Anexa nr. 2 la notificarea modificării, nr. Înregistrare: 2020/00291-ZIA
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ A MEDICAMENTULUI
Fiecare capsulă conține 100 mg danazol.
Fiecare capsulă conține 200 mg danazol.
Excipient cu efect cunoscut:
ANARGIL 100 mg: Fiecare capsulă conține 123 mg lactoză monohidrat.
ANARGIL 200 mg: Fiecare capsulă conține 35 mg lactoză monohidrat.
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
ANARGIL100 mg - sunt capsule rigide de gelatină alungită, cu conținut de pulbere albă
ANARGIL 200 mg - sunt capsule alungite de gelatină portocalie, conținând pulbere albă, cu inscripția Medochemie pe ambele părți ale capsulei
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
ANARGIL este indicat pentru tratamentul următoarelor boli
- Controlul durerii și al altor simptome asociate în endometrioză, pentru a reduce și diferenția depozitele endometritice. Poate fi utilizat ca monoterapie sau împreună cu o intervenție chirurgicală.
- Sângerări uterine disfuncționale, cum ar fi menoragia, controlul pierderilor excesive de sânge și controlul dismenoreei asociate.
- Tratamentul mastalgiei ciclice severe cu sau fără fibroză chistică care nu răspunde la analgezice sau alte proceduri de reducere a nodulilor, durerii și sensibilității. Împreună cu aspirația de a controla chisturile benigne, multiple sau recurente ale mumiei.
- Pentru a reduce dimensiunea, durerea și sensibilitatea ginecomastiei severe idiopatice și induse de medicamente.
- Pentru reducerea preoperatorie a endometrului înainte de ablația histeroscopică.
4.2 Doze și mod de administrare
Doza terapeutică uzuală este de 200 până la 800 mg pe zi și este împărțită în patru doze. Doza trebuie ajustată individual în funcție de răspunsul pacientului la tratament. Pentru femeile fertile, doza inițială poate fi redusă dacă răspunsul este favorabil. Datorită unei posibile sarcini, tratamentul trebuie inițiat în timpul menstruației, de preferință în prima zi. Înainte de începerea tratamentului, trebuie efectuate teste adecvate de excludere a sarcinii, dacă există vreo îndoială. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze contracepție non-hormonală în timpul tratamentului cu danazol.
Doza recomandată este următoarea
Endometrioză: doza inițială de 400 mg pe zi este împărțită în mai multe doze. Tratamentul durează de obicei șase luni, în unele cazuri, dacă este necesar, poate fi prelungit la nouă luni. Dacă sângerarea ciclică normală persistă după două luni de tratament, doza trebuie crescută. Dozele pot fi mai mari în cazul bolilor severe.
Sângerări disfuncționale (menoragie): 200 mg pe zi, de obicei timp de trei luni.
Mastalgii ciclice severe: în funcție de gravitatea simptomelor, 200 până la 300 mg zilnic timp de trei până la șase luni.
Chisturi benigne de sân: 300 mg zilnic timp de trei până la șase luni.
Ginecomastie: la adolescenți, doza inițială de 200 mg pe zi se administrează timp de șase luni; dacă nu apare un răspuns după două luni, doza poate fi crescută la 400 mg pe zi. Adulții trebuie să primească 400 mg pe zi.
Subțierea endometrială preoperatorie: 400 până la 800 mg pe zi ca tratament continuu timp de trei până la șase săptămâni.
Nu se recomandă utilizarea ANARGIL la această populație.
Danazol este contraindicat în copilărie.
Insuficiență hepatică și renală
Medicamentul este contraindicat în cazuri severe (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Capsulele dure sunt pentru uz oral.
4.3 Contraindicații
- Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
- Sarcina
- Alăptând, danazolul este excretat în laptele uman
- Insuficiență severă a funcției cardiace, hepatice sau renale
- Porfiria-danazolul poate induce activitate ALA-sintetază și astfel metabolismul porfirinei
- Boala tromboembolică
- Tumori dependente de androgeni
- Sângerări vaginale anormale care nu au fost examinate amănunțit
- Hipersensibilitate la orice componentă a medicamentului
- Vârsta copilului
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
O atenție deosebită trebuie acordată pacienților cu hipertensiune arterială și a altor boli cardiovasculare, a ficatului, a bolilor renale și a afecțiunilor care pot fi exacerbate de retenția de lichide.
O atenție deosebită trebuie acordată pacienților cu diabet zaharat, epilepsie, metabolismului lipidic afectat, policitemie, antecedente de tromboză și celor care au avut o reacție androgenă la terapia anterioară cu steroizi sexuali. Anume, la pacienții cu diabet zaharat, epilepsie sau hipertensiune, terapia concomitentă poate necesita ajustarea după inițierea, în timpul sau după tratamentul cu danazol.
Se recomandă precauție la pacienții cu migrenă.
Din cauza lipsei de informații suplimentare, trebuie acordată o atenție specială pacienților cu boală malignă cunoscută sau suspectată.
