3/2011

Pharmaceutical Horizon 3/2011

pentru tratamentul

Conținutul revistei Farmaceutický obzor 3/2011

Rapoarte și lucrări experimentale

Matej MARUNIAK, Eva SEDLÁROVÁ, Jozef CSÖLLEI, Simona KEČKÉŠOVÁ, Peter MOKRÝ, Ján VANČO, Daniela SCHOLTZOVÁ: Sinteza, identificarea și proprietățile fizico-chimice ale noilor potențiali blocanți beta-adrenergici ai tipului 79 de ariloxaminopropanol
Vladimír FARÁR, Jaromír MYSLIVEČEK, Anna HRABOVSKÁ: Mecanisme de reglementare ale dopaminei în funcția corpului striat 84

Lucia Mésarošová, Anna Hrabovská: Noi strategii pentru tratamentul adenocarcinomului renal 91

Pazopanib - un nou inhibitor al tirozin kinazei pentru tratamentul carcinomului cu celule renale

Articol Pazopanib în format PDF (încărcarea poate dura ceva timp). Durata testului până la 6 iunie 2011

  • Juraj SÝKORA
  • Pazopanib - un nou inhibitor al tirozin kinazei pentru tratamentul carcinomului cu celule renale
  • Ferma Obz, 80, 2011, nr. 3, pp. 94-100

rezumat
Pazopanib este un inhibitor al tirozin kinazei la factorii de creștere endotelială vasculară (VEGF), factorul de creștere derivat din trombocite (PDGF) și factorii de celule stem (c-Kit). Activitatea sa antitumorală se bazează în primul rând pe întreruperea căii de semnalizare pentru neoangiogeneză. Pazopanib este indicat în prima linie pentru tratamentul carcinomului cu celule renale avansate și pentru tratamentul pacienților cu boală avansată după un tratament anterior cu citokine. Se administrează pe cale orală la o doză de 800 mg o dată pe zi, cu cel puțin o oră înainte sau două ore după masă.
Cuvinte cheie: pazopanib - inhibitor al tirozin kinazei - cancer la rinichi

  • Juraj SÝKORA
  • Pazopanib - un nou inhibitor al receptorului kinazei pentru tratamentul carcinomului rinichiului
  • Ferma Obz, 80, 2011, nr. 3, pp. 94-100

rezumat
Pazopanib este un inhibitor puternic multi-țintă al tirozin kinazei (TKI) administrat oral, al receptorilor factorului de creștere endotelial vascular (VEGFR) -1, -2 și -3, receptorilor factorului de creștere derivat din trombocite (PDGFR) -? și -? și receptorul factorului de celule stem (c-Kit). Mecanismul principal de acțiune al pazopanib în RCC este prin proprietățile sale antiangiogene prin inhibarea tirozin kinazei intracelulare a receptorului factorului de creștere endotelial vascular și a receptorului factorului de creștere derivat din trombocite.
Pazopanib este indicat pentru tratamentul de primă linie al carcinomului cu celule renale avansat (RCC) și pentru pacienții care au primit anterior terapie cu citokine pentru boala avansată. Doza recomandată de pazopanib este de 800 mg o dată pe zi. Pazopanib trebuie administrat cu cel puțin 1 oră înainte sau 2 ore după masă.
Cuvinte cheie: pazopanib - inhinitor tirosin-kinazic - carcinom cu celule renale

Tumorile renale reprezintă aproximativ 2% din toate tumorile. În Slovacia, 484 de cazuri de afecțiuni renale maligne au fost diagnosticate la bărbați în 2005 (incidența standardizată prin metoda directă la populația standard mondială - WSR este de 14,6/100 000 de bărbați) și 299 la femei (incidență 7,0/100 000 de femei). Republica Cehă a susținut campionatul mondial în ultimii ani (incidența în 2005 a fost de 22,6/100 000 de bărbați și 9,8/100 000 de femei).

