abstract

Epidemiologia psoriazisului: o privire de ansamblu

Psoriazisul vulgar este o boală inflamatorie și hiperproliferativă obișnuită a pielii care afectează mai mult de 4 milioane de americani (aproximativ 2%) la un cost estimat de 1,6 miliarde dolari la 3,2 miliarde dolari pe an. Manifestările cutanate ale psoriazisului sunt neplăcute și evidente, ceea ce are un efect foarte negativ asupra calității vieții. Majoritatea celor 150.000 de cazuri noi diagnosticate în Statele Unite în fiecare an apar la persoane cu vârsta sub 30 de ani, iar 10.000 dintre acestea sunt la persoane cu vârsta sub 10 ani. În plus, până la 40% dintre pacienții psoriazici cauzează artrită psoriazică (PSA) și 5% dintre aceștia au artrită severă și deformantă. 4

Epidemiologia clinică și genetică a psoriazisului a fost examinată pe larg 5, 6, 7, 8 și va fi discutată pe scurt aici. Au fost propuse două forme de psoriazis, care diferă în funcție de vârsta de debut, cu debut precoce (~ 40 de ani) mai probabil să fie familial, sever și asociat cu HLA-Cw6. Vârsta de vârf a debutului bolii este începutul anilor douăzeci. Studiile gemene, studiile genealogice și analiza riscului de recurență susțin un model multifactorial al eredității, cu un locus major de susceptibilitate (susceptibilitate la psoriazis 1 sau PSORS1) localizat în complexul major de histocompatibilitate (MHC) și în alți loci localizați pe tot genomul. Există în mod clar un rol pentru factorii de mediu, cum ar fi traumele, stresul și infecțiile, cum ar fi faringita streptococică (vezi recenzia 5). PsA este chiar mai puternic afectat de gene decât psoriazisul vulgar. 10, 11

Variantele clinice ale psoriazisului includ psoriazisul cronic în plăci, tulburarea canină canină, psoriazis pustular localizat, psoriazis invers, sebopsoriazis și psoriazis pustular generalizat, precum și pustuloza palmoplantară. Boala cronică a plăcii este de departe cea mai frecventă formă. Manifestările clinice ale psoriazisului se pot modifica în timp la orice persoană. Modificări ale unghiilor (pete, onicodistrofie și/sau pete de ulei) au fost observate la aproximativ 50% dintre pacienții cu psoriazis. Psoriazisul gutatic se caracterizează prin apariția bruscă a sutelor de papule mici, cu rezoluție spontană în aproximativ jumătate din cazuri și cealaltă jumătate progresează spre psoriazisul cronic în plăci. Asocierea psoriazisului cu HLA-Cw6 este chiar mai puternică decât în ​​psoriazisul cronic în plăci. Psoriazisul pustular generalizat prezintă aceleași asociații HLA (antigen leucocitar uman) care apar în psoriazisul de tip placă. În schimb, pustuloza palmoplantară nu este asociată cu HLA-Cw614 și rareori este asociată cu plăcile psoriazice tipice. Prin urmare, pare a fi o entitate separată. PsA reprezintă de obicei 35 - 45 de ani, de obicei, dar nu întotdeauna, după apariția bolii de piele. La mai mult de 80% dintre pacienți, boala este oligoarticulară și asimetrică.

Axa Th1 - Th17: noi puncte de vedere asupra patogeniei psoriazisului

întreg

Interacțiunea dintre celulele Th1 producătoare de interferon-γ (IFN-γ) și celulele T producătoare de interleukină (IL) -17 în leziunile psoriazice. IFN-γ produs de celulele Th1 stimulează celulele prezentatoare de antigen mieloid (APC) și/sau macrofage pentru a produce IL-23, care împreună cu IL-1 stimulează supraviețuirea și expansiunea celulelor T care exprimă IL-17 și/sau IL-22, Celulele T de intrare CD8 + care exprimă aceste citokine în epidermă sunt asociate cu hiperplazie epidermică crescută și producerea de peptide imune înnăscute, cum ar fi β-defensina 2 umană (HBD-2). De la, 24 cu permisiunea.

