- V. Kormanová, B. Vladovičová, V. Hubinová, Ž. Bezáková, M. Vitková
- Evaluarea eliberării medicamentului dintr-o formă de dozare cu eliberare controlată folosind aparate farmacopeice
- Farm Obz, 79, 2010, 11-12, p. 324-329
Scopul studiului a fost de a compara cursul de eliberare a tartratului de hidrogen tolterodin dintr-o formă de dozare cu eliberare controlată măsurată pe dispozitivele de dizolvare prescrise de farmacope tip 1, 3 și 4 și de a evalua posibilitățile oferite de dispozitive în cazul schemei experimentale de dizolvare mai complex în caz de simulare a modificării pH-ului.
O comparație a rezultatelor dizolvării pe aparate individuale arată că, din punct de vedere practic, modelarea modificărilor pH-ului de mediu poate fi realizată mai ușor pe aparatele de tip 3 și 4. Aparatul 3 permite până la cinci modificări ale mediului în modul automat, oferă posibilități largi de simulare mai puțin solicitant la prepararea mediului: degazarea mediului nu este de obicei necesară, volumul total necesar de soluție de dizolvare este mai mic decât în sistemul de celule de flux, care în modul deschis necesită o alimentare continuă de mediu proaspăt.
În cazul formulării monitorizate, nu au existat diferențe semnificative între rezultatele obținute pe dispozitive individuale, ceea ce indică rezistența sa la modificările hidrodinamice și la stresul mecanic la care va fi expus în tractul gastro-intestinal.
Cuvinte cheie: profil de dizolvare - aparat de dizolvare - acid tartrat de tolterodină.
Testul de dizolvare este conceput pentru a monitoriza viteza la care formele de dozare solide și semisolide eliberează medicamentul într-un mediu lichid, la o temperatură controlată și condiții standardizate la interfața solid-lichid. Metoda de dizolvare joacă un rol cheie în timpul dezvoltării formei de dozare în selectarea excipienților adecvați și alegerea tehnologiei viitoare, în testarea calității produselor și este, de asemenea, un instrument pentru prezicerea comportamentului in vivo al formei de dozare. Unul dintre primii pași în selectarea condițiilor de testare a dizolvării este selectarea unui aparat adecvat, în care trebuie luați în considerare mai mulți factori, în special tipul formei de dozare, solubilitatea medicamentului în soluții apoase în domeniul pH-ului fiziologic și alții. . Farmacopeea europeană ediția a 6-a (1a) enumeră în prezent patru tipuri de aparate: coș, agitator, aparat cu cilindru de retur și sistem de curgere.
Echipamentele pentru coș și agitator sunt cele mai răspândite în practică până acum, dar au anumite limite. Acestea sunt modele tradiționale de aparate închise, medicamentul dizolvat rămânând în sistem și acumulându-se, spre deosebire de condițiile in vivo, în care medicamentul eliberat este absorbit treptat și gradientul de concentrație este restabilit. Acest lucru este agravat de unele neajunsuri tehnice, de exemplu, forma de dozare poate pluti pe suprafața mediului, se poate lipi de fundul recipientului sau de filtru, iar hidrodinamica inegală în diferite părți a containerului poate provoca "coning" la fundul recipientului. Schimbarea pH-ului mediului este, de asemenea, problematică. Ambele dispozitive sunt răspândite astăzi și, în special în domeniul controlului de rutină al producției, permit utilizarea metodelor reproductibile și validabile. Alegerea dintre aceste dispozitive depinde de obicei de forma de dozare: pentru capsulele moi de gelatină și comprimatele scheletice, metoda coșului este preferată (aparatul 1), pentru comprimatele dezintegrante utilizarea metodei de amestecare este mai frecventă (aparatul 2).
Recent, în special în faza de dezvoltare a soluției, utilizarea unor tipuri mai noi de aparate s-a extins, și anume aparatul 3 cu un cilindru de retur (așa-numitul Bio-Dis) și aparatul 4 - celulă de flux.
Aparatul 3 este potrivit pentru verificarea rezistenței unei forme de dozare la efectele stresului mecanic sever. Acest aparat, împreună cu sistemul de curgere, oferă posibilități considerabile pentru modelarea modificărilor pH-ului în organism și, prin urmare, și pentru testarea in vitro, posibilitatea alegerii mediului de dizolvare în conformitate cu raporturile testelor in vivo. O simplă simulare a afecțiunilor tractului gastro-intestinal implică capacitatea de a testa eliberarea medicamentului secvențial în șase medii diferite, cu modificări graduale ale pH-ului și timpi de tranzit corespunzători simulați. O astfel de modelare are o mare importanță nu numai pentru formele de dozare cu eliberare controlată, ci și pentru formele de dozare standard.
