Text aprobat la decizia de transfer, ev. Nr.: 2018/03581-TR 2017/00279-Z
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conține 1 g de cefoperazonă (sub formă de cefoperazonă, sare de sodiu) și 1 g de sulbactam (sub formă de sulbactam, sare de sodiu).
1 g de cefoperazonă corespunde cu 1,034 g de cefoperazonă sodică.
1 g de sulbactam corespunde 1,094 g de sulbactam de sodiu.
Fiecare flacon conține sodiu 5,5 mmol (126 mg).
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru soluție injectabilă/perfuzabilă
Pulbere albă până la aproape albă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
SULCEF (sulbactam/cefoperazonă) este indicat pentru tratamentul următoarelor infecții cauzate de microorganisme sensibile:
· Infecții ale tractului respirator (superior și inferior)
· Infecții ale tractului urinar (superior și inferior)
· Peritonită, colecistită, colangită și alte infecții intraabdominale
· Infecții ale pielii și ale țesuturilor moi
· Infecții ale oaselor și articulațiilor
· Boli inflamatorii ale bazinului mic, endometritei, gonoreei și altor infecții ale organelor genitale
Datorită spectrului larg de acțiune al sulbactamului/cefoperazonei, majoritatea infecțiilor pot fi tratate în mod adecvat cu acest antibiotic ca monoterapie. Cu toate acestea, sulbactam/cefoperazonă poate fi administrat concomitent cu alte antibiotice dacă este indicată o astfel de combinație. Dacă aminoglicozidele sunt administrate concomitent (vezi pct. 6.2, Aminoglicozide), funcția renală trebuie monitorizată în timpul tratamentului (vezi pct. 4.2, Insuficiență renală).
Trebuie luată în considerare îndrumările oficiale privind utilizarea adecvată a agenților antibacterieni.
4.2 Doze și mod de administrare
Utilizare la adulți
Dozele zilnice recomandate pentru adulți sunt:
Doza totală (g)
Echivalența dozei de sulbactam + cefoperazonă
Volumul total de soluție preparată (ml)
Concentrația finală maximă (mg/ml)
Doza uzuală de SULCEF pentru adulți este de 2,0-4,0 g/zi (adică echivalentul activității zilnice 1-2 g de cefoperazonă), administrată intravenos sau intramuscular în doze uniform împărțite pe un interval de 12 ore.
În infecțiile severe care nu răspund bine la doza uzuală, doza zilnică poate fi crescută la 8 g (1: 1) sulbactam/cefoperazonă (echivalent cu 4 g cefoperazonă) administrate intravenos în aceleași doze divizate după șase sau douăsprezece ore. Pacienții care iau un medicament 1: 1 pot primi o doză separată de cefoperazonă. Doza zilnică maximă recomandată de sulbactam este de 4 g (echivalent cu 8 g sulbactam/cefoperazonă).
Insuficiență hepatică
Insuficiență renală
Regimul de dozare a sulbactamului/cefoperazonei trebuie ajustat la pacienții cu insuficiență renală semnificativă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min) pentru a explica scăderea clearance-ului sulbactamului. Pacienților cu un clearance al creatininei între 15 și 30 ml/min trebuie să li se administreze sulbactam la o doză maximă de 1 g la fiecare 12 ore (doza maximă zilnică de sulbactam 2 g), în timp ce pacienților cu un clearance al creatininei sub 15 ml/min maximum 500 g/min. mg sulbactam la fiecare 12 ore (doza zilnică maximă de sulbactam 1 g). În unele cazuri, poate fi necesar să se administreze cefoperazonă singură în infecții mai severe.
Profilul farmacocinetic al sulbactamului se modifică semnificativ în timpul hemodializei. În timpul dializei, timpul de înjumătățire plasmatică al cefoperazonei este ușor scurtat și, prin urmare, programul de dozare trebuie să respecte programul de dializă.
Doza uzuală de SULCEF la copii este de 40-80 mg/kg/zi (echivalentă cu activitatea cefoperazonei 20-40 mg/kg/zi) în 2-4 doze uniform împărțite. Pentru infecții severe sau intense, doza de SULCEF poate fi crescută până la 160 mg/kg/zi (echivalent cu cefoperazonă 80 mg/kg/zi) în 2 până la 4 doze împărțite în mod egal. (vezi secțiunile 4.4 și 5.3)
La nou-născuții din prima săptămână de viață, medicamentul trebuie administrat la intervale de 12 ore. Doza zilnică maximă de sulbactam în practica pediatrică nu trebuie să depășească 80 mg/kg/zi. În cazurile în care este necesară o doză de cefoperazonă mai mare de 80 mg/kg/zi, cefoperazonă trebuie adăugată separat (vezi pct. 4.4).
