Text aprobat la decizia de transfer, ev. Nr.: 2016/04891-TR și 2016/04892-TR
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Zitazonium 10 mg
Zitazonium 20 mg
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conține tamoxifen 10 mg sub formă de citrat de dihidrogen de tamoxifen.
Fiecare comprimat conține 20 mg tamoxifen sub formă de citrat de dihidrogen de tamoxifen.
Excipient cu efect cunoscut
Fiecare comprimat de 10 mg conține 108,2 mg și fiecare comprimat de 20 mg conține 216,4 mg lactoză monohidrat.
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimate de 10 mg: Comprimate rotunde, plate, de culoare albă sau aproape albă, cu margini teșite, marcate cu „ZITA” pe o parte și netede pe cealaltă.
Comprimate de 20 mg: Comprimate rotunde, plate, de culoare albă sau aproape albă, cu margini teșite, marcate cu „ZT 20” pe o parte și marcate pe cealaltă. Comprimatul poate fi împărțit în doze egale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Zitazoniul este indicat pentru:
- Tratamentul cancerului de sân.
- Tratamentul infertilității anovulatorii.
4.2 Doze și mod de administrare
• Cancer mamar
Adulți
Adulți (inclusiv vârstnici): dozele cuprinse între 20 și 40 mg pe zi sunt administrate fie în doze divizate de două ori pe zi, fie ca doză unică o dată pe zi. În stadiile incipiente ale bolii, se recomandă în prezent ca tratamentul să fie administrat timp de cel puțin 5 ani. Durata optimă a tratamentului cu tamoxifen nu a fost stabilită.
• Infertilitate anovulatorie
Sarcina trebuie exclusă înainte de primul ciclu de tratament și de fiecare ulterior.
La femeile cu menstruație regulată, dar cu cicluri anovulatorii, ciclul inițial de tratament constă în 20 mg administrate zilnic în a doua, a treia, a patra și a cincea zi ale ciclului menstrual. În cazul în care înregistrările de temperatură inițiale sunt nesatisfăcătoare sau mucusul cervical pre-ovulator indică faptul că ciclul inițial nu a avut succes, se pot administra cicluri suplimentare de 40 mg și apoi 80 mg zilnic în timpul ciclurilor menstruale ulterioare.
La femeile care nu au perioade regulate, ciclul inițial de tratament poate începe în orice moment. Dacă nu sunt identificabile semne de ovulație, ciclul de tratament ulterior poate începe la 45 de zile cu o doză crescută, așa cum este descris mai sus. Dacă pacientul răspunde la terapia menstruală, următorul ciclu de tratament începe în a doua zi a ciclului menstrual.
Utilizarea Zitazonium la copii nu este recomandată deoarece siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite (vezi pct. 5.1 și 5.2).
Pentru uz oral.
Zitazonium poate fi luat cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicații
· Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
· Zitazonium nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Pacienții premenopauzali trebuie examinați cu atenție înainte de inițierea tratamentului pentru cancerul de sân sau infertilitate pentru a exclude sarcina (vezi și pct. 4.6).
· Tratamentul infertilității: pacienți cu antecedente personale sau familiale de evenimente tromboembolice venoase idiopatice confirmate sau cu un defect genetic cunoscut.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
La unele femei aflate în premenopauză care iau Zitazonium pentru cancer de sân, menstruația este suprimată.
O incidență crescută a modificărilor endometriale, incluzând hiperplazie, polipi, cancer și sarcom uterin (predominant tumori Müller maligne mixte), a fost raportată cu tratamentul cu Zitazonium. Mecanismul de bază este necunoscut, dar poate fi legat de estrogen, precum și de efectul Zitazonium. Orice pacient care ia sau a luat anterior Zitazonium și raportează simptome ginecologice anormale, în special sângerări vaginale, menstruație neregulată, secreții vaginale și simptome precum durere sau presiune pelviană, trebuie examinat imediat.
După tratamentul cancerului de sân cu tamoxifen în studiile clinice, au fost raportate tumori primare suplimentare în alte locuri decât endometrul și al doilea sân. O relație de cauzalitate nu a fost încă stabilită și relevanța clinică a acestor observații rămâne neclară.
Tromboembolism venos (TEV)
· La femeile sănătoase care iau tamoxifen, a existat o creștere de 2 până la 3 ori a riscului de TEV (vezi pct. 4.8).
· La pacienții cu cancer de sân, medicul prescriptor trebuie să obțină un istoric medical detaliat, cu accent pe istoricul personal și familial al TEV. Dacă există o indicație a unui risc protrombotic, pacientul trebuie evaluat în ceea ce privește factorii trombofili. Pacienții cu rezultate pozitive trebuie informați cu privire la riscul de tromboză. Decizia de a folosi tamoxifen la acești pacienți ar trebui să se bazeze pe o evaluare generală a riscului pentru pacient. La unii pacienți, utilizarea tamoxifenului în asociere cu profilaxia anticoagulantă poate fi justificată (vezi pct. 4.5).
