obiecte

La persoanele obeze cu cancer pancreatic, multe interacțiuni între celulele adipoase și microambientul inflamator care înconjoară tumora duc la prognostic și rezultatul chimioterapiei sub medie.

Incidența crescândă a obezității va avea un impact și mai mare asupra sistemului de sănătate decât se credea inițial, deoarece obezitatea pare a fi un factor de risc major pentru dezvoltarea cancerului 1. Persoanele obeze prezintă un risc semnificativ crescut pentru un tip de cancer pancreatic cunoscut sub numele de adenocarcinom ductal pancreatic, care este a patra cauză cea mai frecventă de deces cauzată de cancer 1. Micromediul inflamator este un semn distinctiv al cancerului, dar se știe puțin despre modul în care modificările din țesutul conjunctiv înconjurător (stroma) contribuie la inițierea tumorii și progresia obezității. Scrierea în Cancer Discovery, Incio și colab. 2 își prezintă investigația asupra modului în care celulele adipoase din micromediul din jurul celulelor canceroase contribuie la inițierea și progresia tumorii atât la șoareci, cât și la oameni.

Formarea tumorii în pancreas implică o distorsiune marcată a țesutului structural, atribuită perturbării celulelor acinare care conțin enzime digestive, infiltrării țesuturilor de către celulele imune, un răspuns fibrotic puternic (cunoscut și sub numele de fibroză, exces de țesut conjunctiv sau proteină de colagen în jurul tumorii) mai mare decât materialul matricial extracelular obișnuit. Cancerele la persoanele obeze sunt de obicei asociate cu un conținut crescut de celule adipoase (adipocite) comparativ cu tumorile la pacienții non-obezi; cu toate acestea, funcția acestor celule adipoase în cancerul pancreatic nu a fost clară.

Incio și colegii săi arată că la șoareci, adipocitele, împreună cu celulele imune și celulele stelate pancreatice, semnalizează prin proteina IL-1β și receptorul de angiotensină AT1 controlul migrației celulelor imune numite neutrofile în microambientul tumorii. Crește răspunsul inflamator și fibrotic în micromediul cancerului pancreatic într-un mod care duce la un răspuns slab la chimioterapie și la un prognostic slab.

La șoarecii obezi, s-a constatat că micromediul tumoral conține adipocite, care cresc atât în ​​dimensiune cât și în număr, în parte datorită tumorilor care invadează țesutul adipos alb vecin. Cercetătorii au observat un răspuns fibrotic abundent în zonele tumorale care au fost îmbogățite în adipocite sau în apropierea țesutului adipos. Aceste rezultate sugerează că fibroza este un semn distinctiv al țesutului adipos la indivizii obezi cu cancer pancreatic și că acumularea de colagen proteic cu matrice extracelulară, care face parte din răspunsul fibrotic, lângă adipocite este o caracteristică proeminentă a obezității. Incio și colegii săi au constatat, de asemenea, că infiltrarea adipocitelor în microambientul tumoral se corelează cu prognosticul mai slab și rezultatul tratamentului la pacienți.

Autorii au emis ipoteza că la persoanele cu cancer pancreatic, acumularea de adipocite asociate cu obezitatea crește fibroza, promovează progresia tumorii și împiedică livrarea și eficacitatea chimioterapiei. Când au verificat procentul de vase de sânge perfuzate într-o anumită zonă a tumorii de șoarece, au constatat că a fost redusă semnificativ la animalele obeze. Pentru a determina dacă perfuzia prin vasele de sânge este responsabilă pentru administrarea ineficientă a agenților chimioterapeutici, autorii au măsurat absorbția medicamentului chimioterapeutic 5-fluorouracil la șoareci. Obezitatea a redus semnificativ absorbția medicamentelor în comparație cu aportul animalelor de control obeze, reducând astfel eficacitatea chimioterapiei (Fig. 1).

soarta

Tumorile sunt spălate cu vase de sânge care permit pătrunderea medicamentelor chimioterapeutice. Incio și colab. 2 arată că, în contextul obezității, accesul la tumorile pancreatice este limitat de perfuzia slabă a vaselor de sânge tumorale, ducând la un răspuns redus al celulelor tumorale la medicamentele chimioterapeutice. În obezitate, există o creștere a celulelor stelare pancreatice, a celulelor imune precum neutrofilele și moleculele de semnalizare IL-1β, precum și a celulelor adipoase mai mari (adipocite). Micromediul celular mai dens observat la obezitate determină o tensiune mecanică crescută în țesut și poate limita perfuzia vaselor de sânge. Acest stres mecanic se datorează semnalizării diafragmei între adipocite, neutrofile, celule stelate pancreatice și alte componente ale microambientului tisular. Această diafragmă duce la o creștere a celulelor inflamatorii, cum ar fi neutrofilele și un exces de țesut conjunctiv fibros în apropierea tumorii.

Imagine la dimensiune completă

Se consideră că fibroza cronică joacă un rol critic în creșterea creșterii tumorii și reducerea eliberării medicamentelor. Cu toate acestea, în studiile anterioare, inhibarea fibrozei cronice fie prin compuși inhibitori 3, fie prin mutații genetice 3, 4 a dus la creșterea imunosupresiei, accelerarea creșterii tumorale și scăderea supraviețuirii, indicând faptul că arborele tumoral poate limita creșterea tumorii.