Rohrs și colegii (2) au rezumat rezultatele măsurătorilor de dizolvare a formulărilor cu eliberare modificată de ibuprofen, adinazolamesilat, alprazolam și flurbiprofen pe un aparat de tip 3. a cărui dizolvare a fost controlată prin difuzie printr-un film care nu erodează. Condițiile hidrodinamice au fost modificate prin setări diferite ale numărului de imersiuni și dimensiuni diferite ale porilor sitelor superioare și inferioare, mediul de dizolvare a rămas neschimbat, astfel încât influența parametrilor dispozitivului să poată fi evaluată. Numărul de imersiuni a avut cel mai semnificativ efect asupra eliberării din matricea de erodare, în cazul matricei controlate prin difuzie și în cazul peletelor, compoziția mediului de dizolvare joacă probabil un rol mai important decât parametrii dispozitiv.
Borst și colab. (3) recomandă utilizarea aparatului 3 în cazul simulării trecerii formei de dozare prin tractul gastrointestinal, treptat printr-un mediu cu pH gastric 1,5, apoi 4,5 (partea superioară a intestinului), urmat de pH 6,9, apoi 7,2-7,5. PH-ul, molaritatea, puterea ionică, vâscozitatea, concentrația agentului tensioactiv pot varia în funcție de secvența selectată. Condițiile postului și postprandialului sunt simulate în moduri diferite, schimbând pH-ul, timpul de ședere, dar și intensitatea de imersie a rolelor de întoarcere, de exemplu pentru a simula condițiile gastrice în starea de post de 10 - 15 dpm (scufundare pe minut, scufundare pe minut), pentru starea după hrănire 30 - 40 dpm.
Aparatul 4 este deosebit de avantajos pentru testarea medicamentelor care conțin medicamente puțin solubile, în plus față de simularea modificărilor pH-ului și, prin urmare, utilitate pentru formulări cu eliberare controlată. Într-un sistem cu flux deschis, medicamentul nu se acumulează. Medicamentul este eluat din celula de flux cu mediu proaspăt, iar procesul de absorbție in vivo este simulat prin menținerea unui gradient de concentrație. Dezavantajul este că nu se poate realiza o solicitare mecanică fiziologică, peristaltică corespunzătoare, forma de dozare este protejată de influențele mecanice, este expusă numai influenței unui mediu care curge cu hidrodinamică scăzută.
Nicolaides și colab. (4) au testat dizolvarea comprimatelor de 200 mg troglitazonă pe acest tip de aparat și, pe baza rezultatelor obținute, au ajuns la concluzia că valorile obținute ale cantității eliberate a acestei substanțe lipofile ridicate puțin solubile nu au atins rezultatele corespunzătoare cantitățile de medicament absorbite măsurate in vivo. Ei au identificat hidrodinamica insuficientă a acestui sistem ca fiind un motiv probabil, care nu va permite simularea amestecului segmentar în tract și nici simularea efectului mișcărilor digestive. Un motiv similar pentru profilul de dizolvare scăzut în comparație cu condițiile in vivo a fost găsit de Bonlokke și colab. (5).
În contrast, Sunesen și colab. (6) au găsit o corelație in vitro - in vivo pentru capsulele din gelatină tare din danazol folosind acest aparat și debitele de cel puțin 8 ml/min.
Alți autori au prezentat rezultate biorelevante obținute pe aparatul 4 în eliberarea formelor de dozare cu eliberare susținută, de exemplu, Möller și Langenbucher (7) au observat dependența eliberării aminofilinei de pH in vitro atunci când au fost măsurate pe un aparat cu flux, Emara și colab. (8) date măsurate care conduc la o corelație a rezultatelor in vivo și in vitro pentru o formulare cu eliberare controlată care conține medicament vincinamină, a cărei solubilitate depinde de pH. Dizolvarea a avut loc în medii simulate (gastrice și intestinale) cu o schimbare treptată a pH-ului. Simularea schimbărilor de mediu, inclusiv modificările pH-ului, a timpilor de tranzit și a efectului dietei asupra condițiilor fiziologice, este, de asemenea, descrisă de Klein și colab. (9, 10), Dressman și Krämer (11) și alții.
