REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Jentadueto 2,5 mg/850 mg comprimate filmate
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Jentadueto 2,5 mg/850 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat conține 2,5 mg de linagliptin și 850 mg de clorhidrat de metformină.
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg comprimate filmate
Fiecare comprimat conține 2,5 mg linagliptin și 1000 mg clorhidrat de metformină. Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat (comprimat)
Jentadueto 2,5 mg/850 mg comprimate filmate
Comprimat filmat, alungit, biconvex, portocaliu pal, de 19,2 mm x 9,4 mm, marcat cu „D2/850” pe o parte și sigla companiei pe cealaltă.
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg comprimate filmate
Comprimat filmat, de culoare roz pal, alungit, biconvex, de 21,1 mm x 9,7 mm, marcat cu „D2/1000” pe o parte și sigla companiei pe cealaltă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Jentadueto este indicat la adulți pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 ca tratament de susținere a dietei și a exercițiilor fizice pentru îmbunătățirea controlului glicemic:
- la pacienții insuficient controlați de doza maximă tolerată de metformină singură
- în asociere cu alte medicamente utilizate pentru tratarea diabetului, inclusiv insulina, la pacienții care nu sunt controlați în mod adecvat asupra metforminei și a acestor medicamente
- la pacienții tratați deja cu combinația de linagliptin și metformin sub formă de comprimate separate (Pentru date disponibile privind diferitele combinații, vezi pct. 4.4, 4.5 și 5.1).
4.2 Doze și mod de administrare
Adulți cu funcție renală normală (GFR ≥ 90 ml/min)
Doza de tratament antihiperglicemic cu Jentaduet trebuie individualizată pe baza schemei curente, eficacității și tolerabilității pacientului și nu trebuie să depășească doza zilnică maximă recomandată de 5 mg de linagliptin plus 2000 mg de metformină.
Pacienți insuficient controlați cu privire la doza maximă tolerată de monoterapie cu metformină
La pacienții care nu sunt controlați în mod adecvat numai cu metformină, doza uzuală inițială de Jentadueta trebuie să dea o doză de 2,5 mg de linagliptin de două ori pe zi (.
Pacienți care trec de la administrarea concomitentă de linagliptin și metformin
La pacienții care trec de la administrarea concomitentă de linagliptin și metformin, Jentadueto trebuie inițiat la doza de linagliptin și metformin deja luată.
Pacienți insuficient controlați cu terapie dublă combinată cu doza maximă tolerată de metformină și o sulfoniluree
Doza de Jentadueta trebuie să furnizeze o doză de linagliptin 2,5 mg de două ori pe zi (doza zilnică totală 5 mg) și o doză de metformină similară cu doza pe care o iau deja. Când linagliptin plus metformin clorhidrat este utilizat în asociere cu o sulfoniluree, poate fi necesară o doză mai mică de sulfoniluree pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.4).
Pacienții slab controlați cu terapie combinată dublă cu insulină și doza maximă tolerată de metformină
Doza de Jentadueta trebuie să furnizeze o doză de linagliptin 2,5 mg de două ori pe zi (doza zilnică totală 5 mg) și o doză de metformină similară cu doza pe care o iau deja. Când linagliptin plus metformin clorhidrat este utilizat în asociere cu insulină, poate fi necesară o doză mai mică de insulină pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.4).
Datorită diferitelor doze de metformină, Jentadueto este disponibil în concentrații de 2,5 mg linagliptin plus 850 mg clorhidrat de metformină și 2,5 mg linagliptin plus 1000 mg clorhidrat de metformină.
Grupuri speciale de pacienți
Datorită excreției renale a metforminei, Jentadueto trebuie utilizat cu precauție odată cu creșterea vârstei. Este necesară monitorizarea funcției renale pentru a preveni acidoza lactică legată de metformină, în special la vârstnici (vezi pct. 4.3 și 4.4).
