Articolul expertului medical

Sindromul antifosfolipidic este cea mai frecventă cauză a complicațiilor trombofile și a pierderii frecvente asociate sarcinii. Există un sindrom antifosfolipidic primar și unul secundar - dacă există o boală autoimună (cel mai adesea este lupus eritematos sistemic). Nu există prea multe diferențe în toți parametrii între sindromul antifosfolipidic primar și sindromul secundar, doar simptomele bolii autoimune sunt adăugate secundarului. Există, de asemenea, un „sindrom antifosfolipidic catastrofal”.

antifosfolipidic

Cauza sindromului antifosfolipidic rămâne neclară, rolul infecțiilor virale este considerat a fi implicat. Patogeneza sindromului antifosfolipidic se datorează faptului că autoanticorpii cu specificitate eterogenă sunt direcționați împotriva fosfolipidelor încărcate negativ sau proteinelor care leagă fosfolipidele.

Pe baza multor studii efectuate de un grup de lucru de experți în acest domeniu, următoarele criterii ale sindromului antifosfolipidic au fost adoptate la ultimul simpozion din Franța, în septembrie 2000, pentru a compara studiile efectuate în diferite țări.

Criterii pentru clasificarea și definirea APS

Tromboza vasculară - unul sau mai multe episoade clinice de arterial, venos în orice țesut sau organ. Tromboza trebuie confirmată prin Doppler sau examen histologic, cu excepția trombozei superficiale venoase mici. Pentru confirmarea histologică, tromboza nu trebuie însoțită de procese inflamatorii în peretele vasului.

  • Una sau mai multe decese neclare ale unui făt morfologic normal sunt mai vechi de 10 săptămâni de gestație, cu o morfologie normală dată de ultrasunete sau examinarea directă a fătului.
  • Una sau mai multe nașteri premature de nou-născuți morfologic normali până la 34 de săptămâni de gestație din cauza preeclampsiei sau eclampsiei sau insuficienței placentare severe.
  • Trei sau mai multe cauze neclare ale avorturilor spontane înainte de 10 săptămâni de gestație la mamă după excluderea cauzelor anatomice, hormonale și genetice ale avortului.

  • Anticardiolipină a izotipurilor IgG și/sau IgM în sânge, titru mediu sau ridicat 2 sau mai mult succesiv într-un studiu de 6 săptămâni, testat pe un ELISA standard de anticorpi anticardiolipină beta 2-glicoproteină-1 dependenți.
  • Anticoagulantul lupului prezent în plasmă de două sau mai multe ori succesiv, testat la intervale de 6 săptămâni, examinat conform ghidurilor Societății Internaționale pentru Tromboză și Hemostază, după cum urmează:
    • Prelungirea coagulării dependente de fosfolipide în testele de coagulare: timp de tromboplastină parțială activată (APTT); timpul de coagulare cu capra; cercetarea veninului de șarpe; prelungirea timpului de protrombină, timpul texturinei.
    • Eșecul corectării timpului de coagulare într-un test de screening amestecat cu plasmă normală săracă în trombocite.
    • Scurtarea sau corectarea timpului prelungit de coagulare prin adăugarea de fosfolipide în exces la testul de screening.
    • Excluderea altor coagulopatii, i. Inhibitorul factorului VIII, heparina și alții.

Excluse din criteriile de testare de laborator, cum ar fi niveluri scăzute de anticorpi anticardiolipină, anticorpi IgA anticardiolipină, anti-beta2-glicoproteină-1, anticorpi pentru protrombină sau fosfolipide neutre anexinice, reacții fals pozitive la Wassermann.

Grupul de lucru consideră că aceste metode necesită studii suplimentare. În ceea ce privește anti-beta2-glicoproteina-1, despre care majoritatea cercetătorilor spun că joacă un rol cheie în dezvoltarea trombofiliei, acest test necesită standardizare internă și îmbunătățire tehnică. Este posibil ca în viitor acest test să fie principalul criteriu în diagnosticul sindromului antifosfolipidic.

Recent au apărut studii privind rolul anti-beta2-glicoproteinei-1 IgA și IgG în dezvoltarea sindromului antifosfolipidic. La grupurile de femei cu o imagine clinică a sindromului antifosfolipidic în absența anticorpilor cardiolipinici și BA, s-au găsit niveluri ridicate ale acestor anticorpi.