Carcinomul cu celule renale (RCC) este unul dintre cele mai frecvente tipuri de cancer renal (90% din toate tumorile renale). În grupul carcinoamelor cu celule renale (RCC), carcinomul cu celule clare renale reprezintă aproximativ 75% din totalul carcinoamelor cu celule renale. O imagine microscopică tipică este formată din celule luminoase mari, asemănătoare celulelor vegetale (de unde și carcinomul cu celule luminoase). Aspectul luminos al citoplasmei determină un conținut ridicat de lipide și glicogen în celule. Alte tumori cu celule renale includ de ex. carcinom cu celule renale papilare (constituind 10% din carcinoamele cu celule renale), carcinom cu celule renale cromofobe (constituind 5% din carcinoamele cu celule renale), carcinom pentru conducte (Bellini) (constituind 1% din tumorile renale). Tumora Wilms este o tumoare renală tipică și, în același timp, cea mai frecventă la copii, care poate apărea rar la adolescenți și adulți tineri. Tumora Wilms reprezintă 6% din tumorile maligne ale copilului. Tratamentul actual poate vindeca mai mult de 85% dintre pacienții cu tumoare Wilms.

În formele ereditare, RCC apare pe baza mutațiilor cromozomiale. S-a confirmat cu siguranță că cel mai important factor de risc pentru dezvoltarea RCC este fumatul. Alți factori includ obezitatea și antihipertensivele. Dintre toți pacienții cu RCC, 62% dintre pacienți supraviețuiesc 5 ani, ceea ce pune RCC în poziția de malignitate urologică cu cel mai prost prognostic. În metastazele îndepărtate, supraviețuirea la cinci ani este mai mică de 10% dintre pacienți.

Tratamentele pentru CCR adulți depind de stadiul bolii. Tratamentul RCC este luat în considerare numai pentru îndepărtarea chirurgicală a tumorii primare și a tuturor depozitelor tumorale, deoarece metodele oncologice curative pentru tratamentul RCC metastatic (mRCC) nu sunt încă disponibile. Tratamentul chirurgical joacă, de asemenea, un rol important în RCC metastatic. Tratamentul sistemic al mRCC este destinat tratamentului paliativ al metastazelor nerezecabile după nefrectomie și scopul său principal este de a prelungi supraviețuirea, resp. stabilizarea bolii. Nefrectomia tumorală este întotdeauna indicată dacă se ia în considerare tratamentul oncologic adjuvant (după operație).

Imunoterapia cu citokine administrate parenteral interferon alfa (IFN-β) și interleukina 2 (IL-2) a fost introdusă în tratamentul mRCC la începutul anilor '90. Inhibitorii angiogenezei reprezintă o nouă modalitate pentru tratamentul sistemic al carcinomului cu celule limpezi. Tratamentul se bazează pe cunoașterea rolului cheie al căii induse de hipoxie în angiogeneza, proliferarea și metastaza RCC. În cazul hipoxiei, aceasta se acumulează și ulterior inițiază producția de substanțe care promovează creșterea și supraviețuirea celulelor. Acestea includ factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), un factor de creștere derivat din trombocite (PDGF). Sunitinib este un inhibitor al tirozin kinazei orale cu efect antiangiogen asupra tumorii cu inhibiție selectivă concomitentă a PDGFR, VEGFR, c-Kit, FLT-3. Sorafenib este un alt inhibitor al angiogenezei orale multikinazice care acționează prin inhibarea c-Raf, VEGF, PDGFR, c-Kit și FLT-3. O combinație a anticorpului monoclonal bevacizumab cu IFN-β este, de asemenea, utilizată pentru a trata mRCC. Alți agenți pentru terapia sistemică sunt temsirolimus administrat parenteral (o țintă specifică de rapamicină la mamifere (mTOR) la mamifere) și everolimus administrat oral (un inhibitor al serinei-treonin kinazei al mTOR) (1). Cea mai nouă substanță pentru tratamentul RCC este pazopanib.