Insuficiență renală
RFG trebuie evaluat înainte de inițierea terapiei cu metformină și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de progresie ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de ex. la fiecare 3-6 luni.
Înainte de a lua în considerare inițierea tratamentului cu metformină la pacienții cu GFR 5 mmol/l) și creșterea decalajului anionic și a raportului lactat/piruvat.
Administrarea agentului de contrast cu iod
Administrarea intravasculară a substanțelor de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de contrast, determinând acumularea de metformină și un risc crescut de acidoză lactică. Metformina trebuie întreruptă înainte sau în momentul procedurii imagistice și reluată cel puțin 48 de ore mai târziu, cu condiția ca funcția renală să fie reevaluată și considerată stabilă, vezi pct. 4.2 și 4.5.
RFG trebuie evaluat înainte și în mod regulat după inițierea tratamentului, vezi pct. 4.2. Metformina este contraindicată la pacienții cu GFR 3xULN observată în studiile clinice
# Pe baza unui studiu de siguranță cardiovasculară și renală a linagliptinei (CARMELINA), vezi și mai jos
§ Reacții adverse raportate la pacienții cărora li sa administrat monoterapie cu metformină și care nu au fost observate la pacienții cărora li sa administrat Jentadueto. Pentru mai multe informații, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru metformin.
1 Reacție adversă observată în asociere cu Jentadueto cu o sulfoniluree.
2 Reacție adversă observată în asociere cu Jentadueto și insulină.
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Într-un studiu, linagliptina a fost administrată ca supliment la metformină și o sulfoniluree. Când linagliptina și metformina au fost administrate în asociere cu o sulfoniluree, evenimentul advers cel mai frecvent raportat a fost hipoglicemia (linagliptin plus metformină plus sulfoniluree 23,9% și 16,0% cu placebo plus metformină plus sulfoniluree).
Când linagliptin și metformin au fost administrați în asociere cu insulină, evenimentul advers cel mai frecvent raportat a fost hipoglicemia, dar a avut loc la o frecvență comparabilă cu placebo și metformin în combinație cu insulină (linagliptin plus metformin plus insulină 29,5% și 30,9% în cazul placebo plus metformină plus insulină) cu o incidență scăzută a evenimentelor grave (care necesită asistență) (1,5% și 0,9%).
Alte reacții adverse
Tulburările gastro-intestinale, cum ar fi greața, vărsăturile, diareea și scăderea poftei de mâncare și durerile abdominale sunt cele mai frecvente cu Jentaduet sau clorhidrat de metformină și, în majoritatea cazurilor, se remit spontan. Pentru a le preveni, se recomandă să luați Jentadueto cu sau după alimente. Creșterea lentă a dozei de clorură de metformină poate îmbunătăți, de asemenea, tolerabilitatea gastro-intestinală.
Tratamentul pe termen lung cu metformină a fost asociat cu scăderea absorbției vitaminei B12, care poate duce foarte rar la un deficit de vitamina B12 semnificativ clinic (de exemplu, anemie megaloblastică).
Studiu de siguranță cardiovasculară și renală a linagliptinei (CARMELINA)
Studiul CARMELINA a evaluat siguranța cardiovasculară și renală a linagliptinului versus placebo la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și cu un risc cardiovascular crescut (CV), care a fost confirmat de un istoric de boală cardiovasculară sau renală stabilită (vezi pct. 5.1). Studiul a inclus 3494 de pacienți tratați cu linagliptin (5 mg) și 3485 de pacienți tratați cu placebo. Ambele tratamente au fost adăugate la îngrijirea standard axată pe standardele regionale pentru factorii de risc HbA1c și CV. Incidența generală a evenimentelor adverse și a evenimentelor adverse grave la pacienții cărora li sa administrat linagliptin a fost similară cu cea a pacienților cărora li sa administrat placebo. Datele de siguranță din acest studiu au fost în concordanță cu profilul de siguranță cunoscut anterior al linagliptinului.
