REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
Acest medicament este supus unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite obținerea rapidă a noilor informații de siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să raporteze orice reacție adversă suspectată. Vezi pct. 4.8 pentru informații despre cum să raportezi reacțiile adverse.
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Entresto 24 mg/26 mg comprimate filmate Entresto 49 mg/51 mg comprimate filmate Entresto 97 mg/103 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Entresto 24 mg/26 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține sacubitril 24,3 mg și valsartan 25,7 mg (ca complex de sacubitril de sodiu și valsartan).
Entresto 49 mg/51 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține sacubitril 48,6 mg și valsartan 51,4 mg (sub formă de complex de sacubitril și valsartan de sodiu).
Entresto 97 mg/103 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat filmat conține 97,2 mg sacubitril și 102,8 mg valsartan (sub formă de complex de sacubitril de sodiu și valsartan).
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat)
Entresto 24 mg/26 mg comprimate filmate
Comprimat filmat de culoare alb violet, oval, biconvex, cu margini teșite, fără linie de marcare, marcat cu „NVR” pe o parte și „LZ” pe cealaltă parte. Dimensiunile aproximative ale tabletelor
Entresto 49 mg/51 mg comprimate filmate
Comprimat filmat de culoare galben pal, oval, biconvex, cu margini teșite, fără linie de marcare, marcat cu „NVR” pe o parte și „L1” pe cealaltă parte. Dimensiunile aproximative ale tabletelor
Entresto 97 mg/103 mg comprimate filmate
Comprimat filmat, de culoare roz pal, oval, biconvex, cu margini teșite, fără linie de marcare, marcat cu „NVR” pe o parte și „L11” pe cealaltă parte. Dimensiunile aproximative ale tabletelor
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Entresto este indicat la pacienții adulți pentru tratamentul insuficienței cardiace cronice simptomatice cu fracțiune de ejecție redusă (vezi pct. 5.1).
4.2 Doze și mod de administrare
Doza inițială recomandată de Entresta este de un comprimat de 49 mg/51 mg de două ori pe zi, cu excepția celor descrise mai jos. Doza trebuie dublată după 2-4 săptămâni până la o doză țintă de un comprimat de 97 mg/103 mg de două ori pe zi, în funcție de tolerabilitatea pacientului (vezi pct. 5.1).
Dacă pacienții prezintă probleme de tolerabilitate (tensiunea arterială sistolică [STK] ≤95 mmHg, hipotensiune simptomatică, hiperkaliemie, insuficiență renală), se recomandă ajustarea dozei medicamentelor concomitente, titrarea temporară a dozei sau întreruperea tratamentului cu Entresta (vezi pct. 4.4).
În studiul clinic PARADIGM-HF, Entresto a fost administrat în asociere cu alte tratamente pentru insuficiența cardiacă în locul unui inhibitor ECA sau al unui alt blocant al receptorilor angiotensinei II (ARB) (vezi pct. 5.1). Există o experiență limitată la pacienții care
nu luați în prezent un inhibitor ECA sau ARB și nu utilizați doze mici de aceste medicamente, de aceea la acești pacienți se recomandă o doză inițială de 24 mg/26 mg de două ori pe zi și titrarea lentă a dozei (dublând la fiecare 3-4 săptămâni) ”În secțiunea 5.1).).
Tratamentul nu trebuie inițiat la pacienții cu potasiu seric> 5,4 mmol/l sau STK 5,4 mmol/l. Entresta poate fi asociat cu un risc crescut de hiperkaliemie, deși poate apărea hipokaliemie (vezi pct. 4.8). Se recomandă monitorizarea concentrațiilor serice de potasiu, în special la pacienții cu factori de risc, de ex. insuficiență renală, diabet zaharat sau hipoaldosteronism, la pacienții cu aport alimentar ridicat de potasiu sau în timpul tratamentului cu antagoniști ai mineralocorticoizilor (vezi pct. 4.2). Dacă pacienții dezvoltă hiperkaliemie severă din punct de vedere clinic, se recomandă ajustarea dozei de medicamente concomitente sau titrarea temporară în jos sau întreruperea administrării Entresta. Dacă potasiul seric este> 5,4 mmol/l, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului.
