tbl flm 14x20 mg (blis. OPA/Al/PVC/Al)
Conținutul rezumatului caracteristicilor (SPC)
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține: 10 mg, 20 mg sau 40 mg de atorvastatină (sub formă de atorvastatină calcică).
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
10 mg: tablete albe, rotunde, biconvexe, de 7 mm, filmate.
20 mg: tablete albe, rotunde, biconvexe, de 9 mm, filmate.
40 mg: comprimate filmate, albe, ovale, biconvexe, 8,2 x 17 mm.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Gletor este utilizat ca supliment alimentar pentru a reduce nivelurile crescute de colesterol total, LDL-colesterol, apolipoproteină B sau trigliceride la pacienții cu hipercolesterolemie primară, hipercolesterolemie familială heterozigotă sau hiperlipidemie combinată (mixtă) (tip IIa și IIb conform Frederickson), non- măsurile farmacologice nu au produs rezultate satisfăcătoare.
În terapia combinată, de ex. cu alte medicamente care scad colesterolul LDL sau dacă alte măsuri de scădere a colesterolului total și a colesterolului LDL nu au produs rezultate satisfăcătoare la pacienții cu hipercolesterolemie familială homozigotă.
Prevenirea bolilor cardiovasculare
Prevenirea evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu risc crescut de apariție a unui prim eveniment cardiovascular (vezi pct. 5.1), pe lângă ajustarea altor factori de risc.
Doze și mod de administrare
Înainte de a începe tratamentul cu Gletor, pacientul trebuie să urmeze o dietă standard cu conținut scăzut de colesterol și trebuie să continue această dietă în timpul tratamentului cu Gletor. Dozele sunt determinate individual în funcție de colesterolul LDL inițial, obiectivul tratamentului și răspunsul pacientului la tratament.
Doza inițială uzuală este de 10 mg o dată pe zi. Ajustările dozei trebuie făcute la intervale de 4 săptămâni sau mai mari. Doza maximă este de 80 mg o dată pe zi. Doza zilnică trebuie administrată ca doză unică și poate fi administrată în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.
La pacienții cu boală coronariană confirmată sau alți pacienți cu risc crescut de ischemie, obiectivul terapeutic este LDL-colesterol 2, creșterea trigliceridelor, hipertensiune arterială) trebuie monitorizat clinic și biochimic în conformitate cu cerințele naționale.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Riscul de miopatie este crescut în timpul tratamentului cu inhibitori de HMG-CoA reductază cu utilizarea concomitentă de ciclosporină, fibrate, antibiotice macrolide, inclusiv eritromicină, antifungice de tip azol, protează HIV sau inhibitori ai acidului nicotinic și, în cazuri foarte rare, cu rabdomioliză și insuficiență renală . Prin urmare, beneficiile și riscurile potențiale asociate tratamentului concomitent trebuie luate în considerare cu atenție.
În cazurile în care este necesară administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină, beneficiile și riscul acestui tratament concomitent trebuie luate în considerare cu atenție. Dacă pacienții iau medicamente care cresc concentrațiile plasmatice de atorvastatină, se recomandă o doză inițială mai mică de atorvastatină. Când se administrează concomitent cu ciclosporină, claritromicină sau itraconazol, se recomandă o doză maximă mai mică de atorvastatină și se recomandă monitorizarea clinică adecvată la acești pacienți (vezi pct. 4.4).
Inhibitori ai citocromului P450 3A4
Atorvastatina este metabolizată de citocromul P450 3A4. Pot apărea interacțiuni în timpul administrării concomitente de atorvastatină și un inhibitor al citocromului P450 3A4 (de exemplu ciclosporină, antibiotice macrolide, inclusiv eritromicină și claritromicină, nefazodonă, antifungice de tip azol, inclusiv itraconazol și inhibitori ai proteazei HIV). Prin urmare, este necesară o precauție specială în timpul utilizării concomitente a atorvastatinei și a acestor medicamente, deoarece concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei pot fi crescute (vezi și pct. 4.4).
Inhibitori de proteine transportoare
Atorvastatina și metaboliții săi sunt substraturi ale transportorilor OATP1B1.