Pentru perfuzie intermitentă, fiecare flacon de SULCEF trebuie mai întâi diluat la un volum de 8 ml (vezi pct. 6.6), apoi soluția rezultată este diluată în continuare cu același diluant până la un volum final de 20 ml. Soluția reconstituită trebuie administrată în decurs de 15 până la 60 de minute, cel puțin 3 minute.
Pentru injecțiile intravenoase, diluați conținutul flaconului ca mai sus, cu cel puțin trei minute.
Apa sterilă pentru preparate injectabile trebuie utilizată la diluare. La concentrația necesară de SULCEF 250 mg/ml sau mai puțin, diluarea trebuie efectuată în două etape - apă sterilă pentru preparate injectabile mai întâi, apoi soluție de lidocaină 2% în a doua pentru a obține aproximativ 0,5% soluție de lidocaină (vezi secțiunea 6.2).
4.3 Contraindicații
SULCEF este contraindicat la pacienții cu alergie cunoscută la peniciline, sulbactam, cefoperazonă sau alte antibiotice cefalosporinice.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Avertismentele pentru sulbactam și cefoperazonă în monoterapie se aplică și combinației ambelor substanțe.
Au fost raportate reacții de hipersensibilitate severe și rareori chiar letale (reacții anafilactice) la pacienții care iau antibiotice beta-lactamice sau cefalosporine. O astfel de reacție este mai probabil să apară la persoanele cu antecedente de hipersensibilitate la un număr mare de alergeni diferiți. Dacă apare o reacție alergică, administrarea trebuie întreruptă imediat și trebuie instituită terapia adecvată.
Reacțiile anafilactice severe necesită terapie imediată cu adrenalină. Dacă este necesar, sunt indicate administrarea de oxigen, corticoizi intravenoși și clearance-ul căilor respiratorii, inclusiv intubația.
Utilizare în insuficiență hepatică
Cefoperazona este în mare parte excretată în bilă. La pacienții cu afecțiuni hepatice sau obstrucție a căilor biliare, timpul de înjumătățire plasmatică al cefoperazonei este prelungit, iar excreția renală este crescută. Cu toate acestea, concentrația terapeutică a cefoperazonei în bilă este atinsă chiar și în disfuncția hepatică severă și, în acest caz, timpul de înjumătățire plasmatică este prelungit doar de două până la patru ori.
Ajustarea dozei trebuie făcută la pacienții cu obstrucție severă a căilor biliare, boli hepatice severe sau la pacienții cu insuficiență renală în același timp cu oricare dintre aceste afecțiuni.
Dacă pacienții prezintă atât disfuncții hepatice cât și renale concomitente, concentrațiile plasmatice de cefoperazonă trebuie monitorizate și doza ajustată, după caz. Fără o monitorizare strictă a concentrațiilor serice, doza nu trebuie să depășească 2 g de cefoperazonă zilnic în aceste cazuri.
Au fost raportate cazuri grave de hemoragii, inclusiv decese, în timpul tratamentului cu cefoperazonă/sulbactam. Un risc crescut poate fi observat la pacienții cu malnutriție, malabsorbție și la pacienții care necesită nutriție parenterală pe termen lung. Acești pacienți trebuie monitorizați pentru semne de sângerare, trombocitopenie și hipoprotrombinemie. Dacă sângerarea persistă fără nicio altă explicație identificată, cefoperazonă/sulbactam trebuie întreruptă. În timpul terapiei de lungă durată cu sulbactam/cefoperazonă, ca și în cazul altor antibiotice, poate apărea o creștere nedorită a tulpinilor rezistente din tractul gastro-intestinal. Prin urmare, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape în timpul tratamentului și în acest sens. La fel ca și în cazul altor medicamente active din punct de vedere sistemic, se recomandă efectuarea unei monitorizări periodice a afectării funcției unor sisteme de organe, în special a rinichilor, a ficatului și a sistemului hematopoietic. Această monitorizare este deosebit de importantă la nou-născuți, în special la copiii prematuri și la sugari.
Au fost raportate cazuri de diaree asociată cu C. difficile (CDAD) cu aproape toate antibioticele, inclusiv SULCEF, iar severitatea diareei poate varia de la ușoară la diaree până la colită acută. Tratamentul cu antibiotice determină modificări în flora microbiană a colonului care permit multiplicarea C.difficile
C. difficile produce toxine A și B, care sunt implicate în dezvoltarea CDAD. Tulpinile de C. difficile producătoare de hipertoxină provoacă morbiditate și mortalitate crescute, deoarece aceste infecții pot fi rezistente la terapia antimicrobiană și pot necesita colectomie. CDAD poate fi luat în considerare la toți pacienții cu diaree după administrarea de agenți antibacterieni. Este necesar un tratament atent al istoricului medical, deoarece au fost raportate cazuri de diaree la mai mult de două luni după retragerea antibioticului.
