rezumat

androgenilor

În această lucrare, autorii oferă o imagine de ansamblu și cunoștințe actuale despre principalul hormon sexual masculin - testosteronul. Sinteza acestuia, metabolismul, efectele în țesuturile țintă și mecanismul de reglare a excreției sunt clar descrise. În partea următoare, autorii descriu relația dintre efectul fiziologic al testosteronului și efectul acestuia asupra funcției cognitive umane. Relația dintre testosteron, estrogeni și rolul lor important în metabolismul osos și întreținerea oaselor este descrisă în detaliu. În concluzie, autorii subliniază necesitatea monitorizării masei osoase în timpul manipulării hormonale (privarea de androgeni) și sugerează o modalitate de prevenire a complicațiilor.

Cuvinte cheie: androgeni - testosteron - funcții cognitive - masă osoasă - metabolism osos - privare de androgeni.

Androgenul principal (hormonul sexual masculin) este testosteron (TST). La bărbați, mai mult de 95% din testosteronul circulant este produs de testicule (celule Leydig), într-o cantitate de aproximativ 6-7 mg pe zi (7). Restul cade pe cortexul suprarenal și cantități foarte mici (în special derivați de la pregnan) sunt produse și de celulele creierului (2). Concentrația fiziologică a testosteronului la bărbați este de 3 până la 8 ng/ml. Sursa pentru sinteza steroizilor este colesterolul, care este convertit prin scindarea lanțului lateral mitocondrial în pregnenolonă, care este metabolizată în continuare în reticulul endoplasmatic (Schema 1).

Principalul regulator al funcției celulelor Leydig este hormonul luteinizant (LH), produs de adenohipofiză, care acționează prin receptorii LH (LHr) din celulele Leydig.

Concentrația totală de steroizi în țesuturile țintă (sistemul nervos central și periferic, sistemul osos, mușchii, țesutul adipos, sistemul hematopoietic și miocardul) și în fluidele corporale depinde de prezența proteinelor de legare (globulină care leagă hormonul sexual-SHBG, albumina) . Proteinele obligatorii sunt o formă de stocare a steroizilor circulanți, legând 98% din testosteronul circulant. Restul - 2% este „testosteron liber” (fTST), care este biologic activ. Homeostazia steroizilor circulanți se realizează printr-un mecanism de inhibare a feedback-ului închis, unde concentrația de TST afectează secreția de LH prin adenohipofiză.

Efectul testosteronului asupra țesuturilor țintă este modulat de căile metabolice.

Aromatizarea TST produce steroizi cu activitate biologică diferită. Dacă celula țintă este dependentă de estrogen, aromatizarea și eliberarea de androgeni (TST) sunt factori critici în producția de estrogen în țesutul țintă. Enzima (citocrom aromataza P450) este codificată de o genă exprimată de ex. în placentă, ovare, testicule, țesut adipos, ficat, creier, foliculi de păr.

Reducerea TST la 5α-dihidrotestosteron (DHT) are ca rezultat o formă activă de TST (de 5 până la 10 ori mai eficientă din punct de vedere fiziologic) capabilă să activeze complet receptorul de androgen (AR) (32). Există 3 izoforme ale 5α-reductazei, izoforma 2 este mai importantă din punct de vedere clinic, deoarece deficiența sa este asociată cu manifestări clinice semnificative (39). Izoforma 2 predomină în celulele organelor genitale de prostată și externe, în timp ce izoforma 1 în celulele pielii (cu excepția organelor genitale),
și în cantități mici în celulele hepatice. Cu toate acestea, supraexprimarea izoformei 1 apare în celulele canceroase de prostată, crescând semnificația sa clinică (34). Cu o deficiență completă de izoformă 2 (moștenire autosomală recesivă), există o perturbare semnificativă a dezvoltării genitale în uter (pseudohermafroditism masculin). Sunt cunoscute o serie de mutații ale genei care codifică izoforma 2, rezultând o serie de manifestări clinice diferite. Manifestările deficienței de izoformă 2 sunt cele mai frecvente: falus mic, hipospadias sever, scrot bifidum, utriculus prostatic rezidual sau ciot vaginal cu capul orb (1). Noua izoformă 3 descoperită poate avea un efect important asupra dezvoltării cancerului de prostată refractar hormonal (HRCaP), deoarece „supraexprimarea” sa găsit în celulele sale (37).

În plus față de aceste căi metabolice de bază, concentrația de echilibru a DHT în țesuturile țintă este afectată de alte enzime (hidroxisteroizi dehidrogenaze), care în cele din urmă „ajustează” efectul androgenilor în țesuturile țintă.

Mecanismul de acțiune al androgenilor este împărțit în non-genomic și genomic (3). Efectele non-fenomenale ale androgenilor includ efecte care afectează fluxul de calciu din celule, efecte asupra cascadei de fosforilare Map-kinază (4, 15) sau efecte ale membranei (29).

