diferite

  • obiecte
  • abstract
  • introducere
  • Rezultatul
  • Rezultate de longevitate
  • Markeri metabolici ai longevității
  • Markeri metabolici ai bolilor morbide și mortalității din toate cauzele
  • Markeri metabolici ai profilurilor de longevitate și morbiditate
  • Markeri metabolici ai longevității și sănătății cardiovasculare
  • Analiza drumului
  • discuţie
  • metode
  • Studiați probele
  • Evaluarea longevității și a rezultatelor conexe
  • Evaluarea sănătății cardiovasculare
  • Profilarea metabolitului
  • analize statistice
  • Mai multe detalii
  • Istoria schimbărilor
  • Informatii suplimentare
  • Fișiere PDF
  • Informatii suplimentare
  • Fișiere Excel
  • Informații suplimentare 1
  • Informații suplimentare 2
  • Comentarii

obiecte

  • Boli cardiovasculare
  • Cercetări în domeniul sănătății
  • metabolomică
  • Rezumatul acestui articol a fost publicat pe 21 mai 2015

Acest articol a fost actualizat

abstract

Modificările experimentelor afectează viabilitatea modelelor experimentale, dar datele umane lipsesc. Aici, folosim cromatografia lichidă/spectrometria de masă pentru a cuantifica 217 de metaboliți ai plasmei și a examina relația lor cu longevitatea într-o cohortă mare de bărbați și femei observată timp de până la 20 de ani. Am constatat că concentrații mai mari de acid citric, izocitrat și acid biliar intermediar, taurocolat, sunt asociate cu o probabilitate mai mică de longevitate, care este definită ca atingerea vârstei de 80 de ani. Concentrațiile mai mari de izocitrat, dar nu și de taurocolat, sunt, de asemenea, asociate cu deteriorarea sănătății cardiovasculare la momentul inițial, precum și cu riscul de viitoare boli cardiovasculare și deces. Niciunul dintre metaboliții identificați nu este asociat cu riscul de cancer. Descoperirile noastre sugerează că unele, dar nu toate, căile metabolice asociate cu longevitatea umană sunt asociate cu un risc de cauze comune de deces.

Deoarece metabolomul uman este dinamic și se schimbă constant, au existat inițial îngrijorări că modificările detectabile pe o perioadă de timp nu pot fi neapărat asociate cu rezultatul clinic ani mai târziu. Cu toate acestea, cercetările recente efectuate în cohorte mari au arătat acum că modificările concentrațiilor circulante ale diferiților metaboliți polari și lipidici pot prezice dezvoltarea unui fenotip specific bolii, cum ar fi bolile cardiovasculare sau diabetul sau cancerul, chiar și la zece ani sau mai mult după profilul metabolitului a fost capturat inițial. 13, 14, 15, 16, 17. Aceste descoperiri sugerează că profilarea metaboliților ar putea ajuta, de asemenea, la identificarea căilor legate de supraviețuirea generală și longevitatea.

În acest scop, am efectuat o examinare bazată pe metabolomică de mare viteză în două cohorte bine fenotipate de adulți de vârstă mijlocie și vârstnici. Am căutat să identificăm profilurile de metaboliți circulanți asociați cu longevitatea viitoare și am evaluat dacă metaboliții identificați au fost asociați cu risc cardiovascular sau cancer. Am descoperit compuși polari și analiți lipidici legați de longevitate, inclusiv intermediarii ciclului acidului citric și taurocolatul acidului biliar. Numai intermediarii ciclului acidului citric au fost asociați cu risc cardiovascular în același timp, iar riscul de cancer a fost asociat cu metaboliți legați de longevitate, sugerând că unele căi metabolice către longevitatea umană sunt diferite de cele implicate în dezvoltarea bolilor comune.

Rezultatul

Rezultate de longevitate

Am efectuat profilarea metabolitului pe probe de plasmă prelevate de la 2.327 de participanți la studiul descendenților Framingham care au fost supuși testelor de rutină între 1991 și 1995. Din acest eșantion de studiu „sursă”, un subset de 647 de subiecți a avut șansa de a ajunge la 80 de ani până la sfârșitul anului perioada de urmărire la 31 decembrie 2010 (imaginea suplimentară 1). Aproximativ jumătate dintre participanții la studiu au fost femei (Tabelul 1). Dintre persoanele cu probabilitatea de a atinge vârsta de 80 de ani, 79% au reușit în acest sens (N = 514). Dintre cei care au atins longevitatea, 73% (N = 377) nu au dezvoltat niciodată boli cardiovasculare și 25% (N = 126) au dezvoltat boli cardiovasculare după vârsta de 70 de ani (Tabelul suplimentar 1). Per total, 73% (N = 376) au atins vârsta de 80 de ani fără cancer și 54% (N = 275) au trăit până la vârsta de 80 de ani fără a dezvolta boli cardiovasculare sau cancer.

