Anexa nr. 1 la notificarea modificării, 2017/05060-Z1A
Text aprobat pentru decizia de modificare, nr. ID: 2017/06725-ZME
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Amoxiclav 2 x 457 mg/5 ml
pulbere pentru suspensie orală
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare 5 ml de suspensie orală (1 lingură) conține 400 mg amoxicilină sub formă de amoxicilină trihidrat și 57 mg acid clavulanic sub formă de clavulanat de potasiu. Raportul medicamentului este de 7: 1.
Excipienți cu efect cunoscut
Acest medicament conține 0,62 mg (0,027 mmol) sodiu, 2,07 mg (0,053 mmol) potasiu și 98,27 mg manitol în 1 ml suspensie orală.
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru suspensie orală.
Pulbere cristalină albă până la galben deschis.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Amoxiclav este indicat pentru tratamentul următoarelor infecții la adulți și copii (vezi pct. 4.2, 4.4 și 5.1):
- sinuzită bacteriană acută (diagnosticată adecvat)
- otita medie acută
- exacerbări acute ale bronșitei cronice (diagnosticate în mod adecvat)
- Pneumonie dobândită în comunitate
- cistita
- pielonefrita
- infecții ale pielii și ale țesuturilor moi, în special celulită, mușcături de animale, abces dentar sever cu răspândire a celulitei
- infecții osoase și articulare, în special osteomielită.
Trebuie avute în vedere liniile directoare oficiale privind utilizarea adecvată a agenților antibacterieni.
4.2 Doze și mod de administrare
Dozele sunt exprimate în toate părțile în raport cu conținutul de amoxicilină/acid clavulanic.
La selectarea unei doze de Amoxiclav pentru tratamentul infecțiilor individuale, trebuie luate în considerare următoarele:
- prezenți agenți patogeni și susceptibilitatea lor probabilă la agenți antibacterieni (vezi pct. 4.4)
- severitatea și locul infecției
- vârsta, greutatea corporală și funcția renală a pacientului, așa cum este descris mai jos.
Dacă este necesar, ar trebui luată în considerare utilizarea unei alte formulări a combinației amoxicilină/acid clavulanic (de exemplu, una care oferă doze mai mari de amoxicilină și/sau un raport diferit de amoxicilină la acid clavulanic) (vezi pct. 4.4 și 5.1).
Pentru adulți și copii cu greutatea ≥ 40 kg, această formulare Amoxiclav oferă o doză zilnică totală de 1.750 mg amoxicilină/250 mg acid clavulanic de două ori pe zi și 2.625 mg amoxicilină/375 mg acid clavulanic de trei ori pe zi la dozele recomandate mai jos.
Copii cu greutate corporală 1
Tulburări ale sistemului imunitar 10
Sindrom asemănător serului
Tulburări ale sistemului nervos
Tulburări gastrointestinale
Colita asociată cu antibiotice 4
„Limba păroasă neagră”
Colorarea dinților 11
Tulburări hepatobiliare
Creșterea AST și/sau ALT 5
Icter colestatic 6
Tulburări ale pielii și ale țesutului subcutanat 7
Necroliză epidermică toxică
Dermatită exfoliativă buloasă
Pustuloza exantematoasă generalizată acută (AGEP) 9
Reacția medicamentului cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS)
Tulburări renale și urinare
2 A se vedea secțiunea 4.4
3 Greața este mai des asociată cu doze orale mai mari. Reacțiile gastro-intestinale pot fi ameliorate prin administrarea Amoxiclav înainte de mese.
4 Inclusiv colita pseudomembranoasă și colita hemoragică (vezi pct. 4.4)
5 O ușoară creștere a AST și/sau ALT poate fi observată la pacienții tratați cu antibiotice beta-lactamice, dar semnificația acestor constatări este necunoscută.
