Vom examina și analiza problema terapiei medicamentoase cu unul dintre cele mai frecvente tipuri de boli infecțioase umane cauzate de virusurile ADN - virusul herpes simplex tip 1 (HSV-1) și 2 (HSV-2) și virusul varicelei zoster. Luați în considerare eficacitatea terapeutică a celor mai importante grupuri de medicamente antiherpetice - nucleozidul aciclic purinosoderzhaschih, care este prezentat cu aciclovir, valaciclovir și famciclovir.

cale orală

Cea mai recentă formare, câștigată, de asemenea, recunoaștere internațională, este reprezentată în literatura rusă este minimă. Acest articol conține informații despre farmacocinetica sa, în special despre mecanismul de acțiune și eficacitatea clinică în tratamentul leziunilor cutanate - herpes foarte frecvent și genital Ceață, Articolul conține informații despre tratamentul acestor formulare infecție virală herpetică La pacienții infectați cu HIV.

Răspândirea neobișnuit de răspândită a infecției cu HSV, diferite forme clinice de manifestare a acesteia, curenții latenți, combinați cu recurențele periodice ale manifestărilor clinice, creează dificultăți enorme în ceea ce privește finanțarea dezvoltării farmacoterapiei infecție virală herpetică om. Cu toate acestea, acum și în viitorul apropiat se poate spune în mod rezonabil că medicina modernă are, fără îndoială, o mare oportunitate (medicamente) pentru tratamentul infecțiilor cu virusul herpes.

tabelul 1.
Tratamentul infecțiilor cu HSV-1 și HSV-2 la pacienții infectați cu HIV

Aciclovir - 400 mg pe cale orală de 3 ori cu 7-10 zile

Valaciclovir - 1 g oral de două ori timp de 7-10 zile

Famciclovir - 250 mg pe cale orală de 3 ori 5 zile

Aciclovir - 400 mg pe cale orală de 3 ori de 5 zile

- 200 mg pe cale orală de 5 ori 5 zile

- 800 mg pe cale orală de două ori timp de 5 zile

Valaciclovir - 500 mg oral de două ori timp de 5 zile

Famciclovir - 125 mg pe cale orală de două ori timp de 5 zile

Aciclovir - 400 mg oral de 2 ori

Valaciclovir - 500-1000 mg pe cale orală de 4 ori

Famciclovir - 250 mg pe cale orală de două ori

Aciclovir - 400 mg oral de 3 ori 5-10 zile

Valaciclovir -1 g pe cale orală de două ori timp de 5-10 zile

Famciclovir - 250 mg pe cale orală de 3 ori de 5 zile

Crearea unui medicament cu orientare antiherpetică - un succes remarcabil ca fundament al medicinei moderne și al medicilor. Acest lucru se datorează medicamentelor care aparțin grupului de nucleozide modificate, în special nucleozidelor aciclice purinosoderzhaschimi. Acesta este aciclovir, valaciclovir și famciclovir. Famciclovir a fost aplicat în practica medicală mai târziu - în a doua jumătate a anilor '90. În acest articol, luăm în considerare problemele de bază ale tratamentului infecție cu herpes Omul și, mai presus de toate, mecanismul de acțiune al acestor medicamente. Credem că problema este terapia medicamentoasă infecție virală herpetică Exemplu extins Herpes genital La fel ca și tratamentul local al problemelor dermatologice infecție cu herpes Cauzat de virusul herpes zoster.

În ceea ce privește întregul grup al acestor medicamente (Tabelul 1, 2), acordăm o mare atenție famciclovir, Pentru că în literatura sovietică informațiile despre droguri nu sunt suficiente.

masa 2.
Tratamentul infecțiilor cu virus varicelo-zoster la pacienții cu SIDA infectați cu HIV a

Varicela oilor sau herpes zoster - 20 mg/kg (aproximativ 800 mg) pe cale orală de 5 ori timp de 7 zile

Forme distribuite sau viscerale - 10 mg/kg intravenos de 3 ori 7 zile

Herpes zoster - 1 g per os de 3 ori pe zi

Herpes herpes 500 mg pe cale orală de 3 ori pe zi timp de 7 zile

Herpes genital - Una dintre cele mai frecvente patologii infecțioase este o persoană cu toate simptomele unei epidemii. Dintre infecții, infecțiile cu transmitere sexuală, herpesul genital și plasate în primul rând, conform diferitelor estimări, până la 45-70%, ceea ce reflectă direct nivelul ridicat de infecție al populației cu HSV-2. Într-o serie de evaluări regionale ale anticorpilor anti-HSV-2 din SUA, 32% sunt femei însărcinate. În SUA, cel puțin 16% (și, potrivit unor estimări, până la 32%) din populația cu vârsta peste cincisprezece ani a fost infectată cu HSV-2 (date antisens).