Efectul genomic este mediat de activarea receptorului de androgen (AR). Receptorul de androgen acționează ca un factor de transcripție activat de ligandul său (TST) (21). Prin legarea androgenului, AR este translocată din citoplasmă în nucleu, unde se leagă de domeniul său ADN și interacționează ca un homodimer cu secvențe specifice de ADN, denumite elemente care răspund androgenilor (ARE) (21). Legarea la ADN interacționează cu factorii de transcripție a receptorilor (de exemplu, TFIIH) (23) și alte proteine ​​cofactor (21). Acest lucru duce la o reglementare „în sus” sau „în jos” a transcrierii genelor țintă (30).

Metaboliții androgeni sunt excretați ca liberi sau legați (conjugați). Steroizii conjugați au o grupare legată de sulfat sau glucuronid. Androgenii sunt degradați în ficat (glucuronate, sulfați), mai puțin în prostată și piele. Enzimele metabolizatoare ale steroizilor formează o rețea care transformă androgenii în produse secretoare (conjugate, neconjugate) care sunt excretate în urină, bilă sau piele. Fluxul prin această rețea este mare, deoarece timpul de înjumătățire al TST este de numai 12 minute (3).

Se știe că, în anumite momente din viață, în special în primii ani de viață și în adolescență, fetele depășesc băieții în abilitățile verbale. Cu toate acestea, după aproximativ vârsta de zece ani și la vârsta adultă, băieții excelează în abilitățile non-verbale, în special în orientarea spațială (16).

Primele dovezi ale unei asocieri între hormonii sexuali și abilitățile spațiale provin din studii efectuate pe indivizi cu sindrom Turner (cariotip XO, fără hormoni gonadali) sau sindrom testicular-feminizare (cariotip XY, țesuturi refractare la concentrațiile de TST de referință). Acești pacienți au organe genitale feminine, cresc ca femeile. Pentru ei, abilitățile verbale depășesc indicativul, care este o caracteristică tipică a abilităților cognitive ale femeilor (8).

Toate datele anterioare provin de la indivizi din lumea „occidentală” dezvoltată, Christiansen a încercat să verifice concluziile anterioare într-o populație „non-occidentală” de bărbați sănătoși. Au fost supuse studiului un total de 256 (!) De vânătoare-culegători (boșmeni) Kung-San și fermieri Kavango din Namibia. Concentrațiile de TST, DHT, estradiol și TST salivar „liber” au fost evaluate în raport cu abilitățile verbale și spațiale. Aceste date „africane” au arătat aceleași concluzii ca în lumea „occidentală” (6).

Pe baza datelor de mai sus, putem spune că practica de zi cu zi este confirmată - în timp ce femeile vorbesc mai bine, bărbații cunosc o orientare mai bună.

Osteoporoza și fracturile patologice asociate sunt o problemă importantă de sănătate atât la femei, cât și la bărbați (40). Se estimează că la vârsta de 50 de ani, bărbații prezintă un risc de fracturi osteoporotice de aproximativ 12-15%, cel mai frecvent fracturi vertebrale, femurale sau ale antebrațului (17, 18). La vârsta de 60 de ani, riscul fracturilor patologice crește la 25% (18). Datorită densității osoase mai mari la bărbați, fracturile gâtului femural, ale corpului vertebral sau ale antebrațului apar cu aproximativ 10 ani mai târziu decât la femei. Fracturile de gât femural la bărbați duc la mortalitate cu 30% în decurs de un an de la rănire, în timp ce la femei este „doar” 17% (3). Hipogonadism, resp. deficitul de androgeni a fost identificat ca un factor de risc independent pentru aceste evenimente (31).

Osteoblaste, osteoclaste și echilibrul osos. Creșterea și resorbția osoasă sunt mediate de osteoblaste și osteoclaste. Ambele tipuri de celule exercită o influență reciprocă, iar echilibrul dintre activitatea ambelor linii celulare menține masa osoasă într-o anumită stare între reînnoire continuă și rotație. Scăderea activității osteoblastelor și, în același timp, creșterea activității osteoclastelor duc la pierderea osoasă. Receptorii de androgen au fost identificați pe osteoblastele umane normale (9). S-a demonstrat că atât androgeni aromatizați, cât și non-aromatizabili stimulează proliferarea osteoblastelor umane in vitro (38).

Mecanismul de acțiune al androgenilor în țesutul osos. Deformarea sarcinii osoase este un stimul pentru activitatea osteoblastelor. Androgenii modifică efectele induse de mecanorecepția osteoblastelor umane prin afectarea aderenței acestora, în special de fibronectină și receptorul fibronectinei. Aceste substanțe facilitează adeziunea celulelor osoase la matricea extracelulară, care este o condiție de bază pentru activitatea osteoblastelor și pentru funcția lor (24). În plus, secreția de osteoprotegerină, care este independentă de stresul mecanic, este dublată în prezența androgenilor. Osteoprotegerina (OPG) este un receptor de momeală pentru RANKL (activator al receptorului ligandului factorului nuclear-kappaB). RANKL formează osteoblaste, ulterior induce osteoclastogeneza și stimulează diferențierea osteoclastelor (19). Rezultă că OPG inhibă resorbția osoasă indusă de RANKL (23). Concentrațiile de testosteron se corelează direct cu concentrațiile de OPG la bărbații sănătoși (35).