Prin tratament țintit se înțeleg intervențiile terapeutice care previn transformarea unei celule normale într-o celulă tumorală. Tratamentul vizat poate funcționa prin diferite mecanisme. Poate fi o blocadă a așa-numitelor factorii de creștere sau citokinele care, la legarea la un anumit receptor de membrană, declanșează o cascadă de procese intracelulare denumite cascadă de transducție (de exemplu bevacizumab), pot bloca domeniul receptorului factorului de creștere sau blocând una dintre fazele cascadei de transducție ( imatinib, dasatinib, nilotinib, erlotinib, lapatinib, sunitinib, sorafenib, pazopanib). Medicamentele cu greutate moleculară mică (care acționează prin inhibarea titozin kinazelor) sau anticorpii monoclonali sunt de obicei utilizate pentru tratamentul țintit (2).

Blocarea transducției semnalului de la receptorii celulari la nucleul celulei afectează semnificativ transcripția. Aceste semnale de transducție pot fi blocate la nivelul protein kinazelor (în special tirozin kinazelor) de către inhibitorii lor. Inhibarea tirozin kinazelor previne fosforilarea tirozinei găsite în proteine, care joacă un rol crucial în activarea căilor de semnalizare de mai sus. Tirosina nefosforilată din proteină își modifică conformația și proteina nu poate interacționa cu efectorii relevanți, ceea ce duce la inhibarea selectivă a proliferării și diferențierii celulelor tumorale și a apoptozei.

Inhibitorii competitivi ai protein kinazei includ inhibitori selectivi ai tirozin kinazei, de ex. imatinib, erlotinib și așa-numitele inhibitori multiproin kinazici, de ex. dasatinib, labatinib, nilotinib, sunitinib, sorafenib, pazopanib, care inhibă protein kinaze în plus față de tirozin kinaze (3).

Mecanism de acțiune

Pazopanib este un inhibitor puternic al tirozin kinazei (TKI) administrat oral, care acționează la mai multe locații țintă, și anume receptori ai factorului de creștere endotelial vascular (VEGFR-1, -2, -3), ca inhibitor al receptorului. PDGFR-a și - a) și factorul celulelor stem (SCF, c-Kit). În evaluările preclinice ale culturii celulare, pazofanib a inhibat în funcție de doză autofosforilarea indusă de ligand a receptorilor VEGFR-2, c-Kit și PDGFR-β. În condiții in vivo, pazopanib a inhibat fosforilarea receptorului VEGF 2 indusă de VEGF în plămânul de șoarece, angiogeneza în diferite modele animale și creșterea xenogrefelor mai multor tipuri de tumori umane la șoareci (4, 5, 6, 7, 8, 9) .

Structura IUPAC și denumirea chimică

FIG. Pazopanib, 5 - [[4 - [(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il) metilamino] -2-pirimidinil] amino] -2-metilbenzensulfonamidă (7, 10)

Indicații terapeutice

Pazopanib este indicat pentru tratamentul carcinomului cu celule renale avansate de primă linie (RCC) și pentru pacienții cu boală avansată după un tratament anterior cu citokine (4, 5).

Utilizarea și rambursarea asigurărilor publice de sănătate în Republica Slovacă

Pazopanib, codul ATC: L01XE11 este disponibil în Republica Slovacă pe baza înregistrării europene din 14 iunie 2010 în preparatele Votrient® tbl flm (comprimat filmat) 30 x 200 mg, Votrient® tbl flm 90 x 200 mg, Votrient® tbl flm 30 x 400 mg și Votrient® tbl flm 60 x 400 mg. Titularul autorizației de introducere pe piață este Glaxo Group Ltd., Regatul Unit. Fiecare comprimat filmat conține clorhidrat de pazopanib.

În Republica Slovacă, Votrient® tbl flm 90 x 200 mg și Votrient® tbl flm 30 x 400 mg sunt acoperite de asigurarea publică de sănătate.