Tabel în dimensiune completă

Markeri metabolici ai longevității

Tabel în dimensiune completă

Markeri metabolici ai bolilor morbide și mortalității din toate cauzele

În cea de-a doua etapă a analizelor, am examinat dacă metaboliții pe termen lung au fost, de asemenea, asociați cu mortalitatea cauzată de toate cauzele, riscul cardiovascular și riscul de cancer în eșantionul complet sursă (N = 2.327). În aceste analize, a fost utilizat un prag P corectat de Bonferroni de 0,004 pentru a ține cont de testarea multiplă pe 12 metaboliți găsiți în asociere cu longevitatea în analizele primare (0,05/12). În întreaga perioadă de urmărire de 16, 7 ± 3, 6 ani, au avut loc un total de 439 de decese din toate cauzele. În analizele multivariate care ajustează vârsta, sexul, indicele de masă corporală, tensiunea arterială sistolică, terapia antihipertensivă, diabetul zaharat, fumatul și colesterolul lipoproteic cu densitate totală/ridicată, am observat asocieri nominale până la semnificative de aconitat (P = 0,007), izocitrat (P 0,41) . pentru toată lumea). Dintre metaboliții rămași identificați în raport cu longevitatea în principalele analize (Tabelul 2), niciunul nu a diferențiat semnificativ între profilurile de morbiditate la subiecții care trăiesc sub vârsta de 80 de ani (datele nu sunt prezentate).

Media și semi-valorile valorilor selectate ale metaboliților logaritmici sunt date în profilul de morbiditate din eșantionul studiului din prima etapă (N = 647). Dintre persoanele care trăiesc la aproximativ 80 de ani, logarita (P = 0,004), log izocitratul (P = 0,005) și logaratul (P = 0,012) au fost semnificativ mai mari la cei care au dezvoltat vreodată boli cardiovasculare, comparativ cu cei fără boli cardiovasculare ( A, c, e ). Acești metaboliți nu au diferențiat între indivizi pe baza morbidității cancerului ( b, d, f ). Comparațiile au fost făcute folosind teste t.

Imagine la dimensiune completă

Markeri metabolici ai longevității și sănătății cardiovasculare

Scorurile medii cardiovasculare și secundare sunt raportate utilizând tetrilul analiților selectați într-un eșantion de studiu în faza a doua (N = 2.327) și după sex, unde un scor mai mare indică o sănătate cardiovasculară mai ideală. Analiștii au fost selectați pe baza asociațiilor lor de longevitate în eșantionul principal de studiu (N = 647).

Imagine la dimensiune completă

Analiza drumului

Rezultatele noastre generale au identificat metaboliții asociați longevității prin căi potențial distincte (Fig. 3a). Prin urmare, am folosit analiza topologică a căilor metabolomice pentru a estima importanța relativă a metaboliților asociați longevității și căile pe care le reprezintă (MetPA, Edmonton, Canada) 18. Pe baza datelor existente Homo sapiens disponibile din baza de date KEGG, rezultatele acestor analize sunt detaliate în tabelul suplimentar 7 și indică importanța relativă potențială a mai multor căi diferite (Figura 3b).

Rezultatele combinate ale studiului actual sugerează că nivelurile circulante mai ridicate ale anumitor intermediari ai ciclului acidului citric (izocitrat, aconitat și malat) sunt asociate cu durate de viață mai scurte prin creșterea riscului cardiovascular, în timp ce creșterea taurocolatului este asociată cu durate de viață mai scurte, independent de orice asociere concomitentă cu boli. boală A ). Analiza topologiei căii metabolomice evidențiază importanța potențială a diferitelor căi care implică metabolomul uman, care în studiul actual sunt reprezentate de metaboliți pe termen lung ( b ).