În contrast, Incio și colab. arată că inhibarea căii de semnalizare AT1 pro-fibrotice majore la șoareci a inhibat progresia tumorii. Autorii sugerează că migrația către țesutul neutrofil asociat tumorii și producția de IL-1β ar trebui să fie principala forță motrice în reglarea creșterii tumorii în acest context, deși modificările perfuziei vasculare datorate tensiunii arteriale reduse joacă, de asemenea, un rol minor. Când autorii au epuizat neutrofilele sau au blocat activitatea IL-1β folosind terapia cu anticorpi, micro-mediul imunosupresor s-a schimbat și progresia cancerului pancreatic a scăzut. Direcționarea experimentală a semnalizării AT1 la șoareci ar putea afecta și alte procese din aval de semnalizarea AT1 - cum ar fi tranziția celulelor epiteliale la celulele mezenchimale sau diferențierea adipocitelor - și este posibil ca aceste procese să fie responsabile de reducerea incidenței obezității. progresia tumorii.

Deși autorii corelează răspunsul fibrotic cu dimensiunea tumorii, este dificil să se evalueze dacă răspunsul fibrotic sau creșterea tumorii sunt primele, deoarece progresia tumorală redusă va duce în cele din urmă la infiltrarea redusă a celulelor imune în microambientul tumorii și la fibroza redusă. În orice caz, rezultatele acestui studiu și alte 3, 4 consolidează necesitatea unei evaluări suplimentare a beneficiului funcțional al fibrozei în inițierea și progresia cancerului pancreatic, în special în ceea ce privește obezitatea.

Modificările celulare induse de forțe mecanice devin recunoscute pe scară largă ca având un rol în diferite boli 5. Homeostazia în echilibrul dintre forțele interne și externe asupra celulelor (o stare de stres fizic cunoscută sub numele de homeostazie de stres) poate regla moartea celulelor apoptotice, proliferarea celulară, aderența și migrația, iar dereglarea acesteia ar putea duce la o susceptibilitate crescută la cancer. În plus, stimulii fizici din presiunea exercitată de componentele țesuturilor solide ale microambientului tumoral pot comprima vasele de sânge, provocând o perfuzie tumorală slabă. .

Incio și colegii săi au demonstrat că tratamentul cu blocantul AT1 losartan poate reduce stresul mecanic asupra celulelor și reduce creșterea tumorii la șoarecii cu cancer pancreatic. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a investiga tipul de întrerupător transcripțional care induce homeostazia de tensiune în mediul celular dens al micromediului tumoral la obezitate. Inhibarea forțelor mecanice care acționează asupra celulelor din cancerul pancreatic poate oferi îndrumări suplimentare pentru tratamentul clinic viitor. Normalizarea matricei extracelulare tumorale prin reducerea rigidității matricei poate fi mai eficientă și mai sigură decât încercarea de a îndepărta direct componentele stromale.

O altă problemă cheie este relația dintre celulele grase și reglarea celulelor stem. Adipocitele albe adulte - depozitele de grăsimi care controlează metabolismul energetic - răspund stimulilor nutriționali și hormonali prin secreția proteinelor de semnalizare. Studiile indică grăsimea albă adipoasă, care are funcții în regenerarea țesuturilor și reglarea celulelor stem, cu adipocite în centrul mai multor aspecte ale progresiei cancerului 7. Celulele stem mezenchimale și celulele stem stromale contribuie semnificativ la formarea adipocitelor. Stresul mecanic este, de asemenea, factorul declanșator pentru extinderea unor populații de celule stem 8 .

Ar fi interesant să se determine originea adipocitelor în pancreas, soarta și fenotipul acestora (dacă celulele formează grăsime albă sau brună, precum și tipul de component pe care îl secretă). Alte subiecte potențiale de cercetare includ studierea beneficiilor semnalelor derivate din adipocite care dobândesc și, eventual, polarizează diferențierea celulelor imune; funcția de invazie a adipocitelor în timpul formării tumorii; și rolul eșecului metabolismului energetic în obezitate.

Lucrarea lui Incio și colab. Oferă o explicație celulară și moleculară credibilă pentru interacțiunea crescută a adipocitelor cu celulele din microambientul tumoral pro-inflamator și pro-fibrotic, care accelerează progresia bolii și complică terapia. Este posibilă direcționarea sistemică a neutrofilelor asociate tumorii, a celulelor stelate pancreatice sau a adipocitelor fără a provoca afectarea colaterală a funcțiilor gazdei? Astfel de daune ar putea fi o provocare majoră pentru traducerea directă cu succes a rezultatelor curente în clinică. Numai timpul va spune dacă țintirea IL-1β sau neutrofilele ar putea oferi oportunități pentru o intervenție terapeutică de succes. Cea mai bună abordare preventivă este, desigur, să mănânci o dietă sănătoasă și să faci mișcare.

Note

Vedeți toate știrile și vizualizările

Link-uri conexe

Link-uri conexe în Nature Research

  • Celule stem: grăsimile din dietă favorizează dereglarea intestinului

Comentarii

Prin trimiterea unui comentariu, sunteți de acord să respectați Termenii și condițiile și Regulile comunității. Dacă considerați că acesta este un act ofensator care nu este conform cu termenii sau liniile directoare, vă rugăm să îl marcați ca fiind inadecvat.