evaluarea

  • abstract
  • scopul:
  • metode:
  • rezultatele:
  • concluzie:
  • introducere
  • Materiale și metode
  • Studiu clinic al midazolamului în limba chineză după administrare orală
  • Dezvoltarea modelului PBPK
  • Populația virtuală
  • Modelul Midazolam PBPK
  • Simularea farmacocineticii midazolamului în limba chineză după administrare orală
  • Rezultatul
  • demografie
  • Farmacocinetica midazolamului în chineză după 20-80 de ani
  • Simularea concentrațiilor plasmatice de midazolam în timp
  • Predicția clearance-ului midazolamului
  • discuţie
  • Farmacocinetica midazolamului în chineză după administrare orală
  • Modelarea Midazolam PBPK
  • Investigarea efectelor asupra farmacocineticii midazolamului utilizând un model PBPK
  • Contribuția autorului

abstract

Evaluați simulatorul etnic SimCYP pentru a prezice farmacocinetica midazolamului, un substrat tipic CYP3A4/5, în chineză după administrare orală.

metode:

Modelul farmacocinetic fiziologic (PBPK) al midazolamului a fost dezvoltat folosind simulatorul SimCYP bazat pe populație, care include date demografice, fiziologice și enzimatice asupra populației chineze. A fost efectuat un studiu clinic la 40 de subiecți chinezi (dintre care jumătate erau femei) cărora li s-a administrat o doză orală unică de 15 mg midazolam. Subiecții au fost împărțiți în 4 grupuri în funcție de vârstă (20-50, 51-65, 66-75 și peste 76 de ani), iar profilurile farmacocinetice ale fiecărei grupe de vârstă și sex au fost determinate, iar rezultatele au fost utilizate pentru a verifica PBPK model.

rezultatele:

După administrarea orală, profilele plasmatice ale midazolamului au fost simulate în chineză virtuală, în acord cu profilurile observate, precum și cu ASC și Cmax. În plus, la subiecții de vârste diferite (20-80 de ani), raporturile dintre clearance-ul prezis și observat au fost între 0, 86 și 1, 12.

concluzie:

Modelul SimCYP PBPK a prezis cu precizie farmacocinetica midazolamului în chineză de la adolescență până la bătrânețe. Acest studiu poate oferi noi perspective asupra predicției farmacocineticii mediate de CYP3A4/5 la populația chineză în comparație cu Caucazul și alte grupuri etnice, ceea ce poate sprijini un design rațional al studiilor clinice de legătură.

Din 2014, China a fost a doua cea mai mare piață farmaceutică după SUA 1. Multe companii farmaceutice mari și-au sporit prezența în China, rezultând o creștere dramatică a numărului de studii clinice din ultimul deceniu 2, 3. Nu este surprinzător faptul că zona de concentrare strategică a industriei este înregistrarea și intrarea mai rapidă a produselor pe această piață emergentă; cu toate acestea, întârzierile apar din cauza îngrijorării critice a faptului că diferențele etnice potențiale pot duce la variabilitate semnificativă în relația doză-răspuns, afectând în cele din urmă siguranța și eficacitatea 4, 5 .

Este bine cunoscut faptul că CYP3A este o cale metabolică importantă responsabilă de metabolismul a aproximativ 50% -60% din medicamentele terapeutice 28; prin urmare, este necesar să se evalueze fezabilitatea modelelor CYP3A PBPK pentru populația chineză. Scopul acestui studiu a fost de a evalua modelul populației chineze de SimCYP pentru midazolam (un substrat CYP3A4/5) utilizând o abordare de sus în jos și de a investiga dacă farmacocinetica medicamentelor care sunt predominant metabolizate de CYP3A4/5 au fost bine captate.

Materiale și metode

Studiu clinic al midazolamului în limba chineză după administrare orală

Patruzeci de subiecți chinezi au fost incluși și împărțiți în 4 grupuri (20-50, 51-65, 66-75 și> 76 de ani). Fiecare grupă de vârstă a inclus 10 subiecți (jumătate bărbați și jumătate femei). În ziua studiului, subiecților li s-a administrat un comprimat de midazolam (15 mg/comprimat, Nhwa Pharmaceutical Co., Xuzhou, China) cu 250 ml de apă după un post peste noapte. Masa standard a fost administrată la 4 și 10 ore după administrare. S-au prelevat probe de sânge în serie (5 ml la fiecare moment) la următoarele puncte de timp: 0 (pre-doză), 0, 25, 0, 5, 1, 1, 5, 2, 3, 4, 6, 8 și La 12 ore după administrare.O metodă validată HPLC-MS/MS a fost utilizată pentru a determina concentrațiile plasmatice de midazolam. Testul a fost liniar între 0,5 și 250 ng/ml, iar limita inferioară de cuantificare (LLOQ) a fost de 0,5 ng/ml. Trei controale de calitate (1, 5, 100 și 200 ng/ml) au fost de asemenea analizate pentru a asigura calitatea testului biologic.