Efectul direct al androgenilor asupra osteoclastelor nu a fost pe deplin elucidat. A fost observat un efect direct asupra activității de resorbție a osteoclastelor - s-a găsit inhibarea funcției osteoclastelor ca răspuns? pentru prezența testosteronului și dihidrotestosteronului. Acest proces poate fi blocat de flutamida antagonistă a receptorului de androgeni (16).

Activitatea osteoblastelor se reflectă în concentrația peptidelor terminale procolagene tip 1 (carboxi-terminale: P1CP sau amino-terminale: P1NP) și a altor proteine ​​formate de osteoblaste, precum de ex. osteocalcina și fosfataza alcalină specifică oaselor (BSAP). Osteoprotegerina (OPG), ca receptor „fals” pentru RANKL, poate servi și ca marker al activității osteoblaste. Resorbția osoasă, adică activitatea osteoclastelor, poate fi estimată prin concentrațiile de produse de degradare a colagenului de tip 1 din urină, cum ar fi de ex. deoxipiridinolină (DPD) și N-telopeptidă de colagen de tip 1 (NTX) (26).

Mai multe studii au examinat efectele testosteronului asupra markerilor de rotație osoasă la bărbații hipogonadali. Într-un mare studiu necontrolat efectuat la mai mult de 200 de bărbați hipogonadali care utilizează gel de testosteron ca substitut pentru hipogonadism, s-a demonstrat că concentrațiile de osteocalcină și P1NP cresc tranzitoriu cu concentrații crescute de androgeni cu revenire la concentrațiile inițiale după 90 de zile de tratament, în timp ce markerul resorbției osoase NTX a scăzut în mod dependent de doză cu androgeni (27).

Un alt studiu a inclus 59 de bărbați sănătoși cu vârsta de 68 ± 6 ani a căror producție de hormoni sexuali endogeni a fost suprimată de un agonist GnRH și un inhibitor de aromatază. Bărbații au fost împărțiți în mod aleatoriu în patru grupuri: unul a primit o substituție transdermică de testosteron și estradiol, celălalt doar testosteron, celălalt doar estradiol și ultimul placebo. Cu toate acestea, studiul a durat doar 3 săptămâni (13). Un alt studiu a folosit o abordare similară, dar a durat 12 săptămâni: a inclus 70 de bărbați cu vârste cuprinse între 20 și 44 de ani care au fost împărțiți în trei grupuri - fără substituție, cu substituție transdermică a testosteronului cu sau fără un inhibitor al aromatazei (22). Rezultatele sunt mai mult sau mai puțin aceleași în raport cu markerii resorbției osoase. Primul studiu (mai scurt) a remarcat niveluri crescute de DPD și NTX în grupul placebo comparativ cu valoarea inițială. În grupul de substituție cu testosteron, a existat o tendință de reducere a acestor efecte, în timp ce estradiolul singur a prezentat o inhibare mai mare, dar nu completă, a resorbției. Nu s-a observat nicio modificare față de valoarea inițială în grupul cu ambele substituții ale hormonilor sexuali. Rezultate similare sunt prezentate în al doilea studiu (mai lung), deși efectele testosteronului asupra excreției DPD au fost mai semnificative.

Rolul independent al androgenilor în menținerea masei osoase prin stimularea formării osoase și suprimarea resorbției osoase a fost demonstrat la om. Cu toate acestea, rolul metabolitului său estrogen este cel mai important în metabolismul osos (16).

Modelul clinic al efectelor androgenilor asupra țesutului osos este reprezentat de bărbații supuși castrării chimice sau chirurgicale pentru cancerul de prostată. Fracturile patologice au fost semnificativ crescute la bărbații tratați comparativ cu martorii (14% vs. 1%) (10, 11). Aceste descoperiri au fost confirmate recent într-un studiu efectuat pe 429 de bărbați după castrarea chirurgicală în tratamentul cancerului de prostată. A arătat o creștere de trei ori a numărului de fracturi la nivelul gâtului femural, vertebrelor și antebrațului distal, locuri asociate de obicei cu osteoporoză (25). Utilizarea pe termen lung a agoniștilor GnRH (utilizată pentru tratarea cancerului de prostată) are consecințe similare (14).

rezumat

Autorii articolului descriu sinteza testosteronului, metabolismul acestuia, efectele asupra țesuturilor țintă și mecanismul de reglare a excreției. Următoarea parte tratează relația dintre efectul biologic al testosteronului și influența acestuia asupra funcțiilor cognitive. Relația dintre testosteron, estrogeni și rolul său crucial în metabolismul osos și în menținerea masei osoase este descrisă în detaliu. Autorii subliniază necesitatea examinării densității masei osoase înainte de terapia privării de androgen și sugerează modul de prevenire a complicațiilor.

Cuvinte cheie: androgeni - testosteron - funcții cognitive - densitatea masei osoase - metabolismul osos - privarea de androgeni.

Stanislav ŽIARAN, Frederico Manuel GONCALVES, Ján ŠTEFANČÍK, Ján BREZA st.