Conform datelor publicate, incidența sindromului antifosfolipidic la pacienții cu pierderea obișnuită a sarcinii este de 27-42%.

Frecvența populației acestei boli nu a fost studiată în țara noastră, iar în Statele Unite este de 5%.

Există două clase de anticorpi antifosfolipidici produși sub influența stimulilor endogeni:

  1. Anticorpii antifosfolipidici in vitro fosfolipidzavisimye prelungirea răspunsului de coagulare acționând asupra legării dependente de Ca 2+ a protrombinei și a factorului Xa, Va în ansamblul complexului activator de protrombină (protrombinază) - lupus anticoagulant (LA);
  2. Anticorpii antifosfolipidici, care sunt determinați prin teste imunologice bazate pe anticorpi cardiolipină - anticardiolipină (AKA).

Autoanticorpii către fosfolipide pot apărea sub influența stimulilor exogeni și endogeni. Stimulii exogeni sunt asociați în principal cu antigene infecțioase, ducând la formarea de anticorpi tranzitori care nu cauzează tulburări tromboembolice. Exemple de astfel de anticorpi antifosfolipidici exogeni sunt anticorpii detectați prin reacția Wasserman.

Datele de mai sus sugerează prezența a cel puțin două populații de anticorpi care leagă cardiolipina. Unii dintre ei (anticorpi „infecțioși”) au capacitatea de a recunoaște direct epitopii fosfolipidici încărcați negativ, în timp ce alții (anticorpii „autoimuni”) reacționează cu un epitop complex format din izofosfolipide și beta2-GP-1 și, eventual, alte proteine ​​fosfolipidvyazyvayuschih.

Dezvoltarea complicațiilor trombotice este asociată cu sinteza anticorpilor „autoimuni” (dependenți de cofactor).

În practica obstetrică foarte important, lupusul anticoagulant. Identificarea lupului anticoagulant în sânge este considerată a fi o expresie calitativă a efectului unui anumit nivel de autoanticorpi ai fosfolipidelor (cardiolipină, fosfatidiletanol, fosfatidilcolină, fosfatidilserină, fosfatidilinazitol, acid fosfotidilic) pentru a opri sângerarea.

O abordare extrem de interesantă în interpretarea aspectelor imunologice ale avortului este dată în lucrările lui A. Beer și J. Kwak (1999, 2000). Autorii disting 5 categorii de tulburări imune care cauzează avorturi comune, tulburări de FIV și unele forme de infertilitate.

Partea 1 se referă la creșterea conținutului de sânge al medicamentului natural CD56 peste 12%. Potrivit autorilor, cu o creștere a CD 56+ peste 18% - întotdeauna moartea embrionului. Acest tip de celule este determinat atât în ​​sânge, cât și în endometru. În plus față de funcția citotoxică, acestea sintetizează citokine pro-inflamatorii, inclusiv TNFα. Ca rezultat, un exces de citokine pro-inflamatorii a întrerupt implantarea, deteriorarea trofoblastului cu dezvoltarea ulterioară a bolii trofoblastice, a placentei și a decesului embrionar/fetal (similar cu datele obținute de alți autori).

A doua parte a categoriei V este asociată cu activarea celulelor CD19 + 5 +. Un nivel peste 10% este considerat patologic. Principala importanță a acestor celule este legată de producerea de anticorpi împotriva hormonilor care sunt cruciale pentru dezvoltarea normală a sarcinii: estradiol, progesteron, gonadotropină corionică. În plus, pot exista anticorpi împotriva hormonilor tiroidieni, a hormonilor de creștere. În activarea patologică CD19 + 5 + dezvoltă insuficiență de fază luteală, răspuns insuficient la sindromul de stimulare a ovulației „ovarian rezistent” „îmbătrânire” prematură, ovarian, menopauză prematură. Pe lângă faptul că afectează direct acești hormoni cu activitate excesivă a acestor celule, nu există reacții pregătitoare pentru implantare în endometru și în miometru și ulterior în țesutul decadular. Acest lucru se manifestă în procesele inflamatorii și necrotice din deciduă, care este în contrast cu formarea fibrinoizilor în timpul depunerii excesive de fibrină.