Imagine la dimensiune completă

Asociere de scanare a psoriazisului genomic

Odată cu apariția HapMap, 26 avem acum o hartă densă de milioane de polimorfisme cu nucleotide unice (SNP) dintre care putem alege, iar tehnologiile de genotipare a permeabilității masive permit ca 100.000-1.000.000 SNP să fie caracterizate economic la mii de indivizi. În așteptarea acestei dezvoltări, în 2003 ne-am reorientat abordarea experimentală de la conectare la asociere și am decis să colectăm un număr mare de cazuri și controale în loc de familii. În 2006, am stabilit o colaborare multicentrică cu Dr. Anne Bowcock de la Universitatea Washington din St. Louis și Dr. Gerald Krueger de la Universitatea din Utah pentru a efectua un studiu privind asocierea genomică (GWAS) a psoriazisului. CASP). Am fost finanțați de Rețeaua de informații a asociației genetice (GAIN), un parteneriat public-privat creat pentru a facilita implementarea GWAS și diseminarea rapidă a rezultatelor sale. Am făcut echipă cu alte cinci grupuri de colaboratori interesați de psoriazisul vulgar și PsA pentru a efectua un studiu de replicare puternic pe baza rezultatelor GAIN. Rezultatele acestui studiu au fost publicate recent 28 și vor fi rezumate pe scurt aici.

Panoul superior: Asociația colaborativă a psoriazisului la nivel de genom (CASP GWAS) rezultate reprezentate în funcție de poziția cromozomială. Site-urile care au fost monitorizate și au prezentat dovezi convingătoare ale asocierii într-un studiu de replicare sunt marcate în verde. Panoul de jos: grafice cuantil-cuantil. Triunghiurile roșii reprezintă toate polimorfismele nucleotidice unice (SNP); simbolurile portocalii reprezintă rezultatele după excluderea tuturor SNB-urilor majore SNP, ceea ce înseamnă că simbolurile albastre reprezintă rezultatele după excluderea tuturor SNP-urilor în locurile reproduse și zona gri corespunde cu 90% din regiunea de încredere pentru distribuția zero P. Toate panourile sunt prescurtat la -log 10 (valoarea P) = 20, markerii din apropierea HLA-C depășesc această valoare prag. Adaptat de la .28 cu permisiunea. Reproducerea color a acestei imagini este disponibilă în versiunea completă html a manuscrisului.

Imagine la dimensiune completă

HLA-CW6

HLA-C joacă, de asemenea, un rol în legarea de receptorii asemănători ai imunoglobulinei (KIR) de pe celulele ucigașe naturale (NK), iar genele KIR erau asociate anterior cu PsA. 44, 45 celulele NK sunt mari producători de IFN și servesc drept punte între imunitatea înnăscută și dobândită. Moleculele KIR pot inhiba sau stimula celulele NK, iar genele KIR inhibitoare care interacționează cu alotipul dimorf (Asn80/Lys80) sunt prezente pe moleculele HLA-C. 46 HLA-Cw6 este una dintre mai multe alele „grupului 2” care poartă Lys în poziția 80, deci ar fi de așteptat ca o combinație a tuturor alelelor „grupului 2” să ofere un semnal de asociere mai puternic decât HLA-Cw6, dar acesta nu este caz (datele noastre nepublicate). În prezent, prin urmare, rolul HLA-Cw6 ca mediator al activității celulelor NK în psoriazis rămâne elucidat genetic prin tastarea atât a KIR-urilor, cât și a HLA-C într-un set mare de date.