La populația tratată, au fost raportate evenimente hipoglicemice severe (care necesită asistență) la 3,0% dintre pacienții cărora li s-a administrat linagliptin și la 3,1% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Dintre pacienții care utilizează o sulfoniluree ca tratament primar, incidența hipoglicemiei severe a fost de 2,0% la pacienții tratați cu linagliptină și de 1,7% la pacienții tratați cu placebo. Dintre pacienții care utilizează insulină ca terapie primară, incidența hipoglicemiei severe a fost de 4,4% la pacienții tratați cu linagliptină și de 4,9% la pacienții tratați cu placebo.
Pe parcursul perioadei generale de studiu, pancreatita acută a fost raportată la 0,3% dintre pacienții tratați cu linagliptin și la 0,1% dintre pacienții tratați cu placebo.
În studiul CARMELINA, penfigoidul bulos a fost raportat la 0,2% dintre pacienții tratați cu linagliptină și la niciunul dintre pacienții tratați cu placebo.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea de introducere pe piață este importantă. Permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu-risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății trebuie să raporteze orice reacție adversă suspectată la centrul național de raportare enumerat în anexa V.
4.9 Supradozaj
În timpul studiilor clinice controlate la subiecți sănătoși, doze unice de până la 600 mg de linagliptin (echivalentul a 120 de ori mai mare decât doza recomandată) nu au fost asociate cu o creștere dependentă de doză a evenimentelor adverse. Nu există experiență la om cu doze mai mari de 600 mg.
Nu s-a observat nici o hipoglicemie după doze de clorhidrat de metformină de până la 85 g, deși a apărut acidoză lactică în astfel de condiții. Supradozajele mari de clorură de metformină sau riscurile coexistente pot duce la acidoză lactică. Acidoza lactică este o afecțiune medicală acută și trebuie tratată într-un spital. Cel mai eficient mod de a elimina lactatul și clorhidratul de metformină este hemodializa.
În caz de supradozaj, este justificată aplicarea măsurilor obișnuite de sprijin, de ex. îndepărtați materialul neabsorbit din tractul gastro-intestinal, utilizați monitorizarea clinică și, dacă este necesar, inițiați măsuri clinice.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antidiabetice, combinații de antidiabetice orale, codul ATC: A10BD11
Jentadueto combină doi agenți antihiperglicemici cu un mecanism de acțiune complementar pentru a îmbunătăți controlul glicemic la pacienții cu diabet zaharat de tip 2: linagliptin, un inhibitor al dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4) și clorhidrat de metformină, membru al clasei biguanidelor.
Linagliptina este un inhibitor al enzimei DPP-4 (dipeptidil peptidaza 4), o enzimă implicată în inactivarea hormonilor incretinici GLP-1 și GIP (peptida-1 asemănătoare glucagonului, o polipeptidă insulinotropă dependentă de glucoză). Acești hormoni sunt degradați rapid de enzima DPP-4. Ambii hormoni incretinici sunt implicați în reglarea fiziologică a homeostaziei glucozei. Incretinele sunt excretate la niveluri bazale scăzute în timpul zilei și nivelurile cresc imediat după ingestie. GLP-1 și GIP cresc biosinteza și secreția insulinei din celulele beta pancreatice în prezența nivelurilor normale sau crescute de glucoză din sânge. În plus, GLP-1 reduce, de asemenea, secreția de glucagon din celulele alfa pancreatice, ducând la scăderea cantității de glucoză hepatică. Linagliptin se leagă de DPP-4 într-un mod foarte eficient și reversibil, ducând la o creștere și prelungire susținută a nivelurilor active de incretină. Linagliptina crește secreția de insulină dependentă de glucoză și scade secreția de glucagon, ducând la o îmbunătățire generală a homeostaziei glucozei. Linagliptin se leagă selectiv de DPP-4 și prezintă selectivitate> de 10.000 de ori pentru activitatea DPP-8 sau DPP-9 in vitro.