Partea 3 este asociată cu un conținut ridicat de celule CD 19 + 5 + care produc anticorpi împotriva neurotransmițătorilor, inclusiv serotonină, endorfine și encefaline. Acești anticorpi contribuie la stimularea ovarelor pentru a stimula, afectează dezvoltarea miometrului, contribuie la reducerea circulației sângelui în uter în timpul implantării. Dacă acești anticorpi sunt prezenți, pacienții pot avea depresie, fibromialgie, tulburări de somn, tulburări de panică.

O astfel de abordare diferențiată ne permite să abordăm individual problema rolului diferitelor aspecte imune în apariția pierderii obișnuite a sarcinii. Din păcate, o astfel de diviziune clară nu funcționează în practica clinică. Majoritatea pacienților cu sindrom antifosfolipidic pot avea anticorpi împotriva HCG și anticorpi antitiroidieni etc.

O atenție specială este acordată în literatura de specialitate la problema rolului antigenelor histocompatibile în avorturi. Probabilitatea tuturor sensibilizărilor organismului matern la antigenele leucocitelor fetale este suficient de mare, datorită formării lor timpurii și capacității lor de a penetra placenta. Întrebarea rolului etiologic al sensibilizării leucocitelor este considerată extrem de controversată. Mulți oameni de știință leagă etiologic leucosensibilitatea de avort și recomandă terapia imunosupresivă.

Analiza datelor a arătat că în sensibilitatea multipar sănătoasă antileykotsitarnaya apare mult mai des decât la femeile cu pierderi de sarcină recurente (respectiv 33,6% și 14,9%). Acest lucru relevă o serie de caracteristici: femeile care au avut mai multe sarcini au încheiat o naștere normală leykosensibilizatsiya a fost de 4 ori mai des decât cele care au avortat sarcina avorturi (respectiv 33,6% față de 7,2%). Detectarea frecventă a acestor anticorpi în sângele femeilor sănătoase și multiple a indicat inofensivitatea lor în procesele de reproducere. Pe de altă parte, creșterea frecvenței sângelui la femeile sănătoase și a anticorpilor limfocitotoxici leucoaglutinați, întrucât sarcina este mai normală, nașterea este întreruptă, indicând mai degrabă semnificația fiziologică, mai degrabă decât patologică, a speciilor menționate Produsele de anticorpi Protivoleykotsitarnyh sunt un proces natural, deoarece fructul trebuie să conțină antigeni de transplant care nu sunt compatibili cu mama lor și se pare că protejează embrionul de efectele nocive ale celulelor imune ale mamei.

Potrivit unui studiu realizat în studiul indicilor de imunitate celulară la femeile însărcinate cu avort, nu s-au putut găsi diferențe semnificative în comparație cu femeile cu o sarcină care apare fiziologic. Semnificația cu reacția de explozie a fitohemaglutininei transformatoare, intensitatea reacției de transformare a exploziei limfocitelor în cultură mixtă, conținutul seric de imunoglobulină nu au fost statistic diferite. Concomitent cu avortul, serul la femei a stimulat semnificativ imunitatea celulară și factorul de blocare a serului a fost detectat la sarcinile necomplicate. În cursul fiziologic al sarcinii, 83,3% dintre femei au fost diagnosticate cu sensibilizare a limfocitelor la antigenele fetale. La femeile gravide cu avort normal, sensibilizarea celulară a fost mai slabă și mai puțin frecventă, iar efectul de blocare a serului a fost în general absent.

Diferențele dezvăluite sugerează o slăbire a proprietăților de blocare a serului femeilor însărcinate cu avorturi avort iminente. Proprietățile imunoreglatoare ale serului sanguin par să joace un rol crucial în dezvoltarea sarcinii. Pe măsură ce proprietățile de blocare a serului scad, mecanismele legate de avort sunt activate. Mulți oameni de știință au obținut date similare.

Această teorie a rolului proprietăților de blocare a serului în menținerea sarcinii nu este cunoscută de mulți cercetători. Motivația lor principală este că există femei cu sarcini normale care nu au anticorpi blocanți.

