abstract

discuţie

Dereglementarea căilor apoptotice și proliferative în HGPIN

Studiile noastre imunohistochimice recente au examinat incidența apoptozei între zonele confirmate patologic de hiperplazie benignă, HGPIN și cancer de prostată într-o serie de probe de țesut de prostată de la pacienți care au suferit prostatectomie pentru cancer de prostată localizat. 12 Detectarea imunohistochimică caracteristică a celulelor pozitive TUNEL în celulele epiteliale benigne, premaligne și maligne ale prostatei este prezentată în Figura 1. Evaluarea cantitativă a indicelui apoptotic a arătat o valoare semnificativ mai mare în glandele hipertrofice benigne (26,3%) comparativ cu regiunea HGPIN 7. 6%) și glandele cancerului de prostată (3,1%) (Figura 2). În plus, acest indice apoptotic redus între populațiile de celule epiteliale din focarele HGPIN și carcinoamele de prostată corelat cu imunoreactivitatea PSA redusă.

valoarea

Aspectul morfologic al celulelor apoptotice în HGPIN detectat prin tehnica de colorare TUNEL. Panou a: Celulele epiteliale de prostată pozitive TUNEL sunt detectate în HGPIN (săgeți) (mărire x 400). Panou b: în zona confirmată patologic a cancerului de prostată moderat diferențiat (săgeată) (mărire × 200) sunt vizibile doar câteva celule apoptotice dispersate topologic.

Imagine la dimensiune completă

Apariția apoptozei la exemplarele benigne și maligne de prostată umană. Celulele pozitive TUNEL între trei leziuni patologice diferite ale țesutului prostatic (BPH benign, HGPIN și adenocarcinom) au fost identificate la microscopie ușoară și indicele apoptotic a fost determinat așa cum este descris în „Materiale și metode”. O reducere semnificativă a indicelui apoptotic al celulelor epiteliale de prostată în focarele HGPIN și cancer a fost observată comparativ cu BPH (HGPIN vs BPH, P **) P 2, 3, 13 Observațiile noastre ar putea oferi o bază moleculară pentru o etapă promițătoare a rafinăriei în identificarea tranziție patologică de la HGPIN pentru cancerul de prostată.

Profil PIN apoptotic: valoare de precizie pentru depistarea precoce a cancerului de prostată

Reprezentarea schematică a tranziției de la epiteliul normal de prostată la HGPIN și cancerul de prostată ulterior. În prostata normală, glanda este căptușită cu două straturi celulare, celula bazală și straturile de celule luminale secretoare. În HGPIN, celulele secretoare sunt extrem de proliferative, având nuclei uniform mari și un conținut crescut de cromatină. Stratul de celule bazale este grav perturbat în HGPIN. Cancerul de prostată are caracteristici morfologice comune ale celulelor epiteliale maligne. Nu există un strat de celule bazale.

Imagine la dimensiune completă

Proteina F-box Skp2 este un regulator pozitiv al tranziției G1-S și promovează proteoliza mediată de ubiquitină p27 Kip1. 45, 46 Expresia inadecvată a Skp2 în celulele GO poate promova intrarea în faza S împreună cu pierderea p27 Kip1. Există dovezi in vitro și in vivo în creștere care identifică supraexprimarea Skp2 în leziunile maligne. 47, 48, 49 Un studiu cu microarrays cu probe mari de țesut a relevat o creștere semnificativă a Skp2 în leziunile HGPIN comparativ cu epiteliul glandular prostatic benign. O supraexpresie semnificativă a Skp2 s-a găsit și în cancerul de prostată, care se corelează pozitiv cu scorul Gleason și nivelurile preoperatorii de PSA. 49 În plus, o relație inversă semnificativă între indicele p27 Kip1 și etichetarea Skp2 49 identifică Skp2 ca o componentă specifică a E3 ubiquitin ligază responsabilă de distrugerea p27 Kip1 în tumorile de prostată (Figura 3).