· Riscul de TEV este în continuare crescut odată cu obezitatea severă, vârsta înaintată și toți ceilalți factori de risc pentru TEV. La toți pacienții, riscurile și beneficiile tratamentului trebuie luate în considerare cu atenție înainte de tratamentul cu tamoxifen. La pacienții cu cancer de sân, riscul este crescut și cu chimioterapie concomitentă (vezi pct. 4.5). Profilaxia anticoagulantă pe termen lung poate fi justificată la unii pacienți cu cancer mamar care au mai mulți factori de risc pentru TEV.
Funcționare și imobilitate:
· La pacienții tratați pentru infertilitate, tamoxifenul trebuie întrerupt cu cel puțin 6 săptămâni înainte de operație sau imobilitate pe termen lung (dacă este posibil) și tratamentul trebuie reluat numai atunci când pacientul este complet mobil. La pacienții cu cancer mamar, tratamentul cu tamoxifen trebuie întrerupt numai dacă riscul de tromboză indusă de tamoxifen depășește în mod clar riscurile asociate cu întreruperea tratamentului. Toți pacienții trebuie să primească măsuri profilactice adecvate împotriva trombozei, inclusiv ciorapi de compresie pentru spitalizare, mișcare timpurie după operație, dacă este posibil și terapie anticoagulantă.
· Dacă vreun pacient dezvoltă TEV, tratamentul cu tamoxifen trebuie oprit imediat și trebuie instituite măsuri antitrombotice adecvate. Tamoxifenul nu trebuie reluat la pacienții tratați pentru infertilitate decât dacă există o explicație alternativă convingătoare pentru evenimentul trombotic. La pacienții care iau tamoxifen pentru cancer de sân, decizia de a reporni tamoxifenul trebuie luată luând în considerare riscul general pentru pacient. La pacienții selectați cu cancer mamar, tratamentul continuu cu tamoxifen în combinație cu profilaxia anticoagulantă poate fi justificat.
· Toți pacienții trebuie instruiți să-și consulte medicul de îndată ce au simptome de TEV.
Într-un studiu clinic necontrolat, la 28 de fete în vârstă de 2-10 ani cu sindrom McCune-Albright (MAS) care au primit 20 mg o dată pe zi timp de până la 12 luni, volumul uterin mediu a crescut după 6 luni de tratament și s-a dublat până la sfârșitul an.studiu. Deși această constatare este în concordanță cu proprietățile farmacodinamice ale tamoxifenului, nu a fost stabilită o relație de cauzalitate (vezi pct. 5.1).
Se recomandă evitarea alcoolului în timp ce luați medicamentul.
În literatura de specialitate s-a raportat că subiecții cu metabolizare slabă a CYP2D6 au niveluri plasmatice scăzute de endoxifen, unul dintre cei mai importanți metaboliți activi ai tamoxifenului (vezi pct. 5.2). Utilizarea concomitentă a medicamentelor care inhibă CYP2D6 poate duce la scăderea concentrațiilor metabolitului activ al endoxifenului. Prin urmare, inhibitorii puternici ai CYP2D6 (de exemplu paroxetină, fluoxetină, chinidină, cinacalcet sau bupropion) trebuie evitați, dacă este posibil, în timpul tratamentului cu tamoxifen (vezi pct. 4.5 și 5.2).
Fiecare comprimat de 10 mg conține 108,2 mg și fiecare comprimat de 20 mg conține 216,4 mg lactoză monohidrat. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Tratamentul cu tamoxifen în asociere cu anticoagulante de tip cumarină poate duce la o creștere semnificativă a efectului anticoagulant (timp prelungit de protrombină). Se recomandă monitorizarea atentă a pacientului la inițierea unei astfel de utilizări concomitente.
Există un risc crescut de evenimente tromboembolice atunci când tamoxifenul este combinat cu citostatice pentru tratamentul cancerului de sân (vezi și pct. 4.4 și 4.8). Datorită riscului crescut de TEV, profilaxia trombozei trebuie luată în considerare la acești pacienți în timpul tratamentului concomitent cu chimioterapie.
Utilizarea tamoxifenului în asociere cu anastrozol ca terapie adjuvantă nu a demonstrat eficacitate crescută comparativ cu tamoxifenul în monoterapie.
Deoarece tamoxifenul și principalii săi metaboliți (N-demetiltamoxifen și 4-hidroxi tamoxifen) sunt metabolizați de enzimele citocromului P450 CYP3A4, se recomandă prudență la administrarea concomitentă cu medicamente precum rifampicina care induc această enzimă, deoarece nivelurile de tamoxifen pot fi reduse. Semnificația clinică a unei astfel de reduceri este necunoscută.