6 Aceste evenimente au fost raportate cu alte peniciline și cefalosporine (vezi pct. 4.4).
7 Dacă apare dermatită de hipersensibilitate, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).
8 A se vedea secțiunea 4.9
9 A se vedea secțiunea 4.4
10 A se vedea secțiunile 4.3 și 4.4
11 Colorarea superficială a dinților a fost raportată foarte rar la copii. O igienă orală aprofundată poate ajuta la prevenirea decolorării dinților, deoarece periajul îl îndepărtează de obicei.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea de introducere pe piață este importantă. Permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu-risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să raporteze orice reacție adversă suspectată la centrul național de raportare enumerat în anexa V.
4.9 Supradozaj
Simptome și semne de supradozaj
Simptomele gastro-intestinale și dezechilibrul de lichide și electroliți pot fi evidente. A fost observată cristalurie indusă de amoxicilină, în unele cazuri ducând la insuficiență renală (vezi pct. 4.4).
Convulsiile pot apărea la pacienții cu insuficiență renală sau la cei care iau doze mari.
S-a raportat că amoxicilina precipită în cateterul vezicii urinare, în special după administrarea intravenoasă cu doze mari. Eficacitatea cateterului trebuie verificată periodic (vezi pct. 4.4).
Simptomele gastro-intestinale trebuie tratate simptomatic în raport cu echilibrul fluid/electrolit.
Amoxicilina/acidul clavulanic pot fi eliminate din circulație prin hemodializă.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antibiotice de uz sistemic, combinații de peniciline, inclusiv inhibitori de beta-lactamază, codul ATC: J01CR02
Amoxicilina este o penicilină semisintetică (antibiotic beta-lactamic) care inhibă una sau mai multe enzime (adesea denumite proteine de legare a penicilinei, PBP) în biosinteza peptidoglicanului bacterian, care este o componentă structurală integrală a peretelui celular bacterian. Inhibarea sintezei peptidoglicanului duce la o slăbire a peretelui celular, care cauzează de obicei liza celulară sau moartea.
Amoxicilina este degradată de beta-lactamaze produse de bacterii rezistente și, prin urmare, spectrul de activitate al amoxicilinei în sine nu include microorganismele care produc aceste enzime.
Acidul clavulanic este un antibiotic beta-lactamic cu o structură asemănătoare penicilinei. Inactivează unele beta-lactamaze, protejând astfel amoxicilina de inactivare. Acidul clavulanic singur nu are un efect antibacterian semnificativ clinic.
Există două mecanisme principale de rezistență la amoxicilină/acid clavulanic:
- inactivarea de către beta-lactamaze bacteriene neinhibate de acidul clavulanic, inclusiv clasele B, C și D
- alterarea PBP care reduce afinitatea agentului antibacterian pentru locul țintă.
Impermeabilitatea bacteriană sau mecanismele pompei de eflux pot provoca sau contribui la rezistența bacteriană, în special bacteriile gram-negative.
Valorile limită ale MIC pentru amoxicilină/acid clavulanic conform Comitetului European pentru Testarea Sensibilității Antimicrobiene (EUCAST v 9.0).
Microorganism
Limite de sensibilitate (μg/ml)
Sensibil
Moderat sensibil
Rezistent
Streptococul A, B, C, G
(numai infecții ale tractului urinar necomplicate)
Valori limită PK/PD independente de speciile bacteriene
1 Pentru testarea susceptibilității, concentrația acidului clavulanic este fixată la 2 mg/l.
HE Expunere ridicată, sensibilitate numai la doze mari (0,875 g amoxicilină + 0,125 g acid clavulanic) x 3.
2 Majoritatea stafilococilor produc penicilază și astfel devin rezistenți la benzilpenicilină, fenoximetilpenicilină, ampicilină, amoxicilină, piperacilină și ticarcilină. Dacă testul stafilococ indică sensibilitate la benzilpenicilină și cefoxitină, acestea pot fi raportate ca fiind sensibile. Cu toate acestea, eficacitatea formulărilor orale, în special fenoximetilpenicilina, este incertă. Izolatele rezistente la benzilpenicilină, dar sensibile la cefoxitină, sunt sensibile la combinațiile de inhibitori de beta-lectamază, izoxazolilpeniciline (oxacilină, cloxacilină, dicloxacilină și flucloxacilină), nafcilină și mai multe cefalosporine. Cu excepția ceftarolinei și ceftobiprolului, izolatele rezistente la cefoxitină sunt rezistente la toate medicamentele beta-lactamice.