Direcționarea HGPIN pentru prevenirea cancerului de prostată

Numeroase studii experimentale folosind diferite modele animale, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, precum și studii clinice privind datele la pacienții cu cancer de prostată, susțin puternic implicarea cauzală a HGPIN în calea directă către adenocarcinomul de prostată. După trei ani de urmărire, un studiu retrospectiv a constatat că 31 de pacienți au fost diagnosticați cu HGPIN, 59 de ani, în timp ce o treime dintre pacienții din studiu au dezvoltat cancer de prostată. Studiile efectuate de alți cercetători au raportat că cancerul de prostată poate fi găsit în aproximativ 40-50% din cazurile diagnosticate cu HGPIN pe biopsie repetată. 60, 61

La șoarecii transgenici Pb-mAR, transgenul receptorului de androgen murin (AR) reglementat de promotorul probasinului de șobolan (Pb) a fost utilizat pentru a genera șoareci transgenici care exprimă proteine ​​AR crescute în epiteliul secretor al prostatei. Șoarecii transgenici mai vechi de 1 an au dezvoltat regiuni focale ale neoplaziei intraepiteliale care seamănă puternic cu HGPIN uman. Aceste dovezi oferă sprijin direct pentru demonstrarea conceptului că AR poate funcționa ca un regulator pozitiv al proliferării celulare în epiteliul secretor normal al prostatei spre dezvoltarea unui fenotip neoplazic. De asemenea, oferă posibilitatea (în măsura în care ar putea fi) de chimioprevenție sau tratament al HGPIN cu alți agenți antiproliferativi/de diferențiere pentru a suprima manifestarea clinică/progresia cancerului de prostată. Aceste metode includ castrarea chirurgicală sau medicală pentru scăderea nivelului de testosteron și terapia antiandrogenă (cu flutamidă sau bicalutamidă) pentru a bloca legarea testosteronului la AR.

Calea de semnalizare estrogenică, care pare acum a fi un factor major care contribuie la tumorigeneză de prostată, trebuie, de asemenea, luată în considerare. Studiile folosind modelul transgenic de șoarece TRAMP și antiestrogenul toremifen (Acapodene®), un antagonist farmacologic al receptorului α-estrogen, au arătat că tratamentul șoarecilor TRAMP cu toremifen a dus la o reducere a incidenței HGPIN, o reducere semnificativă a cancerului de prostată. și creșterea supraviețuirii animalelor. Într-un alt studiu, Wang și colegii 63 au tratat șoareci knockout ai receptorilor de estrogen cu propionat de testosteron și estradiol timp de 4 luni. Acești șoareci au dezvoltat hiperplazie benignă de prostată, în timp ce șoarecii de control/grupurile de tip sălbatic au dezvoltat HGPIN și cancer invaziv de prostată în plus față de hiperplazia benignă de prostată. Aceste dovezi au o mare importanță fiziologică, deoarece oferă prima legătură funcțională între rolul receptorului α-estrogen în dezvoltarea cancerului de prostată.

Țintele potențiale în strategiile preventive pentru reducerea riscului de cancer includ agoniști ai receptorilor de steroizi (cum ar fi receptorul de androgen și receptorul de estrogen), factori proinflamatori (cum ar fi ciclooxigenaza-2 (COX-2), inhibitori care limitează sinteza inflamatorie a prostaglandinelor, 64 65 inhibitori ai oxid de azot inductibil sintază (iNOS), 66, 67 inhibitori de endotelină-1 și stimulatori ai sistemului de detoxifiere de fază II, 68, 69, 70 regulatori de apoptoză (Skp2, proteină F-box), 49 regulatori de semnalizare a factorului de creștere a insulinei (IGF), 71 enzimatici inhibitori (5-α-reductaza), 72 și terapia genică 73, 74, 75

rezumat

Mulțumiri

Aceste studii au fost susținute de NIH R01 Grant (DK-53525-05). Multumesc Dr. Randall Rowland, șeful Diviziei de urologie, Universitatea din Kentucky Medical Center, pentru punerea la dispoziție a probelor de țesut uman de prostată.