Imagine la dimensiune completă

discuţie

Studii recente au încercat să identifice factorii genetici și de mediu care afectează viața umană 3, 4. În extinderea acestei lucrări anterioare, am identificat semnături ridicate ale activității biochimice utilizând profilarea metabolitului plasmatic de mare viteză care poate reflecta influența combinată a determinanților endogeni și exogeni - și oferă o perspectivă asupra căilor potențiale care contribuie la longevitate în rândul pacienților ambulanți care trăiesc în comunitate. Folosind această abordare, am identificat metaboliți care nu erau asociați anterior cu viabilitatea umană. Deoarece bolile cardiovasculare rămân de departe principala cauză de deces la nivel mondial 19, menținerea sănătății cardiovasculare pe tot parcursul vieții pare să favorizeze longevitatea 20. Prin urmare, am evaluat și relația dintre metaboliții plasmatici și capacitatea de a menține sănătatea cardiovasculară.

În studiul nostru, intermediarii selectați ai ciclului acidului citric au fost asociați cu o sănătate cardiovasculară mai slabă și o viabilitate redusă. Deși datele la oameni sunt limitate, o cantitate semnificativă de date experimentale în mai multe sisteme model a implicat funcția ciclului acidului citric în reglarea viabilității în mai multe organisme model. În drojdie, expresia genelor și activitatea ciclului acidului citric sunt crescute într-un mediu cu viabilitate crescută 21, 22. În Drosophila, scăderea expresiei genice a Indy (un transportor de membrană plasmatică pentru intermediarii ciclului acidului citric) prelungește viața 23, 24. Omologii Indy precipitați au fost, de asemenea, asociați cu viabilitatea prelungită a șoarecilor C. elegans și cu fenotipurile de hrănire restricționate 25, 26, 27. În plus, genele ciclului acidului citric sunt reglate la 28 de pitici Ames și Little Mice cu durată lungă de viață, iar funcția ciclului acidului citric este păstrată mai degrabă decât redusă odată cu îmbătrânirea la șobolanii cu durată lungă de viață comparativ cu tulpinile de șobolan Brown-Norvegia de scurtă durată 29 .

Alți metaboliți asociați cu o sănătate cardiovasculară mai bună și o longevitate crescută au inclus LPC 22: 6. Acest lipofosfolipid care conține acid docosahexaenoic a fost asociat cu un aport crescut de pește 43 și cu un risc redus de a dezvolta diabet 14, dar nu a fost asociat anterior cu longevitatea. Studiul nostru a identificat, de asemenea, taurocolatul ca un indicator al longevității umane. Cu fiecare creștere de 1 sd a denaturocolatului, probabilitatea de a obține viabilitate a scăzut cu aproape 40%. Taurocolatul este un conjugat de acid biliar cu acid colic și taurină, iar studiile experimentale sugerează că taurina reduce riscul de hipertensiune, accident vascular cerebral și alte boli aterosclerotice 44. Interesant este faptul că taurocolatul crescut a fost asociat cu o viabilitate redusă în absența unei relații cu riscul de boli cardiovasculare sau cancer. Această constatare sugerează că anumiți acizi biliari pot reprezenta o cale către longevitate fără legătură cu riscul cardiovascular sau cancer în sine. .

Acizii biliari sunt acum recunoscuți ca molecule de semnalizare care reglează nu numai homeostazia colesterolului, ci și glucoza și metabolismul energetic 45, 46. S-a demonstrat că acizii biliari induc cheltuieli de energie, reduc greutatea corporală și cresc toleranța la glucoză prin activarea TGR5, un receptor cuplat cu proteina G exprimat în grăsime brună și țesutul muscular 47, 48. În plus, infuzia intestinală de taurocolat a fost observată într-un model animal, care a crescut semnificativ activarea căii de semnalizare 49 Akt, care este un factor determinant al senescenței celulare 50, 51. Deoarece acizii biliari sunt implicați activ în reglarea propriei sinteze prin circulația enterohepatică, nu se știe bine în ce măsură nivelurile de taurocolat plasmatic circulante mai mari sau mai mici reflectă activitatea generală a acidului biliar. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a înțelege mai bine relația dintre metabolismul taurocolat și longevitatea umană.

Pe scurt, mai mulți compuși polari și analiți lipidici au fost legați de longevitate în cohorta noastră comunitară mare. Intermediarul ciclului acidului citric, izocitratul și acidul biliar, taurocolat, au arătat relații de longevitate deosebit de semnificative. Nivelurile circulante mai mici de izocitrat și alte substanțe intermediare ale ciclului acidului citric nu au fost asociate doar cu longevitatea, dar au fost, de asemenea, asociate cu sănătatea cardiovasculară ideală la momentul inițial, cu un risc mai mic de evenimente cardiovasculare în timpul perioadei de urmărire și cu mai multe șanse de a atinge longevitatea fără boală. Aceste descoperiri sugerează că modificările activității ciclului acidului citric sunt asociate cu o durată lungă de viață, cel puțin parțial, cu un risc crescut de boli cardiovasculare. În contrast, sa demonstrat că taurocolatul este semnificativ asociat cu longevitatea, în absența oricărei asocieri cu risc cardiovascular sau cancer. Astfel, datele noastre sugerează că unele, dar nu toate, căile metabolice asociate cu longevitatea umană sunt asociate cu un risc de cauze comune de deces.

metode

Studiați probele

În 1971, un studiu al descendenților lui Framingham a inclus 5.124 de persoane într-un studiu prospectiv de cohortă bazat pe comunitate, așa cum a fost descris anterior 53. Toți participanții la studiu au fost urmăriți pe termen lung de examinări trimestriale. Probele de plasmă de la un total de 2.526 de participanți la al cincilea examen (1991-1995) au fost analizate prin profilarea metabolitului. După excluderea a 90 de persoane cu boli cardiovasculare prevalente și 109 cu lipsă de covariate clinice, un total de 2.327 de participanți au avut informații complete disponibile pe baza istoricului medical al medicului, a examenului fizic și a testelor de laborator de rutină. Acești indivizi au format eșantionul „sursă” al studiului. Din acest eșantion de resurse, 647 de participanți au participat la al cincilea test în ziua care a permis vârstei de 80 de ani să ajungă la sfârșitul perioadei de observare (31 decembrie 2010). Acești indivizi au format un studiu de probă pentru prima etapă a descoperirii metabolitului. Toți participanții au acordat consimțământul scris în scris. Toate protocoalele de studiu au fost aprobate de Boston Medical Center Institutional Review Institute.

Rezultatele selectate din Framingham au fost examinate pentru replicare în cohorta cardiovasculară a studiului MDC, examinând 6.103 de indivizi înscriși inițial între 1991 și 1996 ca parte a unei cohorte epidemiologice a populației pe termen lung. Toți participanții care au participat la prima vizită de studiu au fost supuși unui examen fizic standardizat și a unui istoric medical și teste de laborator de rutină. Un total de 791 de participanți au furnizat probe de plasmă în repaus alimentar care au fost supuse profilării metabolitului folosind cel puțin una dintre cele trei metode majore de profilare descrise aici (pentru a identifica compușii polari pozitivi, polari negativi sau lipidici) 54. Din acest eșantion, după excluderea indivizilor cu antecedente de boli cardiovasculare sau lipsă a datelor de covariație, s-au constatat că probele de plasmă dintr-un total de 325 de indivizi au fost supuse profilării metabolitului folosind toate cele trei aceleași metode de profilare utilizate în analizele Framingham; acești indivizi au fost inițial selectați dintr-un studiu mai larg MDC ca parte a unui studiu de control al diabetului raportat anterior 13. Toate protocoalele de studiu au fost aprobate de Consiliul de revizuire instituțională al Universității Lund din Suedia. Toți participanții au acordat consimțământul scris în scris.

Evaluarea longevității și a rezultatelor conexe

Evaluarea sănătății cardiovasculare

Profilarea metabolitului

analize statistice

Pentru a examina măsura în care analiții pe termen lung au fost, de asemenea, asociați cu rezultatele pe termen lung (adică mortalitatea prin toate cauzele, bolile cardiovasculare și cancerul) în principalele analize, am folosit un prag P corectat de Bonferroni de 0,004 (0,05/12) în ceea ce privește numărul de analiți (N = 12) găsit în raport cu longevitatea în analizele primare.

Toate analizele au fost efectuate folosind SAS, versiunea 9.3 (SAS Institute, Cary, NC). Afișajele grafice au fost create folosind R v2.15.2 (R Development Core Team, Viena, Austria).

Mai multe detalii

Coduri de acces: Datele de interacțiune genotip-fenotip au fost stocate în baza de date genotip și fenotip (dbGaP) sub codurile de acces pht002234.v3.p7, pht002566.v2.p7, pht002343.v2.p7, pht002567.v2.p7., Pht002565.v2.p7 și pht002894.v1.p7.

Cum se citează acest articol: Cheng, S. și colab. Semnăturile metabolomice caracteristice sunt asociate cu longevitatea la om. Nat. Comun. 6: 6791 doi: 10, 1038/ncomms7791 (2015).