Cefoperazona nu deplasează bilirubina de legarea proteinelor plasmatice.
Sulbactam/cefoperazona a fost, de asemenea, eficientă la sugari. Administrarea sa la copiii prematuri și la nou-născuți nu a fost studiată în detaliu. Prin urmare, raportul beneficiu-risc preconizat al tratamentului trebuie luat în considerare cu atenție înainte de administrarea nou-născuților și a sugarilor prematuri (vezi pct. 5.3).
SULCEF conține 126 mg sodiu pe flacon. Acest lucru trebuie luat în considerare de pacienții care urmează o dietă controlată cu sodiu.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Dacă s-a consumat alcool în timpul sau în termen de cinci zile de la tratamentul cu cefoperazonă, au fost raportate reacții care s-au caracterizat prin bufeuri, transpirații, cefalee și tahicardie. Un răspuns similar a fost raportat cu alte cefalosporine. De aceea, pacientul trebuie instruit să consume băuturi alcoolice în timpul tratamentului cu sulbactam/cefoperazonă. Pacienților care necesită nutriție enterală sau parenterală artificială nu li se vor administra soluții care conțin etanol în timpul tratamentului.
Interacțiunile rezultatelor de laborator
Poate apărea o reacție fals pozitivă atunci când se măsoară glucoza în urină cu soluția lui Benedict sau Fehling.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Monitorizarea efectului asupra reproducerii la șobolani la doze de până la 10 - mai mari decât cele utilizate la om nu a furnizat dovezi ale fertilității scăzute sau ale efectelor teratogene. Sulbactamul și cefoperazona traversează bariera placentară. Nu există studii adecvate și controlate la femeile gravide.
Deoarece rezultatele studiilor de reproducere pe animale nu pot fi întotdeauna considerate predictive pentru medicina umană, SULCEF trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă este clar necesar.
Doar cantități foarte mici de sulbactam și cefoperazonă sunt excretate în laptele uman. Deși excreția ambelor medicamente în laptele matern este foarte mică, sulbactam/cefoperazonă trebuie utilizată cu precauție la femeile care alăptează.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Experiența clinică cu sulbactam/cefoperazonă indică faptul că este puțin probabil să afecteze capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
Sulbactamul/cefoperazona este, în general, foarte bine tolerat. Cele mai multe efecte secundare sunt ușoare până la moderate ca severitate și sunt bine tolerate de pacient în timp ce continuă tratamentul.
Rezultatele clinice combinate ale studiilor comparative și non-comparative cu aproximativ 2.500 de pacienți arată următoarele:
Tulburări gastrointestinale
Ca și în cazul altor antibiotice, sulbactamul/cefoperazona provoacă cel mai frecvent efecte secundare gastrointestinale. De obicei diaree sau scaune libere 3,9% însoțite de greață și vărsături 0,6%.
Afecțiuni ale pielii și ale țesutului subcutanat
Ca și în cazul tuturor antibioticelor pentru penicilină și cefalosporină, s-a raportat hipersensibilitate, manifestată printr-o erupție maculopapulară de 0,6% și o urticarie 0,08%. Aceste reacții sunt mai susceptibile să apară la pacienții cu antecedente de alergie, în special la penicilină.
Tulburări ale sângelui și ale sistemului limfatic
O ușoară scădere a neutrofilelor de 0,4% (5/1 131) a fost observată după administrarea medicamentului. Ca și în cazul altor antibiotice beta-lactamice, poate apărea neutropenie reversibilă de 0,5% (9/1.696) cu administrare prelungită. Unii pacienți pot prezenta un test pozitiv direct Coombs de 5,5% (15/269) în timpul tratamentului. În conformitate cu datele publicate în literatura de specialitate privind cefalosporinele, au fost raportate scăderi ale hemoglobinei de 0,9% (13/1.416) sau hematocrit de 0,9% (13/1.409). Au fost raportate, de asemenea, eozinofilia tranzitorie 3,5% (40/1.130) și trombocitopenia 0,8% (11/1.414), precum și hipoprotrombinemia 3,8% (10/262).
Tulburări generale și condiții la locul administrării
Cefalee 0,04%, febră 0,5%, durere la locul injectării 0,08% și frisoane 0,04%.
Sulbactam/cefoperazonă este foarte bine tolerat după administrarea intramusculară. Cu toate acestea, în cazuri rare, poate apărea durere tranzitorie pe termen scurt cu această cale de administrare. Când este administrat intravenos prin i.v. cateterul poate, la fel ca i.v. administrarea altor cefalosporine și peniciline, unii pacienți pot dezvolta un loc de perfuzie cu flebită 0,1%.