S-a raportat angioedem la pacienții tratați cu Entrest. Dacă apare angioedem, Entresta trebuie întrerupt imediat și trebuie instituită și monitorizată terapia adecvată până la apariția rezolvării complete și permanente a semnelor și simptomelor. Medicamentul nu trebuie re-administrat. În cazurile de angioedem confirmat, când edemul a fost limitat la față și buze, starea sa rezolvat de obicei fără tratament, deși antihistaminicele au fost benefice în ameliorarea simptomelor.
Angioedemul asociat cu edemul laringian poate fi fatal. Dacă limba, corzile vocale sau laringele sunt afectate și pot provoca obstrucția căilor respiratorii, trebuie administrat imediat un tratament adecvat, de ex. soluție de adrenalină 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) și/sau luați măsurile necesare pentru a asigura permeabilitatea căilor respiratorii.
Pacienții cu antecedente de angioedem nu au fost monitorizați. Deoarece pot prezenta un risc mai mare de angioedem, se recomandă prudență la utilizarea Entresto la acești pacienți. Entresto este contraindicat la pacienții cu date cunoscute cu privire la antecedente de angioedem asociat cu terapia anterioară cu inhibitori ai ECA sau ARB sau cu angioedem ereditar sau idiopatic (vezi pct. 4.3).
Pacienții negri au o susceptibilitate crescută la angioedem (vezi pct. 4.8). Pacienți cu stenoză a arterei renale
Entresto poate crește nivelul ureei din sânge și al nivelului creatininei serice la pacienții cu stenoză bilaterală sau unilaterală a arterei renale. Se recomandă prudență la pacienții cu stenoză a arterei renale și se recomandă monitorizarea funcției renale.
Pacienți cu clasa funcțională IV conform clasificării NYHA
Se recomandă prudență la inițierea tratamentului cu Entrest la pacienții cu clasa funcțională IV NYHA din cauza experienței clinice limitate la această populație.
Peptidă natriuretică de tip B (BNP)
BNP nu este un biomarker adecvat al insuficienței cardiace la pacienții tratați cu Entrest, deoarece este un substrat pentru neprilysin (vezi pct. 5.1).
Pacienți cu insuficiență hepatică
Experiența clinică este limitată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasa B Child-Pugh) sau valori AST/ALT care sunt de peste două ori limita superioară a intervalului normal. Expunerea poate crește la acești pacienți și siguranța nu a fost stabilită. Prin urmare, se recomandă prudență atunci când este utilizat la acești pacienți (vezi pct. 4.2 și 5.2). Entresto este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică severă, ciroză biliară sau colestază (clasa C Child-Pugh) (vezi pct. 4.3).
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Interacțiuni care duc la contraindicații
Utilizarea concomitentă a Entresta și a inhibitorilor ECA este contraindicată deoarece inhibarea concomitentă a neprilysin (NEP) și ECA pot crește riscul de angioedem. Tratamentul cu Entrestom nu trebuie început mai devreme de 36 de ore după ultima doză de inhibitor ECA. Tratamentul cu inhibitori ai ECA nu trebuie început mai devreme de 36 de ore de la ultima doză de Entresta (vezi pct. 4.2 și 4.3).
Utilizarea concomitentă a Entresta și a medicamentelor care conțin aliskiren este contraindicată la pacienții cu diabet zaharat sau la pacienții cu insuficiență renală (eGFR 5,4 mmol/l raportat la 11,6% și 19,7% dintre pacienții tratați cu Entrest și la 14,0% și 21, 1% de pacienți tratați
În studiul clinic PARADIGM-HF, s-au raportat hipotensiune arterială și tensiune arterială sistolică scăzută semnificativă clinic (20 mmHg) la 17,6% și 4,76% dintre pacienții tratați cu Entrest comparativ cu 11,9% și respectiv 2,67% dintre pacienții tratați cu enalapril.
Insuficiență renală
În studiul clinic PARADIGM-HF, insuficiența renală a fost raportată la 10,1% dintre pacienți
tratat cu Entrest și la 11,5% dintre pacienții tratați cu enalapril.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea de introducere pe piață este importantă. Permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu-risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare menționat la
4.9 Supradozaj
Sunt disponibile date limitate cu privire la supradozajul uman. O doză unică de Entresta 583 mg sacubitril/617 mg valsartan și doze repetate de 437 mg sacubitril/463 mg valsartan (14 zile) au fost studiate la voluntari sănătoși, bine tolerați.