Modelul Midazolam PBPK

Pentru modelare a fost utilizat un set compozit de SimCYP pentru midazolam, iar parametrii de intrare sunt rezumați în tabelul 1. Pentru absorbție a fost utilizat un model pe 32 de segmente de metabolism avansat de absorbție prin dizolvare (ADAM) Deoarece tabletele de midazolam utilizate în acest studiu au fost formulate pentru eliberare imediată (IR), profilurile de dizolvare ale tabletelor IR au fost obținute printr-un test de dizolvare in vitro și încorporate în modelul ADAM. Datorită lipofilicității ridicate a midazolamului, a fost utilizat un model PBPK complet pentru a îmbunătăți recuperarea profilurilor de concentrație plasmatică în timp. Volumul de distribuție a fost prezis folosind metoda lui Rodgers și colab. 33 și cinetica standard a enzimei midazolam SimCYP au fost utilizate pentru modelarea eliminării. Datorită lipsei de date privind abundența ficatului și intestinului CYP3A4/A5 la populația chineză, următoarele ipoteze au fost făcute așa cum este descris în Barter și colab. 11: (1) abundența hepatică a CYP3A5 în chineză și japoneză a fost considerată identică; (2) Abundența intestinului chinez CYP3A4/5 a fost ajustată din numărul de caucazieni pe baza relației dintre abundența CYP3 în ficatul caucazienilor și chinezilor 31 .

Tabel în dimensiune completă

Simularea farmacocineticii midazolamului în limba chineză după administrare orală

Simulările au fost efectuate pentru subiecți din 4 grupe de vârstă (20-50, 51-65, 66-75 și> 76 de ani) utilizând profilul general al populației chineze din SimCYP. Fiecare simulare a fost efectuată pentru 10 experimente cu 100 de indivizi (total n = 1.000, cu un raport de femei de 0,5). Proiectul studiului a fost identic cu studiul clinic real: o doză unică de 15 mg midazolam a fost administrată la un subiect flămând cu 250 ml de apă la ora 8:00 și studiul a durat 12 ore.

Rezultatul

demografie

Patruzeci de subiecți chinezi care au finalizat studiul clinic și datele demografice sunt prezentate în Tabelul 2. Distribuția datelor demografice medii (vârstă, înălțime, greutate și indicele de masă corporală) a acestor subiecți a fost comparabilă cu populația virtuală chineză simulată de SimCYP.

Tabel în dimensiune completă

Farmacocinetica midazolamului în chineză după 20-80 de ani

Pentru a obține date fiabile despre PK pentru a evalua modelul, a fost conceput și efectuat un studiu clinic la patruzeci de subiecți chinezi (cu vârste cuprinse între 23-80 de ani) tratați cu 15 mg midazolam. Parametrii farmacocinetici medii și profilurile medii de concentrație ale midazolamului oral sunt prezentate în Tabelul 3 și Figura 1. Midazolamul a fost absorbit rapid, cu o medie maximă de 0,7 ore și o eliminare de t 1/2 din 3-5 ore după administrarea orală. clearance-ul (CL/F) a fost de 65-75 l/h, iar volumul mediu de distribuție (V/F) a fost de 350-420 L. Analiza statistică a arătat că nu au existat diferențe semnificative în expunerea sistemică la plasmă (ASC și Cmax). ), CL/F și V/F pentru midazolam între cele 4 grupe de vârstă (P> 0,05). În plus, nu au existat diferențe semnificative între femei și bărbați (P> 0,05) în ceea ce privește acești parametri. Aceste rezultate sugerează că farmacocinetica midazolamului după administrarea orală nu a fost afectată de vârstă sau sex la subiect.

Tabel în dimensiune completă

Concentrațiile plasmatice medii de midazolam după administrare orală la subiecți chinezi (n = 40).