Conform Măsurii Ministerului Sănătății din Republica Slovacă care a emis Lista produselor medicamentoase și medicamentelor rambursate integral sau parțial rambursate pe baza asigurării publice de sănătate, Votrient® tbl flm 90 x 200 mg (cod ŠÚKL 20582) și Votrient ® tbl flm 30 x 400 mg (cod ŠÚKL 20584), prescrieți numai în conformitate cu indicația specificată și limita de prescripție (11, 12).

Tratamentul cu plată poate fi indicat
a) ca prima linie în tratamentul carcinomului renal cu celule renale avansat local sau metastatic,
b) ca a doua linie în tratamentul carcinomului celular renal inoperabil local sau metastazat după eșecul tratamentului cu citokine.

Tratamentul cu plată poate fi indicat la Institutul Național de Oncologie, Bratislava, la Institutul de Oncologie din St. Alžbety s. r. o., Bratislava, la Institutul Oncologic Slovac de Est, a. cu. Košice și la secția de oncologie a Spitalului Universitar cu Policlinica F. D. Roosevelt, Banská Bystrica.

Tratamentul cu plată este supus aprobării prealabile de către un medic de examinare pe baza protocolului prezentat privind inițierea și controlul tratamentului conform modelului nr. 1 în partea J Mostre de protocoale de inițiere și control.

Medicamentul poate fi prescris numai de specialiști care oferă asistență medicală în domeniul specializat al oncologiei clinice sau în domeniul specializat al oncologiei radiațiilor (ONK).

Votrient® tbl flm 90 x 200 mg, cod ŠÚKL 20582, se află în metoda de rambursare a medicamentului I (medicamente rambursate integral pe baza asigurării publice de sănătate). Rambursarea maximă de către compania de asigurări de sănătate pentru un pachet de Votrient® tbl flm 90 x 200 mg este de 2.682,76 EUR. Prețul maxim de la producător sau importator este de 2 291,93 EUR (11).

Votrient® tbl flm 30 x 400 mg, cod ŠÚKL 20584, se află în metoda de rambursare a medicamentului I (medicamente rambursate integral pe baza asigurării publice de sănătate). Rambursarea maximă de către compania de asigurări de sănătate pentru un pachet de Votrient® tbl flm 30 x 400 mg este de 1.788,50 EUR. Prețul maxim al producătorului sau importatorului este de 1.524,98 EUR (11).

Eficacitate și siguranță clinică

Siguranța și eficacitatea pazopanib în RCC au fost evaluate într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, multicentric. Pacienții (N = 435) cu CCR local avansat și/sau metastatic au fost randomizați pentru a primi pazopanib 800 mg o dată pe zi sau placebo. Obiectivul principal al studiului a fost evaluarea și compararea celor două grupuri de tratament pentru supraviețuirea fără progresie (SFP), iar principalul obiectiv secundar a fost supraviețuirea globală (OS). Alte obiective au fost de a evalua incidența generală a răspunsului la tratament și durata răspunsului la tratament.

Dintre cei 435 de pacienți din acest studiu, 233 de pacienți nu au avut tratament anterior și 202 au primit tratament de linia a doua după ce au primit un tratament anterior bazat pe IL-2 sau INF.?.

Starea de performanță (ECOG) a fost similară în grupul pazopanib și în grupul placebo (ECOG 0: 42% vs. 41%, ECOG 1: 58% vs. 59%). Majoritatea pacienților au avut fie factori de prognostic favorabili (39%), fie intermediari (54%), conform criteriilor Centrului pentru cancer Memorial Sloan Kettering (MSKCC)/Motzer. Toți pacienții aveau carcinom cu celule clare confirmat histologic sau carcinom cu celule limpezi predominant confirmat histologic. Aproximativ jumătate din toți pacienții au avut 3 sau mai multe organe afectate, iar majoritatea pacienților aveau boli pulmonare localizate (74%) și/sau ganglioni limfatici (54%) înainte de tratament.