În plus, metodele de determinare a anticorpilor de blocare nu sunt standardizate și au o sensibilitate redusă, astfel încât pot obține rezultate similare cu precizie și în diferite laboratoare. Detectarea anticorpilor de blocare printr-o reacție de cultură de limfocite mixte are, de asemenea, mai multe defecte:

  1. Variabilitatea răspunsurilor între diferiți pacienți și chiar aceleași, dar efectuate în momente diferite;
  2. dificultăți în evaluarea gradului de suprimare în ceea ce privește activitatea de blocare;
  3. sensibilitatea metodei este necunoscută;
  4. Nu există o standardizare a metodei și standardelor de evaluare a rezultatului;
  5. Nu există o metodă unică de interpretare a datelor.

Cu toate acestea, multe grupuri de cercetători consideră că această problemă este un factor imunologic în avort. Se crede că blocarea anticorpilor poate acționa în mai multe moduri. Acestea pot fi direcționate împotriva receptorilor specifici antigenului de pe limfocitele materne, ceea ce previne răspunsul acestora la antigenele țesutului fetoplacental; sau pot reacționa cu antigeni ai țesutului fetoplacental și pot bloca recunoașterea lor de către limfocitele materne. Anticorpii blocanți sunt, de asemenea, considerați a fi anticorpi anti-idiotipici direcționați împotriva părților specifice antigenului (idioților) ale altor anticorpi, i. Antigenii receptorilor de pe suprafața limfocitelor T pot fi asociați și astfel pot preveni efectul acestora asupra embrionului. Există dovezi că acestea pot fi asociate cu antigene anti-HLA-DR și anticorpi anti-receptor Fc.

În plus față de blocarea anticorpilor, există dovezi pentru rolul anticorpilor limfocitari împotriva limfocitelor soțiale. Majoritatea oamenilor de știință cred că aceștia, la fel ca anticorpii de blocare, sunt rezultatul unei sarcini normale. La 20%, este detectat după prima sarcină normală, iar 64% dintre acestea au multe și au născut cu succes femei. La femeile cu avortul obișnuit, acestea sunt mult mai puțin frecvente (de la 9 la 23%).

Împreună cu aceasta, există lucrări care sugerează că prezența anticorpilor specifici neutrofilelor împotriva antigenelor paterne la mamă poate fi însoțită de neutropenie severă la făt. Antigenii specifici neutrofilelor NA1, NA2, NB1 și NC1 au fost caracterizați mai întâi de Lalezari și colab. (1960). Alți antigeni neutrofili NB2, ND1, NE1 au fost descoperiți de Lalezari și colab. (1971), Verheugt F. și colab. (1978), ClaasF. Et al. (1979).

N antigenele sunt independente de alte antigene prezente pe suprafața neutrofilelor, cum ar fi HLA f. Cele mai importante antigene care determină producerea de anticorpi sunt antigenele NA1 și NB 1. Frecvența de detectare a anticorpilor specifici neutrofilelor variază de la 0,2% la 20% în diferite studii. Această diferență se datorează faptului că metodele de detectare a acestor anticorpi au fost introduse abia recent și deoarece neutropenia severă la sugari este rară. Cel mai adesea, acești copii dezvoltă infecția la timp și devin foarte repede sepsis. Prin urmare, autorii recomandă ca testele de sânge matern pentru anticorpi la neutrofile să fie efectuate pe toți nou-născuții cu neutropenie neclară, în special sugarii prematuri. La mamă, prezența anticorpilor anti-neutrofili nu induce neutropenie asemănătoare Rh-ului, cu condiția să nu fie autoimuni.

E femeile cu avort pot fi detectate autoanticorpi împotriva auto-limfocitelor - autoanticorpi limfocitotoxici care la femeile cu pierderi recurente ale sarcinii detectate în 20,5% din cazuri, în timp ce în sarcina fiziologică care nu este detectată.

Scăderea proprietăților de blocare a serului este asociată cu compatibilitatea soților cu antigeni ai sistemului HLA (antigeni leucocitari umani). Sistemul HLA, sau vechiul nume „complex major de histocompatibilitate”, este un grup de gene, proteine ​​care servesc drept markeri pentru identitatea diferitelor suprafețe celulare cu care celulele T interacționează prin intermediul propriilor receptori în răspunsul imun. Au fost detectate mai întâi în reacțiile de respingere a transplantului. HLA constă dintr-un grup de gene I, II și III, care sunt situate pe cromozomul 6. Acest sistem are un polimorfism imens și într-un singur cromozom numărul combinațiilor posibile ale genelor sale este de 3 x 106 .