Semnalizare IL-23

Trei SNP au arătat dovezi puternice ale unei hărți de asociere în apropierea IL12B (care codifică subunitatea p40 a IL-23 și IL-12), IL23A (care codifică subunitatea p19 a IL-23) și IL23R (care codifică subunitatea receptorului IL-23) (vezi Nair și colab., 28). Studiul nostru a inclus pentru prima dată variante genetice în locusul IL23A în psoriazis și se aplică oricărei tulburări autoimune la om. Interesant este că GWAS-ul nostru nu a identificat nicio asociere cu gene specifice IL-12, IL12B sau IL12RB2 și leziunile psoriazisului au supraexprimat în mod semnificativ IL-12/23 p40 și IL-23 p19, dar nu și IL-12 p35. Semnalizarea IL-23 promovează răspunsurile imune celulare prin promovarea supraviețuirii și extinderii unui subgrup recent identificat de celule T care exprimă IL-17 care protejează epiteliul împotriva agenților patogeni microbieni. Semnalizarea IL-23 neregulată poate duce la răspunsuri imune cronice inadecvate care vizează celulele epiteliale, ceea ce poate ajuta la explicarea inflamației relativ specifice a pielii observată în psoriazis. Una dintre aceleași variații genetice ale genei IL23R care crește riscul de psoriazis prezintă, de asemenea, riscul bolii Crohn49, o boală despre care se știe de multă vreme că este asociată clinic cu psoriazisul. Este posibil ca această asociere clinică să reflecte asemănările dintre mucoasele epiteliale ale pielii și intestinului.

Semnalizare NF-kB

Produsele genetice TNFAIP3 și TNIP1 (A20 și respectiv ABIN1/Naf1α) interacționează fizic între ele pentru a afecta distrugerea mediată de ubiquitină a IKKγ (IκB kinază-γ)/NEMO (modulator esențial NF-κB). Semnalizare NX-κB. 51 A20 reglează, de asemenea, degradarea altor câteva componente ale căii de semnalizare a factorului de necroză tumorală (TNF). Blocarea TNF-α ameliorează simptomele într-un model de șoarece de psoriazis indus de IL-23, 52 și o regiune a cromozomului 10 de șoarece care include Tnfaip3 promovează psoriazisul dependent de TNF-α într-un alt model de șoarece. Această regiune a genomului șoarecelui a fost, de asemenea, asociată cu ateroscleroza, comorbiditatea majoră a psoriazisului. 55

Polimorfismele comune în apropierea TNFAIP3 au fost recent asociate cu lupus eritematos sistemic 56, 57 și artrită reumatoidă. 58, 59 În mod remarcabil, polimorfismele implicate în artrita reumatoidă și lupusul eritematos sistemic nu prezintă nicio asociere cu psoriazis în eșantionul nostru (toate P> 0,30) și nu se află în LD (toate genele r 2 61 IL13 și IL4 sunt situate la 12,5 kb cromozomul uman 5q31.1, numai telomeric pentru gena RAD50, în cadrul blocului LD și, deși semnalele noastre cele mai pozitive sunt apropiate de IL4 și IL13, semnale pozitive se găsesc și în RAD50. astfel, ar putea afecta nu numai IL13, ci alternativ sau, în plus, ar putea afecta IL4 și RAD 50. Interesant este că regiunea de control a locusului reglează atât transcripția IL13 cât și IL4 în gena RAD50.

Model imuno-genetic pentru dezvoltarea psoriazisului

Ca urmare a infecției streptococice, aportul de celule T streptococice care răspund la antigen este crescut și activat. Celulele T CD4 + și CD8 + intră în dermă printr-un endoteliu inflamat. Un subset de celule CD4 + și CD8 + exprimă IL-17 și/sau IL-22 pentru a stimula IL-23 și IL-1. Hiperfuncția mediată genetic a IL-23 și/sau a receptorului său ar putea crește producția de celule T care exprimă IL-17. În plus, dezvoltarea prejudecății Th1 poate fi facilitată de hipofuncția mediată genetic a genelor IL4 și IL13. Se crede că acest lucru duce la supraproducția de IFN-γ, principalul produs al celulelor Th1. Am arătat că IFN-γ stimulează semnificativ producția de IL-23 de către celulele prezentatoare de antigen mieloid (APC), 24 și IL-23 promovează la rândul lor dezvoltarea celulelor T care exprimă IL-17 și/sau IL-22 (Figura 1 ).

Un model cu mai multe etape care integrează genetica și imunologia psoriazisului. Consultați textul pentru detalii.

Imagine la dimensiune completă

Perspective pentru viitor

Conflict de interese

Autorul nu declară niciun conflict financiar de interese.