Studiile clinice ale SCT hematopoietic alogen non-mieloablativ (NST) au arătat că limfocitele donatoare purtate de grefă pot provoca un efect antitumoral semnificativ clinic (grefă versus tumoră) la pacienții cu cancer renal sau alte tumori solide rezistente la terapiile convenționale. 1, 2 În prezent, există puține date disponibile în acest domeniu privind pacienții cu medulloblastom. Matsuda și colab. 3 au raportat că un copil care a primit PR pe termen scurt după SCT hematopoietic alogen pentru meduloblastom recidivant. Lundberg și colab. 4 au raportat un pacient care a obținut RC care durează mai mult de 2 ani după SCT hematopoietic alogen pentru meduloblastom recurent metastatic. Cu toate acestea, un efect antitumoral clar al grefei nu poate fi exclus la acești pacienți, deoarece au primit chimioterapie mieloablativă cu doze mari ca regim de condiționare care poate fi el însuși responsabil pentru răspunsul tumoral. În acest articol, raportăm un răspuns tumoral complet susținut după NST la o persoană cu medulloblastom metastatic.
În 2002, o femeie de 25 de ani a fost îndrumată la institutul nostru pentru meduloblastom recurent (etapa IV, clasificarea Organizației Mondiale a Sănătății) și a fost tratată anterior cu chirurgie radicală și radioterapie craniospinală adjuvantă. Pacientul a avut trombocitopenie IV. Anemie de gradul III, care a necesitat transfuzie RBC. Implicarea completă documentată restaurativă a meduloblastomului BM în biopsia nucleului trefinic și în alte situri de recurență. Pacientul a primit chimioterapie convențională (CY, etopozid și cisplatină) cu beneficiu clinic (reducere progresivă a necesității de transfuzie - Figura 1) și biopsie demonstrată prin persistența BM (Figurile 2a-c). Datorită prognosticului slab al meduloblastomului recurent, cu supraviețuire așteptată pe termen scurt și a lipsei de opțiuni terapeutice alternative (chimioterapia îmbunătățită cu suport autolog de celule stem a fost exclusă din cauza implicării măduvei osoase 5), pacientul a dat consimțământul scris în scris pentru Faza I NST Reformed Tumor Reforma sării de către spitalul Niguarda Ca 'Granda. 6
Normalizarea numărului de eritrocite și trombocite în sângele periferic și modificarea necesităților de transfuzie RBC după SCT hematopoietic alogen non-mieloablativ. Nivelurile de Hb se referă la cele mai scăzute niveluri înainte de transfuzia RBC. Fiecare săgeată neagră indică două RBC-uri ambalate.
Imagine la dimensiune completă
Evaluarea microscopică a biopsiilor BM înainte ( A A c ) și la 4 luni după SCT hematopoietic alogen ( b A d ). Panourile a și c prezintă infiltrarea celulelor medulloblastomului, evaluată prin colorarea imunohistochimică standard a hematoxilinei-eozinei și a proteinei acide fibrilare gliale. Panourile b și d prezintă celule hematopoietice normale și lipsa infiltrării BM de către celulele meduloblastomului evaluate prin aceleași metode ale panourilor a și c. Cifrele prezintă câmpuri reprezentative la măriri de × 200 ( aab ) sau × 400 ( c A d ).
Imagine la dimensiune completă
În martie 2003, pacientul a primit un regim pre-transplant format din tiotepa IV (300 mg/m2) în ziua -5, CY (30 mg/kg zilnic) și fludarabină (30 mg/m2 zilnic) în zilele -4 și - 3. În ziua 0, 6, 62 x 106 celulele filgrastim CD34 + mobilizate și 4,4 x 108 celule CD 3+/kg receptor au fost recoltate de la pacient, colectate de la un frate identic HLA de 25 de ani. 7 Imunosupresia pentru profilaxia GVHD a constat în CYA și MTX cu un ciclu scurt. Terapia antimicrobiană a fost ghidată de protocoale instituționale constând din itraconazol pentru profilaxia antifungică, aciclovir pentru profilaxia antivirală și levofloxacină pentru profilaxia antibacteriană. Gradul de himerism donator-receptor atât în linia mieloidă, cât și în celulele T a fost evaluat prin analiza PCR a regiunilor minisatelite.
Grefa hematopoietică a fost atinsă în ziua +13 și post-transplant precoce nu a fost necesar. Administrarea CYA a fost redusă și întreruptă în ziua +80, în absența GVHD acută și cu himerism donator de celule T 100%, confirmat de controalele de urmărire. O biopsie BM efectuată în ziua +120 (Figurile 2b-d) a arătat infiltrarea CR a meduloblastomului. În ziua +110, la 30 de zile după întreruperea CYA, s-a dezvoltat GVHD hepatic de gradul II/III și a fost confirmat prin biopsie hepatică. Pacientul a fost tratat cu steroizi și fotofereză extracorporală 8 cu recuperare completă. La șase luni după transplant, s-a dezvoltat GVHD cronic extins cutanat și mucos. A fost administrată prednisonă orală urmată de CYA și de atunci necesită tratament imunosupresor la doze în funcție de comportamentul clinic al GVHD. În august 2006, pacientul a dezvoltat slăbiciune musculară; rezultatul testului anticorpilor antinucleari a fost crescut (> 1: 640), iar biopsia musculo-scheletică a permis diagnosticarea dermatomiozitei. S-a introdus o doză mică de MTX, cu îmbunătățirea forței musculare și normalizarea testului anticorpilor antinucleari. În prezent, un pacient care se apropie de 5 ani de NST se află în CR, cu GVHD cutanat cronic extins, care necesită terapie imunosupresivă.
Datorită prognosticului slab al meduloblastomului metastatic recurent9, remisia pe termen lung obținută la acest pacient poate fi atribuită doar efectului antitumoral produs de sistemul imunitar al donatorului. Din păcate, efectul antitumoral a fost asociat cu apariția GVHD cronică, o complicație care, ca și în acest caz, poate afecta semnificativ calitatea vieții pacientului.
Credem că această experiență cu terapia pilot sugerează că NST este o abordare care trebuie luată în considerare la pacienții selectați cu medulloblastom metastatic recidivant și cu un prognostic altfel slab care au un frate identic cu HLA. Acest lucru este, de asemenea, în lumina progreselor recente în profilaxia și tratamentul GVHD. 10