HLA clasa I include locurile HLA-AB și -C - aceste gene reprezintă un grup de peptide care reacționează cu celulele T-citotoxice (CD8 +).

A doua clasă include site-urile HU \ DP, -DQ și DR - acestea interacționează în principal cu T-helpers (CD4 +). Regiunea III primește o clasă de gene implicate în primul rând în procesul inflamator, incluzând componentele alelei complementului C2, C4 și Bf ​​(factorul properdinei), precum și TNF (factor de necroză tumorală) și o serie de izoenzime. În plus, s-a constatat recent că moleculele de clasa I interacționează și cu celulele NK, prevenind astfel liza celulară.

Un grup mare de receptori de celule NK asemănători imunoglobulinei, găsiți pe cromozomul 19 - numiți loci de neclasă HLA-E, -F și G. Este, de asemenea, implicat în răspunsurile imune, iar locusul HLA-G este exprimat pe trofoblastul fetal.

Variantele alelice ale genelor au frecvențe diferite. Simptomul frecvenței alelelor este utilizat ca marker genetic al multor afecțiuni patologice.

În ultimii ani, legăturile sistemului HLA cu diferite boli au fost studiate intens. Astfel, sa constatat că bolile autoimune, cum ar fi artrita, o boală Reuters de 95%, au fost observate la pacienții cu alela HLA B27, i. Este aproape de două ori mai frecvent decât acest antigen în populație.

HLA DQ4 a fost determinat la 86,4% dintre pacienții cu sindrom antifosfolipidic. Dacă aveți un soț HLA DQ 201 - în 50% din cazuri devine o amintire.

În prezența HLA B14, soții trebuie examinați pentru prezența genei sindromului adrenogenital; pe HLA B18, probabilitatea unui copil cu anomalii de dezvoltare este mare.

În avortul spontan obișnuit, creșterea semnificativă a incidenței anumitor alele HLA și fenotipuri: A19, B8, B13, B15, B35, Dr5, DR7, incidența lor este de 19%, 9,5%, 19%, 17,5%, 22,2%, 69,6% și 39,1% față de 6,3%, 3,8%, 10,3%, 16,7%, 29,9% și, respectiv, 22,7% la femeile cu sarcini necomplicate.

În plus față de fenotipul HLA, mulți cercetători consideră că compatibilitatea soților cu antigenii HLA joacă un rol foarte important. Ideea principală este că atunci când compatibilitatea cu sistemul HLA nu produce anticorpi care joacă un rol de factor de blocare. Dacă soții sunt compatibili cu mai mult de 2 antigeni HLA, riscul de avort spontan este de aproape 100%.

Compatibilitatea soțului în sistemul HLA și importanța sa în reproducere a fost mult timp în centrul atenției imunologilor și moașelor. Există o serie de cercetări privind rolul chirurgiei limfocitelor în tratamentul avortului convențional folosind limfocite tată sau donatoare sau ambele. Există mulți adepți ai acestei terapii.

În același timp, există mulți adversari ai acestei terapii care cred că este puțin probabil ca compatibilitatea să joace un rol și că terapia cu limfocite nu va avea același efect ca și participarea adepților acestei terapii.

Rezultate diferite sunt obținute din abordări metodologice diferite pentru rezolvarea acestei probleme: grupuri diferite de pacienți, număr diferit de limfocite injectabile, perioade diferite de sarcină sub care se administrează tratamentul etc.

Viziunea originală a sistemului HLA se află încă în literatură, conform Chiristiansen OB și colab. (1996), efectul compatibil al antigenelor parentale poate fi de origine neimunologică. În experimentele pe embrioni de șoarece, autorii au dezvăluit existența unei gene letale recesive, care este strâns asociată cu embrionii HLA de șoarece homozigoti pentru o anumită alelă HLA, murind în diferite stadii ale embriogenezei. Complexul asemănător HLA poate fi prezent la om. Dacă da, compatibilitatea HLA parentală poate fi secundară, reflectând homozigoza embrionului pentru gena letală legată de HLA.

Cercetările ulterioare în acest domeniu vor permite o determinare mai precisă a poziției HLA în sistemul de reproducere.

[1], [2], [3], [4], [5]