Literatura de specialitate raportează o interacțiune farmacocinetică cu inhibitori ai CYP2D6 care determină o reducere cu 65-75% a nivelurilor plasmatice a uneia dintre cele mai active forme de medicamente, i. endoxifen. Eficacitatea scăzută a tamoxifenului a fost raportată în unele studii cu utilizarea concomitentă a unor antidepresive SSRI (de exemplu paroxetină). Deoarece nu poate fi exclus un efect redus al tamoxifenului, administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP2D6 (de exemplu paroxetină, fluoxetină, chinidină, cinacalcet sau bupropion) trebuie evitată ori de câte ori este posibil (vezi pct. 4.4 și 5.2).
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Tamoxifenul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Au fost raportate mai multe cazuri de avorturi spontane, malformații congenitale și decese fetale după ce femeile au luat tamoxifen, deși nu a fost stabilită o relație de cauzalitate.
Studiile de toxicitate asupra funcției de reproducere la șobolani, iepuri și maimuțe nu au arătat potențial teratogen.
În modelele de rozătoare ale sistemului reproductiv fetal, tamoxifenul a fost asociat cu modificări similare cu cele cauzate de estradiol, etinilestradiol, clomifen și dietilstilboestrol (DES). Deși nu se cunoaște semnificația clinică a acestor modificări, unele dintre ele, în special adenoza vaginală, sunt similare cu cele la femeile tinere care au fost expuse în DES la utero și care prezintă riscul de a dezvolta 1 din 1000 de pacienți cu cancer vaginal sau cervical.
Doar un număr mic de femei însărcinate au fost expuse la tamoxifen. După o astfel de expunere, nu s-a raportat că provoacă adenoză vaginală ulterioară sau carcinom clarocelular al vaginului sau colului uterin la femeile tinere expuse la tamoxifen in utero.
Femeile trebuie instruite să nu rămână însărcinate în timpul tratamentului cu Zitazonia și să folosească o barieră sau altă metodă contraceptivă non-hormonală dacă sunt active sexual. Pacienții premenopauzali trebuie examinați temeinic înainte de inițierea tratamentului pentru a exclude sarcina. Femeile trebuie informate cu privire la riscul potențial pentru făt dacă rămân însărcinate în timpul tratamentului cu Zitazonia sau în termen de două luni de la întreruperea tratamentului.
Nu se știe dacă Zitazonium este excretat în laptele uman și, prin urmare, produsul nu este recomandat în timpul alăptării. Decizia de a întrerupe alăptarea sau de a opri administrarea Zitazonia ar trebui să ia în considerare importanța medicamentului pentru mamă.
Tamoxifenul nu provoacă infertilitate chiar dacă ciclul menstrual este neregulat. Efectele asupra funcției de reproducere sunt așteptate datorită proprietăților antiestrogenice ale medicamentului. O incidență mai mică a implantării embrionare și o incidență mai mare a morții fetale sau a creșterii întârziate în uter au fost observate în studiile de fertilitate la șobolani și studii teratologice la iepuri.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
S-au observat adesea tulburări vizuale la utilizarea tamoxifenului, prin urmare se recomandă prudență atunci când conduceți vehicule sau folosiți utilaje.
4.8 Reacții adverse
Reacțiile adverse au fost clasificate la rubricile de frecvență folosind următoarea convenție:
Foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 până la 99%).
Metabolismul se produce prin hidroxilare, demetilare și conjugare, producând mai mulți metaboliți care au un profil farmacologic similar cu compusul părinte și, prin urmare, contribuie la efectul terapeutic. Tamoxifenul este metabolizat în principal prin CYP3A4 în N-demetilamoxifen, care este metabolizat în continuare de CYP2D6 într-un alt metabolit activ, endoxifen. La pacienții lipsiți de enzima CYP2D6, concentrațiile de endoxifen sunt cu aproximativ 75% mai mici decât la pacienții cu activitate normală a CYP2D6. Administrarea de inhibitori puternici ai CYP2D6 reduce într-o măsură similară nivelurile circulante de endoxifen din sânge.
Excreția apare în principal în materiile fecale, iar timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare numai pentru medicament este de aproximativ șapte zile, în timp ce pentru N-demetilamoxifen, principalul metabolit circulant este un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 14 zile.
Într-un studiu clinic în care fetele cu vârsta cuprinsă între 2 și 10 ani cu sindrom McCune-Albright (MAS) au primit 20 mg tamoxifen o dată pe zi timp de până la 12 luni, a existat o scădere a clearance-ului legată de vârstă și o creștere a expunerii (ASC), (cu valori cu până la 50% mai mari la cei mai tineri pacienți) comparativ cu adulții.
5.3 Date preclinice de siguranță
Tamoxifenul nu a prezentat efecte mutagene într-o serie de teste de mutagenicitate in vitro și in vivo. Tamoxifenul a fost genotoxic în unele teste de genotoxicitate in vitro și in vivo ale rozătoarelor. În studiile pe termen lung, s-au raportat tumori gonadale la șoareci și tumori hepatice la șobolani cărora li s-a administrat tamoxifen. Relevanța clinică a acestor constatări nu a fost stabilită.