În ambele grupuri de tratament, procentul pacienților fără tratament anterior și al pacienților după tratamentul anterior cu citokine a fost similar (53% și 47% în grupul cu pazopanib, 54% și 46% în grupul placebo). În subgrup după un tratament anterior cu citokine, majoritatea pacienților (75%) au fost supuși terapiei pe bază de interferon.

În ambele grupuri de tratament, a existat un procent similar de pacienți care au avut anterior nefrectomie (89% în grupul cu pazopanib și 88% în grupul cu placebo) și/sau radioterapie (22% în grupul cu pazopanib și 15% în grupul cu placebo ).

Analiza primară a obiectivului primar al SFP se bazează pe evaluarea bolii prin analiză radiologică independentă în întreaga populație studiată (pacienți fără tratament anterior și pacienți după tratament anterior cu citokine).

Conform unei analize independente, timpul mediu până la răspuns a fost de 11,9 săptămâni, iar durata medie a răspunsului a fost de 58,7 săptămâni la pacienții care au răspuns la tratament. Nu s-au găsit diferențe statistice între grupurile de tratament în evaluarea calității generale a vieții folosind chestionarele EORTC QLQ-C30 și EuroQoL EQ-5D (4, 5, 6, 7, 8, 9, 13).

Pacienții tratați cu pazopanib au trăit mai mult fără progresie: supraviețuirea mediană fără progresie (SFP) în întreaga populație din studiu (N = 435) a fost semnificativ mai lungă în grupul cu pazopanib (9,2 luni) decât în ​​grupul placebo (4 luni)., 2 luni). O analiză de subgrup a pacienților netratați (N = 233) a arătat că acești pacienți au beneficiat mai mult de tratamentul cu pazopanib (SFP a fost de 11,1 luni) decât pacienții tratați cu IL-2 sau INF? (PFS a fost de 2,8 luni). În subgrupul de pacienți (N = 202) cu tratament anterior cu citokine (IL-2 sau INF?), PFS a fost de 7,4 luni la pacienții tratați cu pazopanib și de 4,2 luni la pacienții tratați cu placebo. Răspunsul la tratament a fost atins la 30% dintre pacienți (3% în grupul placebo). La pacienții care au răspuns la tratament, timpul mediu până la răspunsul la tratament a fost de 11,9 săptămâni, iar durata medie a răspunsului a fost de 58,7 săptămâni (4, 5, 6, 7, 8, 9, 13), conform unei analize independente.

Supraviețuirea globală mediană a fost de 21,1 luni în grupul cu pazopanib, comparativ cu 18,7 luni în grupul cu placebo, deși relevanța clinică a fost neclară (6).

Într-un studiu de fază II pe 225 de pacienți cu carcinom cu celule renale cu celule limpezi recurente sau metastatice, 35% dintre pacienți au avut un răspuns obiectiv la tratament conform unei analize independente, iar durata medie a răspunsului a fost de 68 de săptămâni (7). PFS median a fost de 11,9 luni (4, 5, 6, 7, 8, 9, 13).

Absorbţie

După administrarea orală a unei doze unice de 800 mg de pazopanib la pacienții cu tumori solide, concentrațiile plasmatice maxime (Cmax) de aproximativ 19 ± 13 μg/ml au fost atinse în medie după 3,5 ore (interval 1,0 - 11,9 ore).

Distribuție

Legarea pazopanibului de proteinele plasmatice umane in vivo a fost mai mare de 99% într-un mod dependent de concentrație între 10 și 100 μg/ml.

Metabolism

Metabolizarea pazopanibului este mediată în principal de CYP3A4, cu implicare minoră a CYP1A2 și CYP2C8.

Lista rezolvatorilor de succes Test autodidact garantat al revistei Farmaceutický obzor 3/2011 - sunt incluse numai rezolvatorii de succes ai formei electronice a testului.