Cel mai probabil simptom al unui supradozaj este hipotensiunea arterială datorată scăderii tensiunii arteriale indusă de Entrest. Trebuie asigurat un tratament simptomatic.
Este puțin probabil ca medicamentul să fie eliminat prin hemodializă datorită legării sale ridicate de proteine.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: medicamente renină-angiotensină; antagoniști ai angiotensinei II, alte combinații, codul ATC: C09DX04
Entresto are un mecanism de acțiune al blocantului receptorului de angiotensină și al inhibitorului de neprilysin atunci când inhibă simultan neprilysin (endopeptidază neutră; NEP) prin LBQ657, metabolitul activ al precursorului sacubitrilului și blochează receptorul de angiotensină II de tip 1 (AT1) prin valsartan. Beneficiile cardiovasculare complementare ale Entresta la pacienții cu insuficiență cardiacă sunt atribuite creșterii peptidelor care nu degradează lizina, de ex. peptide natriuretice (NP), prin LBQ657, și inhibarea simultană a efectelor angiotensinei II de către valsartan. NP-urile acționează prin activarea receptorilor de membrană asociați cu guanilil ciclaza, rezultând concentrații crescute ale celui de-al doilea mesager, guanozin monofosfat ciclic (cGMP), care poate provoca vasodilatație, natriureză și diureză, filtrare glomerulară crescută și fluxul sanguin renal, inhibarea și reducerea eliberării de altonat nervii, precum și efectele antihipertrofice și antifibrotice.
Valsartanul inhibă efectele dăunătoare ale angiotensinei II asupra inimii, vaselor de sânge și rinichilor prin blocarea selectivă a receptorului AT1 și, de asemenea, inhibă eliberarea aldosteronului dependentă de angiotensina II. Aceasta previne activarea persistentă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron, ceea ce ar duce la vasoconstricție, retenție de sodiu și apă de către rinichi, activarea creșterii și proliferării celulelor și remodelarea inadaptativă ulterioară a sistemului cardiovascular.
Efectele farmacodinamice ale Entresta au fost evaluate după administrarea de doze unice și multiple la subiecți sănătoși și pacienți cu insuficiență cardiacă și sunt în concordanță cu inhibarea simultană a neprilisinei și blocării RAAS. Într-un studiu clinic controlat cu valsartan de 7 zile la pacienți cu fracție de ejecție redusă (HFrEF), Entresta a produs o creștere inițială a natriurezei, o creștere a cGMP urinar și o scădere a concentrației plasmatice a porțiunii medii a peptidei natriuretice atriale. (MRP-αP-MRP) comparativ cu valsartanul.porțiunea terminală a peptidei natriuretice creier prohormonice (NT-proBNP). Într-un studiu clinic de 21 de zile la pacienți cu HFrEF, Entresto a crescut semnificativ ANP urinar și cGMP și cGMP plasmatic și a scăzut NT-proBNP, aldosteron și endotelină-1 plasmatică de la momentul inițial. Receptor
AT1 a fost, de asemenea, blocat, demonstrând creșterea activității reninei plasmatice și a concentrațiilor plasmatice de renină. Într-un studiu clinic, PARADIGM-HF Entresto a scăzut comparativ cu enalapril
NT-proBNP în plasmă și BNP crescut în plasmă și cGMP în urină. BNP nu este un biomarker adecvat al insuficienței cardiace la pacienții tratați cu Entrest, deoarece BNP este un substrat al neprilizinei (vezi pct. 4.4). NT-proBNP nu este un substrat pentru neprilysin, deci este un biomarker mai potrivit.
Într-un studiu clinic detaliat de QTc la bărbați sănătoși, doze unice de Entresta 194 mg sacubitril/206 mg valsartan și 583 mg sacubitril/617 mg valsartan nu au avut niciun efect asupra repolarizării cardiace.
Neprilyzin este una dintre mai multe enzime implicate în eliminarea amiloidului β (Aβ) din creier și lichidul cefalorahidian (LCR). Entresta 194 mg sacubitril/206 mg valsartan o dată pe zi timp de două săptămâni la subiecți sănătoși a fost asociată cu o creștere a LCR Aβ1-38 comparativ cu placebo; concentrațiile de Aβ1-40 și 1-42 în LCR nu s-au modificat. Semnificația clinică a acestei constatări este necunoscută (vezi pct. 5.3).