Examinări de laborator și funcționale
Creșteri tranzitorii ale AST de 5,7% (94/1 638), ALT 6,2% (95/1 529), fosfatază alcalină 2,4% (37/1 518) și bilirubină 1,2% (12/1 040).
Următoarele alte reacții adverse au fost raportate în timpul experienței după punerea pe piață:
Generalități: reacție anafilactoidă (inclusiv șoc)
Tulburări vasculare: hemoragie (inclusiv fatală), frecvență: necunoscută (din datele disponibile)
Gastrointestinal: colită pseudomembranoasă
Cutanate: prurit, sindrom Stevens-Johnson
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea de introducere pe piață este importantă. Permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu-risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să raporteze orice reacție adversă suspectată către centrul național de raportare enumerat în anexa V *.
4.9 Supradozaj
Sunt disponibile puține informații cu privire la toxicitatea acută la om a cefoperazonei și sulbactamului. În caz de supradozaj, se pot aștepta simptome care sunt, în principiu, agravate de reacțiile adverse enumerate în prospect. Trebuie luat în considerare faptul că concentrațiile mari de antibiotice β-lactamice în lichidul cefalorahidian pot provoca simptome neurologice, inclusiv convulsii.
Deoarece cefoperazona și sulbactamul pot fi eliminate din circulație prin hemodializă, această procedură poate fi utilizată pentru a crește eliminarea medicamentelor la un pacient cu supradozaj cu insuficiență renală.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, cefalosporine de a treia generație. Codul ATC: J01DD62
Componenta antibacteriană a combinației sulbactam/cefoperazonă este cefoperazona, o cefalosporină de generația a treia care acționează asupra microorganismelor susceptibile în timpul fazei de diviziune activă prin inhibarea biosintezei mucopeptidelor din peretele celular.
Sulbactamul are propriul său efect antibacterian numai asupra tulpinilor de Neisseriaceae și Acinetobacter. Cu toate acestea, studiile biochimice cu sisteme bacteriene fără celule au arătat că acționează ca un inhibitor ireversibil al celor mai importante beta-lactamaze produse de tulpini rezistente la antibiotice beta-lactamice.
Capacitatea sulbactamului de a preveni distrugerea cefalosporinelor și penicilinelor de către microorganisme rezistente a fost confirmată în studii care utilizează tulpini rezistente pentru aceste antibiotice. Sulbactam a avut un efect sinergic semnificativ atunci când a fost administrat concomitent cu peniciline și cefalosporine. Sulbactamul are capacitatea de a se lega de anumite proteine de legare a penicilinei, prin urmare, unele tulpini sensibile la cefoperazonă singură sunt și mai sensibile la sulbactam/cefoperazonă.
Combinația de sulbactam și cefoperazonă este eficientă împotriva tuturor microorganismelor sensibile la cefoperazonă, dar în plus are un efect sinergic (reducerea de până la 4 ori a MIC atunci când se combină componentele versus MIC specifice componentelor) asupra diferitelor microorganisme, în special asupra:
Combinația de sulbactam și cefoperazonă este eficientă in vitro împotriva unei game largi de microorganisme clinice importante, cum ar fi:
Staphylococcus aureus (tulpini care produc și nu produc penicilinază)
Streptococcus pneumoniae (fost Diplococcus pneumoniae)
Streptococ pyogenes (streptococi betaemolitici din grupa A)
Streptococcus agalactiae (streptococi betaemolitici grup B)
Majoritatea celorlalte tulpini de streptococi betahemolitici
Multe tulpini de Streptococcus faecalis (enterococi)
Morganella morganii (fostă Proteus morganii)
Providencia rettgeri (fost Proteus rettgeri)
Serratia sp. (inclusiv S. marcescens)
Salmonella și Shigella sp.
Pseudomonas aeruginosa și alte tulpini de Pseudomonas sp.
Tije gram-negative (inclusiv Bacteroides fragilis, Fusobacterium sp. Și alte tulpini de Bacteroides sp.)
Cocci gram-pozitivi și gram-negativi (inclusiv Peptococcus, Peptostreptococcus și Veillonella sp.)
Ciocane gram-pozitive (inclusiv Clostridium Eubacterium și Lactobacillus sp.)
Următoarele intervale de sensibilitate au fost determinate pentru sulbactam/cefoperazonă:
Concentrația minimă inhibitoare (MIC)
(µg/ml - exprimat ca concentrație de cefoperazonă)
Sensibilitate în funcție de dimensiunea zonei discului mm (Kirby-Bauer)