Administrarea concomitentă de 10 mg atorvastatină și ciclosporină la 5,2 mg/kg/zi a dus la o expunere la atorvastatină de 8,7 ori mai mare. În cazurile în care este necesară administrarea concomitentă de atorvastatină cu ciclosporină, doza de atorvastatină nu trebuie să depășească 10 mg.
Eritromicina și claritromicina sunt inhibitori cunoscuți ai citocromului P450 3A4. Administrarea concomitentă de 80 mg atorvastatină o dată pe zi și eritromicină (500 mg de 4 ori pe zi) a dus la o creștere cu 33% a activității globale a atorvastatinei pacientului. Administrarea concomitentă de atorvastatină 10 mg o dată pe zi și claritromicină (500 mg de două ori pe zi) a dus la o expunere la atorvastatină de 3,4 ori mai mare. În cazurile în care este necesară administrarea concomitentă de claritromicină cu atorvastatină, se recomandă doze mai mici de întreținere de atorvastatină. La doze care depășesc 40 mg, se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienți.
Administrarea concomitentă de 20 până la 40 mg atorvastatină și 200 mg itraconazol pe zi a dus la o creștere de 1,5 până la 2,3 ori a expunerii la atorvastatină. În cazurile în care este necesară administrarea concomitentă de itraconazol cu atorvastatină, se recomandă doze mai mici de întreținere de atorvastatină. La doze care depășesc 40 mg, se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienți.
Utilizarea concomitentă a atorvastatinei și a inhibitorilor de protează cunoscuți ca inhibitori ai CYP3A4 a dus la creșterea concentrațiilor plasmatice de atorvastatină.
Administrarea concomitentă de 40 mg atorvastatină cu 240 mg diltiazem a dus la o creștere de 51% a expunerii la atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienți după inițierea tratamentului cu diltiazem sau după ajustarea dozei.
Utilizarea ezetimibului în monoterapie este asociată cu miopatia. Prin urmare, riscul de miopatie poate fi crescut atunci când ezetimibul și atorvastatina sunt administrate concomitent.
Conține unul sau mai mulți inhibitori ai CYP3A4 și poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de CYP3A4. Ingerarea a 240 ml suc de grapefruit a crescut ASC a atorvastatinei cu 37% și a scăzut ASC a metabolitului ortohidroxi activ cu 20,4%. Cu toate acestea, cantități mari de suc de grapefruit (peste 1,2 l pe zi timp de cinci zile) determină o creștere de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei și o creștere de 1,3 ori a ASC a inhibitorilor activi de HMG-CoA reductază (atorvastatina și metaboliții săi activi ). Prin urmare, în timpul tratamentului cu atorvastatină nu este recomandat să beți cantități mari de suc de grapefruit.
Inducători ai citocromului P450 3A4
Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A4 (de exemplu efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentrațiilor plasmatice de atorvastatină.
Datorită mecanismului dual al interacțiunii rifampicinei (inducerea citocromului P450 3A4 și inhibarea absorbției transportorului OATP1B1 de către hepatocite), se recomandă administrarea concomitentă de atorvastatină cu rifampicină, deoarece administrarea întârziată a atorvastatinei cu plasma întârziată asociată cu rifasticina.
Verapamil și amiodaronă
Nu au fost efectuate studii de interacțiune cu verapamil și amiodaronă. Se știe că verapamilul și amiodarona inhibă activitatea CYP3A4, iar administrarea lor concomitentă cu atorvastatină poate duce la creșterea expunerii la atorvastatină.
Utilizarea concomitentă a altor medicamente
Utilizarea numai a fibratelor este asociată cu miopatia. Riscul apariției miopatiei induse de atorvastatină poate fi crescut în timpul administrării concomitente de fibrați. Administrarea concomitentă de gemfibrozil 600 mg de două ori pe zi a dus la o creștere de 24% a expunerii la atorvastatină.
Administrarea concomitentă de digoxină și atorvastatină administrarea concomitentă de 10 mg nu a afectat concentrațiile plasmatice de digoxină plasmatică. Cu toate acestea, concentrațiile de digoxină au crescut cu aproximativ 20% în timpul administrării concomitente de digoxină și atorvastatină 80 mg pe zi. Această interacțiune poate fi explicată prin inhibarea proteinei de transport a membranei, glicoproteina P. Pacienții tratați cu digoxină trebuie monitorizați îndeaproape.