3 Sensibilitatea streptococilor din grupele A, B, C și G la peniciline poate fi derivată din sensibilitatea benzilpenicilinei.
4 Pentru izolatele sensibile la benzilpenicilină, valorile pot fi derivate din sensibilitatea benzilpenicilinelor sau ampicilinei. Pentru izolatele rezistente la benzilpenicilină, se derivă sensibilitatea la ampicilină.
- Întotdeauna testați sensibilitatea la beta-lactamază. Dacă rezultatul este pozitiv, raportați rezistența la benzilpenicilină, ampicilină și amoxicilină. Testele bazate pe cefalosporine cromogene pot fi utilizate pentru a detecta beta-lactamaza. Sensibilitatea izolatelor betaalactamazei negative la ampicilină și amoxicilină poate fi derivată din benzilpenicilină.
6 Efectul natural al acidului clavulanic asupra K.kingae este că microorganismul este inhibat de o concentrație de 2 mg/l acid clavulanic. Prin urmare, nu este posibil să se furnizeze valori limită pentru combinația de amoxicilină și acid clavulanic.
Apariția rezistenței poate varia în funcție de locația geografică și de timp pentru speciile selectate. Informații locale despre rezistență sunt necesare în special în tratamentul infecțiilor grave. Dacă incidența rezistenței locale este de așa natură încât beneficiul medicamentului este discutabil în cel puțin unele tipuri de infecții, trebuie consultat un expert.
De obicei, specii sensibile
Microorganisme gram-pozitive aerobe
Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină) £
Streptococ pyogenes și alți streptococi betahemolitici
Microorganisme aerobe gram-negative
Specii pentru care rezistența dobândită poate fi o problemă
Microorganisme gram-pozitive aerobe
Microorganisme aerobe gram-negative
Microorganisme gram-pozitive anaerobe
Organisme inerent sensibile
Microorganisme aerobe gram-negative
Microorganisme gram negative anaerobe
Alte microorganisme
$ Sensibilitate intermediară naturală fără prezența mecanismului de rezistență dobândit.
£ Toți stafilococii rezistenți la meticilină sunt rezistenți la amoxicilină/acid clavulanic.
§ Toate tulpinile rezistente la amoxicilină a căror rezistență nu este mediată de beta-lactamază sunt rezistente la amoxicilină/acid clavulanic.
1 Streptococcus pneumoniae rezistent la penicilină nu trebuie tratat cu această combinație amoxicilină/acid clavulanic (vezi pct. 4.4).
2 Tulpini sensibile au fost raportate în unele țări ale UE cu o frecvență mai mare de 10%
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Amoxicilina și acidul clavulanic sunt complet solubile în soluție apoasă la pH fiziologic. Ambele componente sunt absorbite rapid și bine după administrarea orală. Absorbția amoxicilinei/acidului clavulanic este optimă atunci când este administrată la începutul mesei. După administrarea orală, disponibilitatea amoxicilinei și a acidului clavulanic este de aproximativ 70%. Profilurile plasmatice ale celor două componente sunt similare, iar timpul până la concentrația plasmatică maximă (tmax) este în fiecare caz de aproximativ 1 oră.
Rezultatele unui studiu farmacocinetic în care amoxicilina/acidul clavulanic (comprimate de 875 mg/125 mg administrate de două ori pe zi) au fost administrate grupurilor de voluntari sănătoși în repaus alimentar sunt prezentate mai jos.
Parametrii farmacocinetici medii (± SD)
Medicamente administrate
AMX - amoxicilină, CA - acid clavulanic
* valoarea medie (mediană)
Concentrațiile serice de amoxicilină și acid clavulanic în combinația amoxicilină/acid clavulanic sunt similare cu cele obținute după administrarea orală de doze echivalente de amoxicilină și acid clavulanic singur.
Aproximativ 25% din doza plasmatică totală de acid clavulanic și 18% din doza plasmatică totală de amoxicilină este legată de proteine. Volumul aparent de distribuție este de aproximativ 0,3-4,4 l/kg pentru amoxicilină și aproximativ 0,2 l/kg pentru acidul clavulanic.