Imagine la dimensiune completă

  • Descărcați un diapozitiv PowerPoint

Simularea concentrațiilor plasmatice de midazolam în timp

Profilul timpului plasmatic simulat și observat și al concentrației timpului midazolamului în chineză după administrarea orală sunt prezentate în Figura 2 și Tabelul 4 rezumă parametrii PK observați și preziși. Aceste date sugerează că utilizarea modelului SimCYP ADAM și a modelului PBPK complet a dus la profiluri adecvate de concentrație plasmatică-timp în chineză virtuală. Pentru subiecții cu vârsta cuprinsă între 20 și 50 de ani, s-au așteptat Cmax și AUCo -t de 63,4 ng/ml și, respectiv, 184,1 h · ng/ml. Aceste valori au fost în acord cu datele observate de 68,7 ng/ml și 192,7 h · ng/ml. Predicțiile Cmax și ASC au fost, de asemenea, comparabile cu cele observate la subiecții de vârstă mijlocie și vârstnică (51-65 ani și 66-80 ani) (Tabelul 4).

Concentrații plasmatice medii simulate - timp (linie) și profiluri observate de concentrație plasmatică - timp (corp) ale midazolamului în chineză după administrare orală. (A) 20-50 de ani; (B) 51-65 ani; (C) 66-75 ani; (D)> 76 de ani. Linia albastră reprezintă percentila 90 a populației virtuale.

Imagine la dimensiune completă

  • Descărcați un diapozitiv PowerPoint

Tabel în dimensiune completă

Predicția clearance-ului midazolamului

După simulare în 1000 de chinezi virtuale pentru fiecare grupă de vârstă (20-50, 51-65, 66-75 și> 76 de ani), clearance-ul oral de 81, 5, 66, 5, 60, 7 și 53, 8 l/h a fost valorile prezise, ​​respectiv observate. au fost 73, 0, 59, 8, 66, 5 și 62,4 l/h. Raportul dintre testamentele prevăzute și testamentele observate a fost între 0, 8 și 1, 25 (Tabelul 4). Aceste simulări au demonstrat că modelul actual al midazolamului PBPK ar putea obține foarte bine clearance-ul midazolamului în limba chineză.

Am încercat în continuare să folosim modelul PBPK pentru a investiga efectele vârstei și genului asupra farmacocineticii midazolamului în limba chineză. După simulare la subiecți virtuali chinezi (n = 1.000, cu o proporție de femei de 0,5), am observat regresia ASC, Cmax și CL față de vârstă (Figura 3). Aceste date sugerează că valorile AUC, Cmax și CL prezise la subiecții virtuali chinezi nu sunt strâns legate de vârstă, în concordanță cu observațiile noastre din studiul clinic. În plus, un ANOVA unidirecțional a arătat că nu există diferențe semnificative între subiecții virtuali de sex feminin și masculin în ceea ce privește AUC, Cmax și CL prezise (P> 0,05).

Relația dintre CL, ASC și C max orale prezise la vârstă (n = 1.000).

Imagine la dimensiune completă

  • Descărcați un diapozitiv PowerPoint

discuţie

CYP3A este una dintre cele mai importante căi metabolice și este responsabilă pentru metabolismul a aproximativ 50% -60% din medicamentele de pe piață 28. Barter și colab. Au publicat recent un model etnic specific de PBPK pentru a prezice farmacocinetica mediată de CYP3A în populațiile chineze și caucaziene 11. Din păcate, clearance-ul oral prezis al midazolamului în limba chineză a fost de două ori mai mare decât în ​​publicațiile anterioare și se crede că lipsa calității datelor clinice și variabilitatea semnificativă a studiului între rezultate ar putea prezice potențial.

În acest studiu, am dezvoltat un model de midazolam PBPK pentru CYP3A4/5 folosind baza de date a populației chineze SimCYP și am validat modelul nostru utilizând un studiu de sus în jos într-un studiu clinic a patruzeci de subiecți chinezi (23-80 de ani).

Modelul PBPK a fost utilizat în continuare pentru a investiga efectele vârstei și genului asupra farmacocineticii midazolamului în chineză după administrare orală.

Farmacocinetica midazolamului în chineză după administrare orală

Farmacocinetica midazolamului administrat oral a fost studiată la 40 de subiecți chinezi de vârstă mare (23-80 de ani). Acesta este primul studiu care caracterizează proprietățile PK ale midazolamului în limba chineză în timpul vârstei medii și înaintate în vârstă (> 50 de ani). În acest studiu, am demonstrat că midazolamul a fost absorbit rapid cu un timp total de concentrație maximă de 0,7 ore după administrarea orală, în concordanță cu proprietățile extrem de lipofile ale midazolamului, ducând la absorbția rapidă. Analiza statistică a arătat că nu au existat diferențe semnificative în expunerea sistemică la plasmă (ASC și Cmax), CL/F sau V/F între cele 4 grupe de vârstă (20-50, 51-65, 66-75 și> 76 de ani). > 0, 05). Aceleași rezultate au fost obținute în ceea ce privește sexul (P> 0,05). Aceste date sugerează că farmacocinetica midazolamului în limba chineză după administrarea orală nu este afectată de vârstă sau sex și această concluzie este în concordanță cu studiile efectuate pe caucazieni 34, 35, 36, 37 .

Ca hipnotic oral, midazolamul este pe piață de mulți ani în China; cu toate acestea, au existat puține studii farmacocinetice 25, 26, 27 și a existat o variabilitate semnificativă între studii (Tabelul 5). În mod surprinzător, au fost observate vârfuri duble în concentrația plasmatică midazolam-profiluri în timp la unii subiecți chinezi cărora li s-au administrat comprimate midazolam acasă (NHwa Pharm Co China) 26; cu toate acestea, acest lucru nu a fost observat în alte studii în care medicamentul a fost formulat ca soluție sau sub formă de tabletă de la alți furnizori 25, 27. Aceste studii sugerează că efectele formulării ar trebui incluse în modelarea PBPK pentru midazolam oral.

Tabel în dimensiune completă

Modelarea Midazolam PBPK

Investigarea efectelor asupra farmacocineticii midazolamului utilizând un model PBPK

Studiile anterioare din Caucaz au arătat că farmacocinetica midazolamului nu a fost afectată la vârsta de 34, 35, 36, 37; cu toate acestea, acest subiect nu a fost niciodată explorat în limba chineză. În acest studiu, un model validat de PBPK a fost utilizat pentru a investiga efectele fiziologice ale vârstei asupra farmacocineticii midazolamului în limba chineză.

Midazolam este un medicament cu un raport de extracție ușor și clearance-ul său depinde de fluxul sanguin în ficat și de clearance-ul intern 40, 41. Pe baza simulării, fluxul sanguin hepatic (calculat ca 19% din debitul cardiac 11) pare a fi legat de vârstă (Figura 4A). În schimb, clearance-ul intern al midazolamului CYP3A nu era de așteptat să difere între subiecții vârstnici și tineri, deoarece activitatea CYP3A nu s-a modificat odată cu vârsta de 42, 43 ani, iar simularea modelului PBPK a susținut această ipoteză (Figura 4B). Presupunând că atât Fa, cât și Fg (fracția de medicament care intră în enterocite și care scapă de metabolismul peretelui intestinal la prima trecere) nu au fost afectate de vârstă, doar biodisponibilitatea midazolamului era de așteptat să fie afectată doar de legarea proteinelor. Deoarece midazolamul se leagă ușor de proteina 35, nu ne-am așteptat la nicio diferență în expunerea la midazolam între subiecții tineri și vârstnici. Aceste ipoteze au fost susținute de simulările noastre folosind obiecte virtuale chinezești; prin urmare, modelul PBPK actual poate identifica efectele vârstei asupra farmacocineticii midazolamului din punct de vedere fiziologic.

Relația dintre fluxul sanguin ficat simulat și abundența CYP3A4 (n = 1.000).

Imagine la dimensiune completă

  • Descărcați un diapozitiv PowerPoint

Pe scurt, modelul populației chineze a SimCYP pentru midazolam a fost verificat prin compararea predicțiilor sale cu observațiile noastre. Deși există limitări și presupuneri cu privire la cantitatea de ficat și intestin CYP3A4/5 în limba chineză, se presupune că modelul populației simulatorului SimCYP chinez poate prezice în mod rezonabil farmacocinetica mediată de CYP3A4/5 în limba chineză. Ca urmare, această capacitate poate duce la detectarea timpurie a sensibilității etnice. Populația chineză, precum și necesitatea și proiectarea de studii reale pentru medicamente care sunt metabolizate predominant de CYP3A4/5. În special, datorită datelor limitate privind abundența CYP3A4/5 în limba chineză, acest model PBPK este încă în evoluție și ar trebui actualizat.pentru date fiziologice și genetice suplimentare. În plus, utilizarea acestui model pentru alte medicamente poate demonstra în continuare punctele forte și punctele sale slabe.

Contribuția autorului

Cercetarea a fost proiectată de Pei HU, Ji JIANG și Jun SHI; Cercetarea a fost realizată de Xia CHEN și Hong-yun WANG; Hong-yun WANG a analizat datele și a scris un articol; Jun SHI a revizuit documentul.