Formularea care conține medicament tolterodină tartrat de hidrogen, o formulare cu eliberare susținută cu eliberare multiplă preparată folosind un polimer de retardare a acetatului de polivinil Kollicoat® SR, a fost studiată ca model de probă. Forma de dozare este o capsulă dură de gelatină care conține pelete acoperite cu 2 mg sau 4 mg de hidrogen tartrat de tolterodină. Tolterodina este un antagonist specific al receptorilor muscarinici competitivi, indicat pentru tratamentul semnelor de urgență și/sau urinare frecventă, inclusiv urinarea, care pot apărea la pacienții cu vezică instabilă. Doza recomandată este de 4 mg o dată pe zi, capsulele cu eliberare prelungită pot fi administrate independent de aportul alimentar.
Scopul acestei lucrări este de a evalua rezultatele dizolvării formei de dozare cu eliberare controlată pe dispozitivele de dizolvare farmacopee tip 1, 3 și 4 din punctul de vedere al comparării similarității profilurilor de dizolvare măsurate, precum și din posibilitățile dispozitivelor menționate pentru simularea schimbării mediului de dizolvare.
pregătirea unei mostre
La prepararea probelor s-au utilizat hidrogen tartrat de tolterodină (Zentiva) în calitatea corespunzătoare specificației interne și următorii excipienți farmaceutici: ca umplutură Specicel® 140 (amestec de celuloză microcristalină, lactoză monohidrat și carboximetilceluloză de sodiu, Prozesstechnik Calenber GmbH), apă, ca polimer filmoform Kollicoat® SR 30 D (30% dispersie apoasă de acetat de polivinil stabilizat cu povidonă și laurilsulfat de sodiu, BASF Chemtrade GmbH), dispersia de acoperire a inclus un plastifiant/plastifiant trietil citrat (Verbellus) și talc talc ( Luzenac val Oxinose) și silice coloidală (GRACE GmbH).
Medicamentul a fost omogenizat treptat prin metoda de diluare geometrică și amestecarea cu umplutura în omogenizatorul Kocka RV1 (KLIMATI - ČP). Amestecul a fost cernut printr-o sită cu o dimensiune a ochiurilor de 1,0 mm. Amestecul omogen de medicament și umplutură a fost umezit într-un Diosna P25 (Dierks și Sohne) cu apă purificată. Amestecul de plastic rezultat a fost extrudat prin matrița perforată a unui extruder Gabler DE-40-T. Extrudatul a fost apoi sferonizat într-un sferonizator Gabler R-250. Peletele au fost uscate într-un aparat cu pat fluidizat Glatt WSG CD 15. O membrană polimerică constând dintr-o dispersie de Kollicoat SR 30 D într-un aparat cu pat fluid GPCG 3.1 (Glatt GmbH) a fost aplicată pe peletele active printr-o tehnică fluidă Wurster. Peletele au fost umplute în capsule pe un material de umplutură Zanasi AZ 5 (IMA ZANASI).
Evaluarea analitică a probelor
Pentru testele analitice au fost utilizate hidrogen tartrat de tolterodină, standard de referință (Zentiva) și substanțe chimice disponibile în comerț fosfat de potasiu dihidrogen p.a. (Microchem), dihidrogen fosfat de sodiu monohidrat p.a. (Microchimie), hidroxid de sodiu p.a. (Microchimie), clorură de sodiu p.a. (Microchimie), acid clorhidric p.a. (Microchimie), acetonitril R (Merck), 2-propanol R (Merck), dihidrogen fosfat de amoniu R (Riedel-de Haën), acid fosforic (Merck).
Apa purificată R, Farmacopeea Europeană Ph.Eur.6 (1b) a fost utilizată pentru prepararea soluțiilor.
Rata eliberării medicamentului a fost monitorizată folosind aparatul farmacopeic Ph.Eur.6, articolul 2.9.3. (1a).
1. Echipament coș
Condiții de testare: viteză de rotație a coșului 100 rpm, temperatură 37 ° C ± 0,5 ° C.