Dacă nodulii din sân persistă sau chiar se măresc în timpul tratamentului cu danazol, ar trebui exclusă posibilitatea apariției cancerului.
Tratamentul cu Danazol trebuie întrerupt dacă apare virilizarea. Răspunsul androgen este de obicei reversibil, dar continuarea terapiei după virilizare poate duce la modificări ireversibile. Toți pacienții trebuie monitorizați clinic, cu teste de laborator adecvate, cum ar fi funcția ficatului și hemoleucograma.
Experiența cu tratamentul pe termen lung cu danazol este limitată. Dacă tratamentul trebuie repetat, este necesară o îngrijire sporită. Danazolul este legat chimic de steroidul 17-alchilat și, atunci când este utilizat mai mult decât se recomandă, crește riscul de adenom hepatic benign și pelioză hepatică.
Acest medicament conține lactoză. Pacienții cu probleme ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Tratament antihipertensiv: danazolul poate reduce efectul medicamentelor antihipertensive cu promovarea probabilă a retenției de lichide.
Terapia cu migrenă: danazolul poate induce migrenă și poate reduce în continuare eficacitatea terapiei actuale cu migrenă.
Terapia cu steroizi: tratamentul concomitent cu steroizi hormonali poate duce la interacțiuni, deși nu au fost raportate cazuri speciale.
Alfa calcidol: răspunsul la calciu în hipoparatiroidismul primar poate fi crescut, necesitând reducerea dozei.
Carbamazepină, fenitoină: nivelurile plasmatice și, astfel, răspunsul pacientului poate fi afectat.
Ciclosporină: concentrațiile plasmatice pot fi crescute.
Etanol: greață și dispnee, manifestare a intoleranței subiective.
Insulină: poate provoca rezistență la insulină, necesitând ajustarea dozei.
Fenobarbital: este posibil ca nivelul plasmatic al fenobarbitalului și astfel răspunsul pacientului să fie modificat.
Warfarină: eficacitatea warfarinei poate fi crescută cu danazol.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Există dovezi toxicologice și epidemiologice pentru riscul utilizării danazolului în timpul sarcinii la om. Administrarea de danazol în timpul sarcinii este asociată cu un risc de virilizare a fătului feminin. Prin urmare, Danazol nu trebuie prescris în timpul sarcinii.
Danazol trece în laptele matern și există un efect androgen potențial asupra copilului alăptat. Tratamentul cu Danazol trebuie întrerupt în timpul alăptării.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să fie conștientizate de necesitatea utilizării contracepției non-hormonale în timpul tratamentului cu danazol.
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Danazol nu are nicio influență sau are o influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.
4.8 Reacții adverse
Reacțiile adverse asociate cu utilizarea ANARGIL sunt enumerate mai jos. Relația cauzală posibilă dintre reacțiile adverse raportate și tratamentul cu danazol nu a fost definitiv stabilită.
Tulburări cardiace și cardiace: ANARGIL poate provoca agravarea hipertensiunii, palpitațiilor și tahicardiei. Deoarece danazolul activează sistemul fibrinolitic și inhibă cascada de coagulare, este puțin probabil să apară tromboza arterială sau venoasă. Tromboza sinusalului sagital și tromboza cerebrovasculară au fost raportate rar, dar asocierea cu danazol nu a fost elucidată.
Tulburări ale sistemului nervos: ANARGIL poate agrava epilepsia și poate provoca chiar și la pacienții predispuși. Pot apărea pofta de mâncare, anxietate, dispoziție depresivă, amețeli, modificări emoționale, durere epigastrică/pleurezie, oboseală, cefalee, libido, nervozitate și vertij. Este posibil să se inducă o migrenă. Hipertensiune intracraniană benignă.
Tulburări ale sistemului endocrin: Efectele androgenice pot apărea cu ANARGIL, inclusiv acnee, dermatită seboreică, căderea părului, hirsutism, schimbarea vocii - instabilitate/reducere a tonusului, răgușeală, durere în gât, creștere în greutate. Pot apărea tulburări menstruale (amenoree, pete, tulburări de regularitate a ciclului). Sângerările ciclice și ovulația revin de obicei la 60-90 de zile după terminarea tratamentului, raportându-se amenoree persistentă. Scăderea nivelului de estrogen poate provoca de ex. iritație sau reducere a dimensiunii sânilor, bufeuri și uscăciune vaginală. În timpul tratamentului, bărbații pot prezenta o ușoară reducere a spermatogenezei. Rezistența la insulină poate crește la diabetici, creșterea nivelului de glucagon în plasmă și hipoglicemia simptomatică la non-diabetici sunt, de asemenea, cunoscute. Este probabil că va exista o scădere a nivelurilor de globulină care leagă tiroxina pentru T4 și o creștere a utilizării T3 fără stimulare tiroidiană sau tulburări ale indicelui de tiroxină liber.
Tulburări ale sistemului reproductiv și ale sânilor: hipertrofia clitoriană este foarte rară.
Tulburări ale sângelui și ale sistemului limfatic: creșterea trombocitelor și a eritrocitelor. De asemenea, au fost raportate eozinofilie, leucopenie, trombocitopenie. Pot apărea eritrocitoză reversibilă și policitemie.
Tulburări hepatobiliare: ușoară creștere a transaminazelor serice. Cazurile de icter colestatic sunt rare. Adenoamele hepatice benigne și hepatita peliozei sunt cunoscute cu utilizarea pe termen lung.
Tulburări de metabolism și nutriție: sindromul de tunel carpian datorat retenției de lichide este rar. Metabolismul lipoproteinelor, o creștere a colesterolului LDL, o scădere a tuturor subfracțiunilor HDL și o scădere a apolipoproteinelor A1 și A11 au fost modificate tranzitoriu la femei. Semnificația clinică a acestor modificări este neclară.
Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv: dureri de spate și crampe musculare - uneori severe. Au fost observate urme musculare, fasciculare, dureri ale membrelor și articulațiilor, umflături articulare. Nivelurile creatin fosfokinazei pot fi crescute.
Tulburări ale pielii și ale țesutului subcutanat: semănatul, care poate fi maculopapular, petechial, purpuric sau urticarial, poate fi însoțit de umflarea feței. Este cunoscută febra asociată cu însămânțarea. Există cazuri rare de însămânțare a pielii asociate cu hipersensibilitate solară. De asemenea, au fost raportate dermatită exfoliativă, noduli eritematoși inflamatori și modificări ale pigmentării pielii.
Tulburări oculare: tulburări de vedere precum vedere încețoșată, dificultăți de focalizare, purtarea lentilelor de contact și necesitatea corecției refractive pentru alterarea temporală.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea de introducere pe piață este importantă. Permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu-risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să raporteze orice reacție adversă suspectată la centrul național de raportare enumerat în anexa V.
4.9 Supradozaj
Doza de 16 g/kg greutate corporală la testele pe animale nu a fost fatală și este puțin probabil ca reacții adverse grave să fie raportate la om după ingestia unui supradozaj. În caz de supradozaj acut, este util să eliminați medicamentul din stomac prin vărsături sau spălări imediat după ingestie. Este necesară monitorizarea pacientului pentru eventuale reacții întârziate. Orice tratament trebuie să fie simptomatic și de susținere.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: hormoni sexuali și modulatori ai sistemului genital, antigonadotropine și medicamente similare ATC: G03XA01
Danazol este un steroid sintetic derivat din etisteronă, chimic 17 α-pregna-2,4-dien-20-yno (2,3-d) -isoxazol-17-ol. Are o afinitate marcată pentru receptorii de androgeni, o afinitate mai mică pentru receptorii de progesteron și doar o afinitate minimă pentru receptorii de estrogen. Este un androgen slab și sunt cunoscute activitățile sale antiandrogenice, progesteronice, antiprogesteronice, estrogenice și antiestrogenice. Interferă cu sinteza steroizilor cu hormoni sexuali, probabil prin inhibarea enzimelor de steroidogeneză sau prin inhibarea acumulării de AMP ciclic, care este de obicei inhibat de hormoni gonadotropi în celulele granuloase și luteale. Acest lucru provoacă inhibarea în mijlocul pulsului ciclului hormonului foliculostimulant și al hormonului luteinizant și, de asemenea, se modifică cu pulsațiile hormonului luteinizant din sânge. Poate reduce nivelul scăzut al acestor hormoni pomenopauzali. De asemenea, are un spectru larg de efecte asupra proteinelor plasmatice. Crește nivelul de macroglobulină alfa-2, antitrombină III, inhibitor al esterazei C1, eritropoietină, plasminogen, protrombină.
Reduce fibrinogenul, globulina care leagă hormonul sexual și globulina care leagă tiroxina. Atât raportul, cât și concentrația de testosteron liber în plasmă sunt crescute prin acțiunea danazolului.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Danazol este absorbit din GIT, nivelurile plasmatice maxime, aproximativ 50-80 ng/ml, sunt atinse la 2-3 ore după administrare. Biodisponibilitatea crește aproximativ de trei ori atunci când este luată cu o dietă bogată în grăsimi, comparativ cu postul. Alimentele stimulează fluxul biliar, ceea ce facilitează dizolvarea și absorbția danazolului foarte lipofil. Pentru o singură doză, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este de 3-6 ore și crește la 26 de ore după dozele multiple.
Metaboliții izolați nu prezintă activitate inhibitoare hipofizară comparabilă cu danazolul. Există puține date despre modalitățile și ratele de excreție. După administrarea de danazol marcat radioactiv, 36% din metaboliți au fost excretați în urină și 48% în fecale după 96 de ore.
5.3 Date preclinice de siguranță
Nu au fost raportate efecte teratogene în studiile pe animale.
Studiile la animale au arătat că doza de 16.000 mg/kg greutate corporală nu a fost în niciun fel fatală și că este puțin probabil ca supradozajul la om să provoace reacții grave imediate.