Fibroza chistică (CF) este definită ca fiind cea mai frecventă boală letală multiorganică determinată genetic din rasa caucaziană. Cunoașterea naturii bolii și a posibilității unui tratament eficient crește vârsta medie de supraviețuire a unui pacient cu CF, iar termenul „letal” este înlocuit din ce în ce mai mult cu termenul „care pune viața în pericol”.
Moştenire
Modul de transmitere la descendenți este autosomal recesiv, ceea ce înseamnă că boala se manifestă numai atunci când tulburarea genei CF este dobândită de la ambii părinți (homozigoți). Dacă tulburarea genei CF este obținută de la un singur părinte (heterozigot), apare purtătorul bolii, dar nu și boala. În populația europeană, există 1 copil bolnav la 2.500-4.000 de copii născuți și 1 copil purtător la 25 de copii născuți.
Patogenia fibrozei chistice
Gena CFTR
Punctul de cotitură în cercetarea CF a fost 1989, când a fost descoperită gena pentru CF, care se află pe brațul lung al cromozomului 7 și ulterior produsul său regulator de conductivitate transmembranară CF (CFTR). Este canalul de clorură din care derivă numele genei, așa-numitul Gena CFTR (Regulator de conductanță transmembranară a fibrozei chistice)
CFTR este o proteină care, atunci când se formează în celulă, este procesată într-o formă funcțională și transportată în continuare la locul acțiunii sale pe suprafața celulei, dar și în membranele unor organite intracelulare. Cauza tulburării poate fi la toate nivelurile de la debut, prin modificarea proteinelor și transportul până la inserarea în membrana celulară. Mutațiile severe (canalul clorurii nu se deschide deloc sau proteina CFTR nu ajunge la suprafața membranei celulare) și mutațiile ușoare (tulburare ușoară de conductivitate sau formare redusă a canalului funcțional) sunt recunoscute prin mecanismul disfuncției CFTR sau funcției scăzute.
Până în prezent au fost identificate aproape 1.800 de mutații, cea mai frecventă mutație fiind delta F508 (deleția fenilalaninei în poziția 508). Apare la toate populațiile europene și are o vechime de peste 50.000 de ani. Alte mutații mai severe care apar în regiunea noastră includ de ex. G542X, G551D, CFTRdel21kb, N1303K. Testarea genetică moleculară examinează 30-50 de tipuri de mutații, cele mai frecvente într-o anumită etnie.
Mutația genei CF condiționează anomalii în producția și funcționarea proteinei CFTR, care acționează ca un canal de clorură și regulator al transportului de Na. Canalul clorurii se găsește în principal în membrana celulelor și a organelor intracelulare ale celulelor epiteliale ale căilor respiratorii, intestinelor, căilor biliare, canalelor pancreatice, organelor genitale, glandelor sudoripare, dar și altor organe. Întreruperea proteinei CFTR reduce secreția ionilor de Cl, crește absorbția ionilor de Na + și tranziția pasivă a H2O, care se reflectă în formarea mucusului deshidratat, dens și lipicios, care perturbă funcția normală a organelor și provoacă simptome clinice. a fibrozei chistice.
Genotip și fenotip
Condiția prealabilă de bază pentru apariția simptomelor CF este o modificare a informațiilor genetice (mutație) care afectează gena CFTR. Aceeași schimbare genetică (genotipul) la doi pacienți nu înseamnă că vor avea aceleași simptome și același curs al bolii. Tabloul clinic al bolii (fenotipul) depinde de mutația CFTR determinată, dar și de alți factori de influență, cum ar fi influențele externe (poluarea aerului, medicamente, nutriție, infecții a) și genele modificatoare ale CF (MBL2, TGFbeta1, alfa-1-antitripsina, TNF alfa, enzima de conversie a angiotensinei, receptorul adrenergic beta2 ...)
Variabilitatea mare a mutațiilor genei CFTR, precum și influența factorilor modificatori împarte manifestările CF în forme mai severe (tipice) și mai ușoare (atipice) de fibroză chistică. În forma tipică de CF, sunt prezente atât probleme respiratorii, cât și gastro-intestinale, mutații mai severe în gena CFTR și niveluri semnificativ ridicate de clorură în transpirație. Caracteristica FC atipică este că, în majoritatea cazurilor, este detectată la vârsta adolescentului sau adultului, este de obicei asociată cu o mutație genetică ușoară și una severă a genei CFTR, cu suficiență pancreatică, cu clorură normală sau întreruptă în sudoare sau cu un singur semn clinic dominant (sinuzită, afecțiuni pulmonare ușoare, pancreatită cronică idiopatică, azoospermie izolată ...)
Diagnostic
Criteriile de diagnostic pentru diagnosticarea fibrozei chistice constau în prezența unuia sau mai multor semne clinice caracteristice, antecedente familiale sau screening neonatal pozitiv și demonstrarea de laborator a funcției genei CFTR.
- Unul sau mai multe semne clinice tipice pentru FC.
sau
- istoria FC la frate
sau
- screening neonatal pozitiv
A
- 2 sau mai multe constatări ale concentrației crescute de clorură în transpirație
sau
- identificarea a 2 mutații CF
sau
- dovezi ale transportului anormal de ioni epiteliali nazali
Semne clinice pentru FC.
Boli sinopulmonare cronice
- colonizare permanentă sau infecții ale tractului respirator inferior cu agenți patogeni tipici CF: S. aureus, H. influenzae, P. aeruginosa și B. cepacia
- producerea tusei cronice și a mucusului
- modificări caracteristice ale razelor X (bronșiectazii, atelectaze, infiltrate)
- obstrucția căilor respiratorii în timpul testelor funcției pulmonare
- polipi nazali, anomalii radiologice sau CT ale sinusurilor
- degete de ciocan
- intestinale (boli intestinale) - ileus meconiu, prolaps rectal, DIOS
- pancreatic - insuficiență pancreatică, pancreatită recurentă,
- hepatic - boală hepatică cronică (ciroză biliară sau multilobulară)
- eșecul de a prospera (proteine și malnutriție calorică),
- deficit secundar de vitamine liposolubile,
- hipoproteinemie și edem
Sindromul pierderii de sare
- epuizare acută a sării
- alcaloza metabolică cronică
Azoospermie obstructivă - anomalie urogenitală masculină
Aceste semne clinice sugerează fibroza chistică. Diagnosticul final este confirmat de alte proceduri de diagnostic, cum ar fi anamneza, care este utilizată pentru a evalua riscul ereditar sau screeningul neonatal pozitiv, ionoforeza pilocarpinei pentru a determina concentrația de Cl în sudoare (valoarea limită este de 40 mmol/l, se consideră o valoare pozitivă mai mare de 60 mmol/l), testare genetică moleculară pentru determinarea mutațiilor genei CFTR, teste hematologice, hemocoagulare și biochimice ale sângelui, examinare spirometrică, metode de imagistică radiodiagnostică, examinare a culturii sputei, examen antropometric (indicatori precum înălțime, greutate, IMC, membre periferice și abdomen afectează cursul tratamentului).
Diagnosticul nu este întotdeauna ușor și, prin urmare, diagnosticul trebuie efectuat într-un centru specializat de fibroză chistică, care, pe lângă diagnostic, monitorizează dezvoltarea bolii și efectul tratamentului.
Sursa: extrasă din activitatea profesională a MUDr. Branislav Remiš
Departamentul de Pneumologie și Ftiziologie I. SZU, Spitalul Universitar Bratislava