Dispozitiv de dizolvare: sistem off-line Vankel VK 7025 cu pompă peristaltică și colector fracțional VK 8000 (Varian, SUA)
Mediul de dizolvare:
(a) 500 ml tampon fosfat pH 7,2.
b) 500 ml tampon fosfat pH 6,8.
c) 500 ml tampon fosfat pH 4,5.
d) 500 ml tampon fosfat pH 4,5 cu adaos de NaCI.
e) 500 ml dintr-o soluție de acid clorhidric 0,01 mol/l pH 2.
f) 500 ml soluție de acid clorhidric pH 1,5 cu adaos de NaCI.
g) 500 ml dintr-o soluție de acid clorhidric 0,1 mol/l pH 1.
Dizolvarea a durat 20 de ore. Probele pentru eliberarea medicamentului au fost luate după 1, 2, 3, 4, 6, 8, 16 și 20 de ore.
h) 900 ml de suc gastric simulat fără pepsină pH 1,2 timp de 1 oră, urmată de schimbare medie și continuarea dizolvării în 900 ml suc simulat de bază intestinal pH 6,5 timp de 2 - 8 ore.
Durata totală a experimentului a fost de 8 ore, a fost prelevată o probă la fiecare oră.
2. Aparat cu cilindru de retur (așa-numitul Bio-Dis)
3. Aparat de curgere
Condiții de testare: celulă de flux pentru tablete cu diametrul de 22,6 mm, flux laminar 4 ml/min, temperatură 37 ° C ± 0,5 ° C.
Sistem de dizolvare: Sotax CE 7smart Flow-Through sistem de dizolvare deschis cu pompă ceramică și colector fracționat (Basel, Elveția)
Filtru: Filtre Whatman din microfibră de sticlă grad GF/F
Mediul de dizolvare:
a) suc gastric simulat fără pepsină pH 1,2 timp de 1 oră, urmat de suc intestinal de bază simulat pH 6,5 timp de 2 - 8 ore.
Durata totală a experimentului a fost de 8 ore, o probă a fost prelevată la fiecare oră.
Cantitatea de medicament eliberată a fost determinată prin cromatografie lichidă de înaltă performanță (HPLC) în conformitate cu PhEur.6, articolul 2.2.29. (1c) la 205 nm folosind următoarele condiții cromatografice: coloana C18, 5; m; 125 x 4,0 mm, debit 0,8 ml/min, lungime de undă 205 nm, tampon fosfat cu fază mobilă - acetonitril (1: 1).
Pregătirea tamponului fosfat: 2,3 g dihidrogen fosfat de amoniu sunt dizolvate în 1000 ml apă și pH-ul este ajustat la 2,2 cu acid fosforic.
Echipament: cromatograf lichid cu detector DAD, Varian, SUA
Un eșantion de preparat pentru dezvoltare a fost preparat conform procedurii descrise. Profilul de dizolvare a medicamentului a fost determinat folosind un aparat coș în domeniul pH-ului fiziologic 1,0 - 7,2 în soluțiile de dizolvare a) - g). Pregătirea soluțiilor este descrisă în tabelul 1. Profilurile de eliberare măsurate sunt prezentate în graficele 1 și 2.
Mediile utilizate reprezintă pH-ul corespunzător tractului gastro-intestinal, pentru care unele dintre ele au crescut și puterea ionică a mediului prin adăugarea de clorură de sodiu. Forma de dozare monitorizată arată o ușoară dependență a profilului de dizolvare de pH-ul soluției, dar și de puterea ionică a mediului.
În etapa următoare, s-a propus o schemă pentru a schimba pH-ul mediului de dizolvare de la un pH gastric acid inițial de 1,2 la un nivel superior intestinal reprezentat de o soluție de pH 6,5. Dizolvarea conform acestei scheme, care este cea mai simplă simulare a condițiilor de post, a fost efectuată pe trei aparate de dizolvare, monitorizând îndeaproape porțiunea profilului de dizolvare în care este eliberată o porțiune semnificativă a medicamentului, aproximativ 80%. Sucul gastric simulat fără pepsină (pH 1,2) timp de 1 oră și sucul intestinal de bază simulat (pH 6,5) timp de 2 - 8 ore au fost utilizate ca mediu de dizolvare pe toate cele trei dispozitive. Condițiile experimentale pentru aparatele individuale sunt descrise în secțiunea Determinarea profilurilor de eliberare. Profilurile de dizolvare măsurate sunt prezentate în graficul 3.