Herpes genital - După una dintre manifestările comune ale infecției cu CMV la pacienții infectați cu HIV și SIDA. Datele din literatură sugerează că ulcerele herpetice genitale cresc șansele de infecție cu virusul imunodeficienței umane.

După primul episod de infecție clinică cu HSV-2, caracteristica predominantă este localizată în ganglionii sacri. Reactivarea periodică a infecției cu HSV-2 duce la un alt episod clinic Herpes genital, Izolarea HSV-2 de ulcerele de suprafață este de o mare importanță pentru confirmarea diagnosticului a etiologiei ulcerelor herpetice. HSV-2 poate fi reprodus în celulele acestei leziuni la titruri ridicate. Cu toate acestea, în perioada dintre două episoade (perioada interrecurentă) din cauza absenței manifestărilor clinice și a posibilității de izolare directă a virusului de colul uterin, vulva și rect la femei; de la pielea penisului, rectului și uretrei la bărbați. La acești pacienți, virusul este izolat de urină.


Deși condițiile în infecția asimptomatică au fost semnificativ reduse de titlul virusului, posibilitatea mare de a izola HSV-2, în special în acest caz, a fost aplicată prin linii celulare transplantabile sensibile ale culturii. Este clar că infecția asimptomatică are o semnificație epidemiologică incontestabilă.

Virusul herpes zoster


Virusul herpes zoster (varicela zoster) - un factor etiologic variola de oaie A herpes zoster (herpes zoster). Acest tip de piele infecție cu herpes, Ceea ce afectează majoritatea oamenilor la vârstă mijlocie și bătrânețe. Infecția este latentă cu localizare în rădăcina dorsală și ganglionii trigemenilor. Leziunea veziculară este de obicei localizată pe corp (vezi Fig. 11 Atlas, p. 216) și partea din față a capului. Aceste elemente conțin un virus, precum și un titlu ridicat. Bulele formate la locul scoarței conțin, de asemenea, virusul.


Sindromul durerii în nevralgia acută și postherpetică - cea mai frecventă manifestare a herpesului zoster.

Mecanismul molecular de acțiune al medicamentelor antiherpetice: aciclovir, valaciclovir și famciclovir


Spre deosebire de aciclovir, valaciclovir A famciclovir sunt promedicamente și după conversia orală în penciclovir și, respectiv, aciclovir, și mai departe în derivații lor de trifosforilovanovan, care rezultă din transformările metabolice efectuate în peretele intestinal și în ficat într-o celulă infectată. În cazul valaciclovirului este legat de producția directă de aciclovir, famciclovir în cazul conversiei în penciclovir procesul este mai complicat. Aceasta necesită atât deacetilare enzimatică, cât și urmarea oxidării enzimatice a grupului purinic, ducând la formarea grupărilor guanilat. Ca urmare a modificării se formează structura famciclovir și penciclovir - substanțe complet noi.


Această procedură asigură o biodisponibilitate ridicată a penciclovirului. Amintiți-vă că biodisponibilitatea orală a penciclovir famciclovir și atinge maximum 77%. Biodisponibilitatea aciclovirului - 20%, valaciclovir - 57%.

În virusul HSV și varicela-zoster infectat (VZV), celulele β și nu numai ele, efectuează fosforilarea de trei ori a aciclovirului și a penciclovirului, adică păstrează activarea lor. Prima etapă de fosforilare este catalizată de timidin kinaza virală. Important, afinitatea timidin kinazei penciclovir virale este foarte mare (la fel ca pentru timidin kinaze din HSV-1, este de 100 de ori mai mare decât afinitatea pentru aciclovir). Activarea aciclovirului monofosfat și a penciclovirului în di- și trifosfat se realizează direct în enzimele celulare în sine. În astfel de condiții, concentrația de penciclovir trifosfat este suficient de mare și poate fi mai mare decât cea a atsiclovir trifosfatului de 30 de ori.

Un medic specializat în tratament infecție cu herpes Este important să știm că în celulele infectate cu virus, această formă activă de penciclovir (trifosfatul său), care este foarte stabilă și are un timp de înjumătățire de 9-20 de ore, comparativ cu 0, 7 - 1 ore, atsiclovir trifosfat. Această perioadă de concentrație intracelulară ridicată de trifosfat de penciclovir este importantă deoarece, pe de o parte, indică o dependență slabă a eficacității famciclovirului de concentrația sa sanguină; în al doilea rând, deoarece în condiții care asigură inhibarea continuă a sintezei ADN și, prin urmare, suprimarea replicării virale în celula infectată; În al treilea rând, condițiile care duc la reducerea semnificativă a probabilității de a dezvolta tulpini de virus herpes rezistente la acest medicament.