După administrarea intravenoasă, amoxicilina și acidul clavulanic au fost detectate în vezica biliară, în țesutul abdominal, piele, grăsime, țesut muscular, lichid sinovial și peritoneal, bilă și putregai. Amoxicilina este distribuită inadecvat în lichidul cefalorahidian.
Studiile la animale nu au arătat o retenție semnificativă a țesutului niciunui metabolit. Amoxicilina, ca majoritatea penicilinelor, poate fi detectată în laptele matern. Urme de acid clavulanic pot fi, de asemenea, detectate în laptele matern (vezi pct. 4.6).
Amoxicilina și acidul clavulanic traversează bariera placentară (vezi pct. 4.6).
Amoxicilina este parțial excretată în urină sub formă de acid penicilinic inactiv, într-o cantitate echivalentă cu 10-25% din doza inițială. Acidul clavulanic este metabolizat pe scară largă la om și eliminat în urină și fecale și aerul expirat ca dioxid de carbon.
Calea principală de eliminare a amoxicilinei este rinichiul, în timp ce acidul clavulanic este excretat atât prin mecanisme renale, cât și non-renale.
Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare a amoxicilinei/acidului clavulanic este de aproximativ 1 oră și clearance-ul total mediu este de aproximativ 25 l/h la subiecții sănătoși. Aproximativ 60-70% din amoxicilină și aproximativ 40-65% din acid clavulanic sunt eliminate nemodificate în urină în primele 6 ore după o singură doză de amoxicilină/acid clavulanic 250 mg/125 mg sau 500 mg/125 mg. Diverse studii au arătat că 50-85% din amoxicilină și 27-60% din acid clavulanic sunt excretate în urină în decurs de 24 de ore. În cazul acidului clavulanic, cea mai mare cantitate de medicament se excretă în primele 2 ore după administrare.
Utilizarea concomitentă de probenecid va încetini excreția amoxicilinei, dar nu va afecta excreția renală a acidului clavulanic (vezi pct. 4.5).
Timpul de înjumătățire prin eliminare al amoxicilinei este similar la copiii cu vârsta cuprinsă între 3 luni și 2 ani și copiii mai mari și adulții. La copii foarte mici (inclusiv sugari prematuri) în prima săptămână de viață, intervalul de dozare nu trebuie să depășească de două ori pe zi, din cauza dezvoltării insuficiente a eliminării renale. Deoarece pacienții vârstnici au o probabilitate mai mare de a reduce funcția renală, doza trebuie aleasă cu precauție și funcția renală trebuie monitorizată.
După administrarea orală de amoxicilină/acid clavulanic la femei și bărbați sănătoși, sexul nu are niciun efect semnificativ asupra farmacocineticii amoxicilinei sau acidului clavulanic.
Insuficiență renală
Clearance-ul total al amoxicilinei/acidului clavulanic scade proporțional cu scăderea funcției renale. Scăderea clearance-ului este mai pronunțată pentru amoxicilină, deoarece o proporție mai mare de amoxicilină este excretată de rinichi.
Prin urmare, dozele de insuficiență renală trebuie să prevină acumularea excesivă de amoxicilină, menținând în același timp niveluri adecvate de acid clavulanic (vezi pct. 4.2).
Insuficiență hepatică
La pacienții cu insuficiență hepatică, doza trebuie selectată cu precauție și funcția hepatică trebuie monitorizată în mod regulat.
Timpul peste concentrația minimă inhibitoare (T> MIC) este considerat a fi un factor cheie în eficacitatea amoxicilinei.
5.3 Date preclinice de siguranță
Datele preclinice nu au evidențiat niciun risc special pentru oameni pe baza studiilor convenționale de siguranță farmacologică, genotoxicitate și toxicitate asupra reproducerii.
Studiile de toxicitate după doze repetate cu amoxicilină/acid clavulanic la câini au arătat iritație gastrică, vărsături și decolorare a limbii.
Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate cu amoxicilină/acid clavulanic sau cu componente individuale.