Profilele măsurate pe aparatele individuale nu diferă semnificativ, dar din punctul de vedere al fezabilității unei modificări a pH-ului, utilizarea aparatului 3 cu un cilindru de retur pare a fi cea mai practică. Schimbarea problematică a pH-ului se produce în principal pe aparatul 1, datorită muncii solicitante cu soluția de dizolvare, a întreruperii procesului de dizolvare și a posibilității de a pierde o parte din eșantion prin căderea unei proporții de particule mai mici prin coșul de sită în dizolvare. mediu.
Ulterior, măsurarea profilului de dizolvare a fost efectuată cu schimbări multiple de mediu succesiv în șase soluții de dizolvare. Pe baza datelor din literatură (9, 10, 11), mediile au fost alese cu pH-ul lor simulând modificările descrise pentru mediul gastro-intestinal după hrănire, i. j. pH inițial în stomac aproape de 5, apoi pH mai mic comparativ cu postul din partea superioară a intestinului (5,0), creșterea pH-ului în părțile inferioare ale intestinului (6,5 și 7,5) și în final pH 5,8 simulând raporturile din intestinele brute. Pentru această schimbare multiplă a soluției de dizolvare, a fost utilizat un aparat cu role de retur 3, care permite până la o schimbare de cinci ori a mediului. Profilul de dizolvare măsurat este prezentat în graficul 4.
Evaluarea procesului de dizolvare pe aparate individuale arată că, din punct de vedere practic, modelarea modificărilor pH-ului mediului este mai ușor de implementat pe aparatele de tip 3 și 4. Aparatul 3 cu un cilindru de retur pare, de asemenea, practic din punct de vedere al valorile de reglare a sarcinii mecanice corespunzătoare sarcinii descrise pentru tractul gastro-intestinal pot fi ajustate.
Aparatul 3 este mai puțin solicitant în ceea ce privește pregătirea aparatului decât aparatul 4: degazarea mediului nu este în general necesară și volumul total necesar de soluție de dizolvare este mai mic decât într-un sistem de celule cu flux de celule deschise cu o sursă de mediu proaspăt. Aparatul 3 permite până la cinci schimbări de suport în modul automat, aparatul 4 doar dublu, t. j. împreună 3 medii diferite.
Cu toate acestea, în cazul formulării studiate, nu au existat diferențe semnificative între rezultatele obținute pe dispozitivele individuale, ceea ce indică rezistența formei de dozare în ceea ce privește diferite hidrodinamici și solicitări mecanice la care este expusă în GIT. O astfel de robustețe este de dorit pentru o formulare cu eliberare susținută și, pentru metoda de dizolvare, implică faptul că echipamentele de coșuri disponibile și extinse vor fi suficiente pentru testarea de rutină.
V. Kormanová, B. Vladovičová, V. Hubinová, Ž. Bezáková, M. Vitková
1Zentiva, a. s., Hlohovec
2Departamentul de chimie farmaceutică, Facultatea de Farmacie, Universitatea Charles, Bratislava
Departamentul de Farmacie Galenic, Facultatea de Farmacie, Universitatea Charles, Bratislava
V. Kormanová, B. Vladovičová, V. Hubinová, Ž. Bezáková, M. Vitková
Scopul muncii noastre a fost compararea profilurilor de dizolvare a hidrogentartratului de tolterodină din forma de dozare cu eliberare modificată utilizând cele trei tipuri de aparate de dizolvare farmacopee - coș, cilindru alternativ și aparat de curgere, precum și evaluarea fezabilității experimente de dizolvare cu schimb de media.
Pe baza rezultatelor de dizolvare obținute pe aceste aparate putem concluziona că schimbarea mediului este simplă realizabilă utilizând aparate cu cilindru alternativ (tip 3) și aparate de curgere (tip 4). Aparatul 3 oferă opțiuni largi de agitație și schimbări ale mediului de cinci ori în timpul alergării și, în comparație cu aparatele de curgere, este mai puțin solicitant în ceea ce privește pregătirea mediului: caretarea nu este de obicei necesară, volumul total al mediului de dizolvare este mai mic decât cel pentru sistem de flux deschis.
În cazul formei de dozare examinate nu s-au observat diferențe semnificative în profilurile de dizolvare. Produsul medicamentos este rezistent la modificările hidrodinamice și la forțele mecanice, la care va fi expus în tractul gastro-intestinal.
Cuvinte cheie: profil de dizolvare - aparat de dizolvare - hidrogentartrat de tolterodină.