Eficacitate și siguranță clinică
Concentrațiile medicamentoase de 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg și 97 mg/103 mg sunt raportate în unele publicații ca 50 mg, 100 mg sau 200 mg.
PARADIGM-HF a fost un studiu clinic internațional, randomizat, dublu-orb, cu 8.442 de pacienți, care a comparat Entresto cu enalapril, ambii fiind administrați pacienților adulți cu insuficiență cardiacă cronică NYHA clasa II-IV și fracție de ejecție redusă (fracție de ejecție).
fracția ventriculară stângă [LVEF] ≤40%, modificată ulterior la ≤35%) în plus față de alte tratamente pentru insuficiență cardiacă.
Obiectivul principal a constat în decesul cauzat de cardiovasculare (CV) sau spitalizarea pentru insuficiență cardiacă (IC). Pacienți cu STK 99%), beta-blocante (94%), antagoniști ai mineralocorticoizilor (58%) și diuretice (82%). Durata medie de urmărire a fost de 27 de luni, iar pacienții au fost tratați timp de până la 4,3 ani.
Pacienții au trebuit să întrerupă terapia anterioară cu inhibitori ECA sau ARB și să inițieze o fază inițială secvențială, monocecă, urmată de întreruperea tratamentului cu enalapril 10 mg în această perioadă (vezi pct. 4.8). Au fost apoi randomizați într-o fază dublu-orbă a unui studiu clinic, în timpul căruia au primit fie Entresto 200 mg, fie enalapril 10 mg de două ori pe zi [Entresto (n = 4.209); enalapril (n = 4.233)].
Vârsta medie a populației studiate a fost de 64 de ani și 19% au avut vârsta de 75 de ani sau mai mult. La randomizare, 70% dintre pacienți aveau clasa NYHA II, 24% aveau clasa III și 0,7% aveau clasa IV. Valoarea medie a FEVS a fost de 29%, iar 963 de pacienți (11,4%) au avut FEVS inițială> 35% și ≤ 40%.
În grupul Entresta, 76% dintre pacienți au rămas la doza țintă de 200 mg de două ori pe zi la sfârșitul studiului clinic (doza medie zilnică de 375 mg). În grupul cu enalapril, 75% dintre pacienți au rămas la doza țintă de 10 mg de două ori pe zi la sfârșitul studiului clinic (doza medie zilnică de 18,9 mg).
Entresto a fost superior enalaprilului în reducerea riscului de deces cardiovascular sau spitalizare pentru insuficiență cardiacă la 21,8% comparativ cu enalapril, comparativ cu 26,5% dintre pacienții tratați cu enalapril. Reducerea riscului absolut a fost de 4,7% pentru combinația decesului cauzat de CV sau spitalizare pentru IC, 3,1% doar pentru decesul cauzat de CV și 2,8% pentru prima spitalizare numai pentru IC. Reducerea relativă a riscului a fost de 20% comparativ cu enalaprilul (vezi Tabelul 2). Acest efect a fost observat precoce și a persistat pe tot parcursul studiului clinic (vezi Figura 1). Ambele componente au contribuit la reducerea riscului. Moartea subită a reprezentat 45% din decesele cardiovasculare și a fost redusă cu 20% la pacienții tratați cu Entrest comparativ cu pacienții tratați cu enalapril (HR 0,80; p = 0,0082). Insuficiența cardiacă ca pompă a reprezentat 26% din decesele cardiovasculare și a scăzut cu 21% la pacienții tratați cu Entrest comparativ cu pacienții tratați cu enalapril (HR 0,79; p = 0,0338).
Această reducere a riscului a fost observată în mod constant în toate subgrupurile, incluzând sexul, vârsta, rasa, localizarea geografică, clasa NYHA (II/III), fracția de ejecție, funcția renală, antecedente de diabet sau hipertensiune, tratament anterior pentru insuficiență cardiacă și fibrilație atrială.
Entresto a îmbunătățit supraviețuirea și a redus semnificativ mortalitatea din toate cauzele cu 2,8% (Entresto 17%, enalapril 19,8%). Reducerea riscului relativ a fost de 16% comparativ cu enalaprilul (vezi Tabelul 2).
Tabelul 2 Efectul tratamentului asupra obiectivului primar compozit, componentele sale și mortalitatea din orice cauză în timpul unei urmăriri mediane de 27 de luni