Administrarea concomitentă de atorvastatină și contraceptive orale a dus la creșterea concentrațiilor plasmatice de noretisteronă și etinilestradiol. Aceste concentrații crescute trebuie luate în considerare la selectarea dozelor de contraceptive orale.
Când colestipolul a fost administrat concomitent cu atorvastatină, concentrațiile plasmatice ale atorvastatinei și ale metaboliților săi activi au fost reduse (aproximativ 25%). Cu toate acestea, efectul hipolipidemic a fost mai mare cu administrarea concomitentă de atorvastatină și colestipol decât cu aceste medicamente în monoterapie.
Administrarea concomitentă de atorvastatină și antiacide orale sub formă lichidă care conține hidroxid de magneziu și aluminiu a dus la o reducere a concentrațiilor plasmatice de atorvastatină și a metaboliților săi activi cu aproximativ 35%; cu toate acestea, reducerea nivelului de colesterol LDL a rămas neschimbată.
Administrarea concomitentă de atorvastatină și warfarină a determinat o ușoară reducere a timpului de protrombină în primele zile de tratament, dar a revenit la normal în decurs de 15 zile. Cu toate acestea, pacienții care iau warfarină trebuie monitorizați îndeaproape atunci când se adaugă atorvastatină la tratamentul lor.
Administrarea concomitentă de atorvastatină și fenazonă a condus la un efect aparent redus sau deloc asupra clearance-ului fenazonei.
Într-un studiu de interacțiune între cimetidină și atorvastatină, nu a fost observată nicio interacțiune.
Într-un studiu de interacțiune medicamentoasă la subiecți sănătoși, administrarea concomitentă de atorvastatină 80 mg și amlodipină 10 mg a dus la o creștere cu 18% a expunerii la atorvastatină.
Nu au fost observate interacțiuni semnificative clinic în studiile clinice atunci când atorvastatina a fost administrată concomitent cu agenți antihipertensivi sau hipoglicemici.
4.6 Sarcina și alăptarea
Gletor este contraindicat în timpul sarcinii și alăptării (vezi pct. 4.3). Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului.
Siguranța atorvastatinei în timpul sarcinii și alăptării nu a fost stabilită (vezi pct. 4.3).
Studiile la animale indică faptul că inhibitorii HMG-CoA reductazei pot afecta dezvoltarea embrion-fetală. Dezvoltarea descendenților a fost încetinită și supraviețuirea lor postnatală a fost scurtată atunci când atorvastatina a fost administrată șobolanilor femele la doze mai mari de 20 mg/kg/zi (doze sistemice clinice).
La șobolani, concentrațiile plasmatice și de lapte ale atorvastatinei și ale metaboliților săi activi sunt similare. Nu se știe dacă atorvastatina sau metaboliții săi sunt excretați în laptele matern uman (vezi pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Atorvastatina nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
Cele mai frecvente efecte secundare care pot fi așteptate sunt simptomele gastro-intestinale, inclusiv constipație, flatulență, dispepsie și dureri abdominale, care dispar de obicei la continuarea tratamentului. Mai puțin de 2% dintre pacienți au întrerupt studiile clinice din cauza reacțiilor adverse legate de atorvastatină.
Următoarea listă de reacții adverse se bazează pe rezultatele studiilor clinice și rapoartelor de după punerea pe piață.
Frecvența estimată a reacțiilor adverse este următoarea: frecvente (≥ 1/100, 30 kg/m2, trigliceride crescute, antecedente de hipertensiune arterială).
