Scopul principal al proiectului, care a început la 1 noiembrie 2012, a fost testarea nitizinonei ca potențial medicament pentru o tulburare metabolică congenitală, alcaptonurie (AKU). Este interesant faptul că această boală ereditară rară apare în Slovacia mult mai des (1: 19000) decât frecvența globală de la 1: 250 000 la 1: 1 000 000. Lucrările vor continua timp de câteva luni pentru a evalua datele și datele clinice obținute din pacienți. Dacă sunt pozitive, o cerere de înregistrare a nitizinonei pentru alcaptonurie va fi depusă la Agenția Europeană a Medicamentului (EMA), contribuind la obiectivul Consorțiului pentru Cercetări Internaționale privind Bolile Rare, care este de a avea 200 de terapii noi până în 2020.
AKU este o boală autozomală recesivă cauzată de mutații ale genei enzimei omogenizate 1,2 dioxigenază (HGD), care este implicată în metabolismul fenilalaninei și tirozinei. Disfuncția enzimatică provoacă acumularea de acid homogentizic (HGA) în corpul pacienților, care este parțial excretat în urină, unde provoacă întunecarea. HGA neexcretat este oxidat în organism până la un pigment întunecat, care este depozitat în țesuturile conjunctive și le face să se întunece (ocronoza). Treptat, apar leziuni multisistemice, dominate de artrita severă prematură. Stenoza aortică care pune viața în pericol datorită orchronozei poate pune viața în pericol. AKU nu are încă o terapie eficientă, doar analgezicele aduc o slabă ușurare pacienților și artroplastia multiplă este adesea necesară.
SONIA1, primul studiu al proiectului DevelopAKUre, a fost realizat încă din 2013 și a condus la identificarea unei doze adecvate de nitizinonă. Acest medicament a fost apoi utilizat timp de 4 ani de jumătate din cei 138 de pacienți din studiul clinic randomizat al SONIA2 (2014-2019), efectuat în 3 centre de studii clinice din Liverpool, Paris și Piešťany, și anume în Institutul Național al Bolilor Reumatice (NÚRCH), care a fost un alt membru al consorțiului DevelopAKUre din Slovacia. Coordonatorul centrului clinic din Piešťany a fost MUDr. Richard Imrich, dr., Director NURCH. Pentru a completa concluziile cercetării de bază asupra bolii, SOFIA, un studiu transversal la copii și adulți tineri, a fost realizat în paralel cu SONIA2 pentru a determina când apar primele simptome ale ochrozei și când este adecvat să înceapă tratamentul.
Departamentul de genetică umană BMC SAV a fost responsabil pentru identificarea mutațiilor genei HGD care cauzează AKU la pacienții înscriși în toate cele 3 studii. Geneticieni conduși de mons. Dr. Andrey Zatkova. au analizat probe de ADN de la 156 de pacienți. În cadrul proiectului, au identificat 22 de variante noi, au conceput sonde adecvate și au implementat metodologia MLPA pentru identificarea unor deleții mari în cadrul genei HGD și au testat efectul mai multor variante HGD care pot afecta splicarea corectă a ARNm. După identificarea mutațiilor AKU, au testat, de asemenea, o posibilă corelație între tipul de mutație și severitatea bolii la pacienții înscriși în studiul SONIA2. În colaborare cu alți parteneri de proiect, aceștia s-au concentrat, de asemenea, pe prezicerea efectului variantelor individuale de ADN asupra structurii și funcției proteinei HGD și a eventualei sale activități reziduale, care poate fi importantă pentru dezvoltarea de noi strategii posibile de tratament.
MUDr. Helena Glasová, dr., Care a lucrat pentru BMC SAS în cadrul proiectului ca monitor medical. Sarcinile sale principale au fost sfaturile de specialitate oferite centrelor de testare cu privire la problemele legate de problemele de siguranță ale participanților la testare, aplicarea criteriilor de includere și excludere și respectarea unui protocol de studiu, revizuirea analizelor de siguranță a tendințelor, problemele de management ale participanților la testare, consultări metodologice, analize de laborator verificări și precizia codării MedDRA.
Cercetătorii de la BMC SAS, precum și de la NÚRCH, au contribuit, de asemenea, la înființarea Clubului Oaselor Negre la Liga împotriva reumatismului, al cărui scop este să unească și să sprijine pacienții cu alcaptonurie și familiile lor. Cu ocazia finalizării părții clinice a studiului SONIA2, la 17 ianuarie a avut loc la Piešťany un atelier AKU pentru pacienți, pe terenul NÚRCH, organizat, de asemenea, în cooperare cu Liga împotriva reumatismului din Slovacia.
Întâlnirea finală a echipei de proiect din 7 țări europene, precum și al 11-lea atelier internațional AKU a avut loc, de asemenea, pe 29 și 30 ianuarie la Siena, Italia, cu participarea oamenilor de știință.
Andrea Zatkova, Richard Imrich
Fig. 1: Angajații Departamentului de Genetică al ÚKTV, BMC SAS
Fig. 2: Andrea Zaťková, Richard Imrich și Ľudevít Kádaši cu membrii clubului oaselor negre după atelierul AKU din Piešťany 17 ianuarie 2019.
Figura 3: Lakshminarayan Ranganath de la Universitatea din Liverpool, coordonator principal al proiectului DevelopAKUre în cadrul ședinței finale a echipei de proiect din Siena, 29 ianuarie 2019.
Fig. 4: Reprezentanți ai BMC SAS și NÚRCH la întâlnirea finală a echipei de proiect din Siena, 29 ianuarie 2019.
Fig. 5: Andrea Zaťková în timpul unei discuții la cel de-al 11-lea Workshop AKU internațional din Siena, la 30 ianuarie 2019.