Sub formă de trifosfat de penciclovir, acesta inhibă sinteza ADN-ului viral, inhibând activitatea enzimei ADN polimerazei specifice virusului. Penciclovirul în primele ore de contact cu celulele infectate (2 ore) inhibă sinteza ADN HSV-1 este mai mare de 90%; Aciclovir în aceeași perioadă - aproximativ 50%. Desigur, această caracteristică este importantă pentru penciclovirul expunerii timpurii la infecția cu herpes. În ambele cazuri, se arată că ambele medicamente nu inhibă sinteza ADN în intervalul de concentrație celulară studiat efectiv. În sistemele fără celule, se poate vedea clar că formarea ADN-polimerazei HSV-2, firul în creștere al ADN-ului viral obligat de atsiclovir trifosfat perturbat în conformitate cu mecanismul de terminare radicală. În aceleași condiții ca și trifosfatul de pensiclovir, a activat în mod repetat monofosfatul într-un fir crescut de ADN viral, ceea ce a dus permanent la o restricție a creșterii lor până la încetarea completă. Baza a două mecanisme diferite este suprimarea sintezei ADN datorită diferențelor structurale în partea aciclică, aciclovir și penciclovir. .

Se știe că de la pacienții infectați cu virusul herpesului, tulpini izolate de HSV-1, 2 și VZV rezistente la aciclovir. Majoritatea acestor tulpini sunt izolate de la pacienții infectați cu HIV. Baza rezistenței la grupul de medicamente împotriva virusului herpes este un defect genetic asociat cu absența activității timidin kinazei, care previne primul act de fosforilare, adică sinteza monofosfatului de aciclovir și penciclovir. Cu toate acestea, cel puțin în unele izolate clinice de virus, susceptibilitatea la penciclovir a fost menținută pe un fond de susceptibilitate redusă semnificativ la aciclovir. Acest lucru se datorează proprietăților timidin kinazei virale din grupul de izolate ale virusului herpes.


Activitatea ridicată este stabilită în experimentele pe animale (șoareci și cobai) famciclovir (penciclovir) în piele experimentală, infecții cu herpes genital și sistemice. În experimentele efectuate într-un model animal imunosupresat (șoarece, Balb/c), într-un studiu privind reactivarea herpesului latent, infecția virală valaciclovir (un precursor al aciclovirului) are un efect mai mic în comparație cu famciclovirul, iar acesta din urmă este reactivarea suprimată mai eficient.

Eficacitatea tratamentului cu herpes genital


Evaluarea eficacității famciclovirului în studii controlate a fost efectuată în tratamentul pacienților cu imunocompetent recidivant Herpes genital (cel puțin 6 episoade). Numărul total de pacienți a depășit 1.000 de tratament cu famciclovir a fost inițiat la 6 ore după debutul primelor simptome ale herpesului genital recurent. Doza zilnică a fost de 125 și 250 mg de două ori pe zi, tratamentul a fost continuat timp de 5 zile. În grupul placebo, virusul herpes a întrerupt izolat în medie 3-4 zile; În grupul tratat cu medicamente, acest timp este redus la 1,5 zile (p lt; 0, 0001). Desigur, acest lucru se datorează acțiunii antiherpetice a famciclovirului, că atunci când oral pătrunde eficient ca penciclovir în buzunarele leziunilor herpetice.
Regimul de herpes al famciclovirului utilizat, descris în studii clinice controlate, este probabil optim și poate fi recomandat de către medicii noștri care au deja o anumită experiență în utilizarea clinică a famciclovirului.

Eficacitatea clinică a tratamentului cu herpes zoster


În studiile clinice controlate, aproximativ 1.000 de pacienți adulți imunocompetenți au participat la tratamentul infecției cu virusul herpes zoster. Acest grup a fost format din mai mult de 50% bărbați și femei cu vârsta peste 50 de ani. Pacienții care iau famciclovir pe cale orală în doze variate de trei ori pe zi timp de 7 zile. Tratamentul a fost început la 72 de ore de leziuni veziculare. Famciclovir 250 mg de trei ori pe zi a fost statistic semnificativ mai eficient decât pacienții tratați cu placebo. Acest lucru se reflectă în mod clar în reducerea timpului de izolare a virusului din came și zornăituri, reducerea în ceea ce privește elementele și în ceea ce privește vindecarea completă a rănilor herpetice care dispar korochkosoderzhaschih. Famciclovir 250 mg de trei ori pe zi reduce semnificativ severitatea durerii în faza acută a infecției, numită durere acută, comparativ cu placebo.

Acest efect al famciclovirului se aplică unui grup de pacienți cu leziuni mari - mai mult de 50 de elemente Herpes zosternyh.