4.9 Supradozaj
Nu este disponibil un tratament specific pentru supradozajul cu Gletor. În caz de supradozaj, pacientul trebuie tratat simptomatic și, dacă este necesar, trebuie instituit un tratament de susținere. Funcția hepatică și nivelurile serice de CK trebuie monitorizate. Datorită legării extinse a proteinelor plasmatice a atorvastatinei, hemodializa nu este de așteptat să crească în mod semnificativ excreția sa din organism.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: inhibitori ai HMG-CoA reductazei, codul ATC: C10AA05
Atorvastatina este un inhibitor selectiv, competitiv al HMG-CoA reductazei, o enzimă care determină rata de sinteză a colesterolului și este responsabilă pentru conversia 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A în mevalonat, un precursor al sterolilor, inclusiv al colesterolului. Trigliceridele și colesterolul sunt încorporate în lipoproteinele cu densitate foarte mică (VLDL) din ficat și eliberate în sânge, care le transportă către țesuturile periferice. Lipoproteinele cu densitate redusă (LDL) sunt formate din VLDL și sunt catabolizate în principal de receptori cu afinitate mare pentru LDL (receptori LDL).
Atorvastatina scade nivelul colesterolului plasmatic și al lipoproteinelor prin inhibarea HMG-CoA reductazei și inhibarea sintezei colesterolului hepatic. Atorvastatina crește, de asemenea, numărul de receptori LDL de pe suprafața celulelor hepatice, rezultând absorbția accelerată și catabolismul LDL.
Atorvastatina reduce producția de LDL și numărul de particule de LDL. Atorvastatina determină o creștere marcată și susținută a activității receptorilor LDL asociată cu o schimbare favorabilă a calității particulelor LDL circulante. Atorvastatina scade semnificativ nivelurile de colesterol LDL la pacienții cu hipercolesterolemie familială homozigotă, o populație de pacienți care nu răspund de obicei la terapia hipolipidemică.
Studiile privind efectul dozei au arătat că atorvastatina reduce colesterolul total (30-46%), LDL-colesterolul (41-61%), apolipoproteina B (34-50%) și trigliceridele (14-33%). timpul induce o creștere variabilă a nivelului HDL-colesterolului și apolipoproteinei A1. Aceste rezultate se aplică pacienților cu hipercolesterolemie familială heterozigotă, hipercolesterolemie nefamiliară și hiperlipidemie mixtă, inclusiv pacienților cu diabet zaharat non-insulinodependent.
S-a demonstrat că scăderea colesterolului total, a colesterolului LDL și a apolipoproteinei B reduce riscul evenimentelor cardiovasculare și al mortalității cardiovasculare.
Studiul REVERSAL (Inversarea aterosclerozei cu scăderea agresivă a lipidelor) la pacienții cu boală cardiacă ischemică a evaluat efectul scăderii intense a lipidelor cu atorvastatină 80 mg pe zi și gradul standard de scădere a lipidelor prin oestrualină intravasculară 40. ultrasunete (IVUS) în timpul angiografiei coronariene. În acest studiu clinic randomizat, dublu-orb, multicentric, controlat, IVUS a fost efectuat la momentul inițial și la 18 luni de urmărire la 502 de pacienți. Nu a existat o progresie a aterosclerozei în grupul cu atorvastatină (n = 253).
Modificarea procentuală medie a volumului total de aterom (obiectivul principal al studiului) a fost de 0,4% (p = 0,98) în grupul cu atorvastatină și + 2,7% (p = 0,001) comparativ cu valoarea inițială.) În grupul cu pravastatină (n = 249 ). Efectele atorvastatinei au fost semnificative statistic în comparație cu pravastatina (p = 0,02). Efectul scăderii intensive a lipidelor asupra criteriilor finale (de exemplu, necesitatea revascularizării, infarct miocardic non-fatal, deces coronarian) nu a fost investigat în acest studiu.
În grupul cu atorvastatină, colesterolul LDL a scăzut de la valoarea inițială de 3,89 mmol/l ± 0,7 la o medie de 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30).
În grupul cu pravastatină, LDL-colesterol comparativ cu valoarea inițială la 3,89 mmol/± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p 6, boală ischemică a extremităților inferioare, hipertrofie ventriculară stângă, accident cerebrovascular anterior, anomalii ECG specifice, proteinurie/albuminurie toți pacienții înrolați au avut riscul estimat al unui prim eveniment cardiovascular considerat a fi ridicat.
Pacienții au primit terapie antihipertensivă (fie regimuri pe bază de amlodipină, fie regimuri pe bază de atenolol) și fie atorvastatină 10 mg pe zi (n = 5.168) sau placebo (n = 5.137).
Efectul absolut și relativ de reducere a riscului atorvastatinei a fost după cum urmează: