROTROPIN). Preparatele derivate din material biologic sunt încă vândute în Europa în următorii ani
1987 - metionina a fost îndepărtată din rhGH și sunt introduse pe piață produse identice cu forma de 22 kDa de hGH natural (de exemplu, NUTROPIN, NORDITROPIN). Noua formă de rhGH a fost utilizată mult mai mult decât somatra, deoarece în corpul uman se produc în mod semnificativ mai puțini anticorpi după aplicarea sa.
sfârșitul anilor '80 - sunt publicate rezultatele primelor studii experimentale în care rhGH a fost administrat adulților vârstnici sau cu o producție demonstrabil mai scăzută de hGH
1989 - Solomon și Cuneo au administrat rhGH unui grup de adulți și au înregistrat o creștere medie a masei lipsite de grăsimi de 5,5 kg și o scădere a masei grase de 5,7 kg
1990 - Rudman a administrat rhGH unui grup de bărbați de 60-80 de ani timp de 6 luni. A înregistrat o scădere a masei grase în medie cu 14,4%, o creștere a masei grase cu 8,8%
începutul anilor 1990 - producția mondială de hGH din material natural (inclusiv lituanianul SOMATOTROPIN și HEAD) se încheie definitiv.
prima jumătate a anilor '90 - producerea hormonului de creștere sub formă lichidă furnizată într-un recipient (într-un tub de sticlă) adecvat pentru utilizare în așa-numitul stilou de aplicare. Stiloul de aplicare este utilizat în practică și facilitează în mod semnificativ aplicarea zilnică a hGH.
1993 - Merck a publicat că în laboratoarele sale de cercetare au fost preparate substanțe cu structură nepeptidică capabile să mărească secreția de hGH după administrare orală (grupul acestor substanțe a fost numit secretagog GH))
1994 - producția de rhGH a început în Lituania (sub denumirea comercială SOMATOGEN-L, în lituaniană SOMATOGENAS-L, este produsă de compania Biofa cu sediul în Vilnius - produce interferon recombinant din 1989)
1996 - au fost publicate primele informații că unii analogi ai metencefalinei au crescut semnificativ secreția de GH în testele la șobolani - atenția mai multor grupuri științifice se îndreaptă spre cercetarea substanțelor sintetice cu efect similar
sfârșitul anilor '90 - laboratoarele de cercetare ale companiilor farmaceutice internaționale (care deja produc de fapt produse care conțin rhGH) lucrează intens la formele de depozit de rhGH
sfârșitul anilor '90 - Laboratoarele de cercetare ale celor mai mari companii farmaceutice investesc resurse uriașe în dezvoltarea unei noi clase de substanțe sintetice care au un efect pozitiv asupra eliberării de hGH. Acest grup de substanțe este denumit peptide care eliberează hormonul de creștere (GHRP) și secretagogi hGH, care includ și substanțe nepeptidice. Eficacitatea lor este verificată nu numai după injectare, ci și după administrarea orală.
1998 - Novo Nordisk comercializează o formă lichidă de rhGH într-un rezervor de stilou. În scurt timp, alți producători de rhGH vin cu același produs (mai multe informații pe www.novonordisk.sk).
2000 - dezvoltarea stilourilor de aplicare cu care se aplică doza prescrisă de rhGH sub presiune este finalizată cu succes (un astfel de stilou nu are nevoie de ac)
2001 - se finalizează o serie de studii experimentale în care efectele anabolice ale dozelor zilnice mari de rhGH au fost verificate în tratamentul SBS (sindromul intestinului scurt)
2002 - apar informații despre gestionarea cu succes a primelor forme de depozit de rhGH, care permit aplicarea o dată la 20 de zile