Metformina este o biguanidă cu efecte antihiperglicemice, care scade glucoza plasmatică bazală și postprandială. Nu stimulează secreția de insulină și, prin urmare, nu provoacă hipoglicemie.
Clorhidratul de metformină poate acționa prin trei mecanisme:
- prin reducerea producției hepatice de glucoză prin inhibarea gluconeogenezei și glicogenolizei,
- prin îmbunătățirea captării și utilizării mușchilor periferici prin creșterea sensibilității la insulină,
- prin încetinirea absorbției glucozei în intestin.
Clorura de metformină stimulează sinteza glicogenului intracelular acționând asupra glicogenului sintază. Clorura de metformină crește capacitatea de transport a tuturor tipurilor cunoscute până acum de transportoare de glucoză pe membrană (GLUT).
La om, clorhidratul de metformină, independent de efectul său asupra glicemiei, are efecte benefice asupra metabolismului lipidelor. Următoarele efecte au fost demonstrate la doze terapeutice în studii clinice controlate pe termen mediu sau lung: clorhidratul de metformină scade nivelul colesterolului total, al colesterolului LDL și al trigliceridelor.
Eficacitate și siguranță clinică
Linagliptin ca terapie adjuvantă la tratamentul cu metformină
Eficacitatea și siguranța linagliptinului în asociere cu metformina la pacienții cu control glicemic inadecvat cu monoterapie cu metformină au fost evaluate într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu o durată de 24 de săptămâni. Linagliptina adăugată la metformină a oferit îmbunătățiri semnificative ale HbA1c (-0,64% variație comparativ cu placebo) față de HbA1c inițial mediu de 8%. Linagliptin a arătat, de asemenea, îmbunătățiri semnificative în glucoza plasmatică la jeun (FPG) de -21,1% mg/dl și glucoza postprandială după 2 ore (PPG) de -67,1 mg/dl comparativ cu placebo, precum și o proporție mai mare de pacienți care au atins HbA1c țintă de 400 ml/min, indicând faptul că clorhidratul de metformină este eliminat prin filtrare glomerulară și secreție tubulară. După o doză orală, este evidentă o perioadă de înjumătățire plasmatică prin eliminare de aproximativ 6,5 ore.
În cazul insuficienței renale, clearance-ul renal este redus proporțional cu clearance-ul creatininei și, prin urmare, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este prelungit, ducând la creșterea nivelului plasmatic de clorhidrat de metformină.
Studiu cu doză unică: după doze unice de 500 mg clorhidrat de metformină, pacienții la copii și adolescenți au prezentat un profil farmacocinetic similar cu cel observat la adulții sănătoși.
Studiu cu doză repetată: datele sunt limitate la un singur studiu. După doze repetate de 500 mg de două ori pe zi timp de 7 zile, concentrațiile plasmatice maxime (Cmax) au fost reduse cu aproximativ 33% și expunerea sistemică (ASC0-t) cu aproximativ 40% la pacienții copii și adolescenți, comparativ cu diabetici adulți care au primit doze repetate de 500 mg. de două ori pe zi timp de 14 zile. Deoarece doza a fost titrată individual pe baza controlului glicemic, aceste date au o relevanță clinică limitată.
5.3 Date preclinice de siguranță
Linagliptin plus metformin
Studiile generale de toxicitate au fost efectuate la șobolani în decurs de 13 săptămâni cu administrarea concomitentă de linagliptin și metformin. Singura interacțiune observată între linagliptin și metformin a fost o reducere a creșterii în greutate corporală. Nu s-au observat alte toxicități datorate combinației de linagliptin și metformin la nivelurile ASC de 2 până la 23 de ori mai mari decât expunerea la om.
Un studiu de dezvoltare embriofetală la șobolani gravide nu a arătat un efect teratogen atribuit administrării concomitente de linagliptin și metformin la niveluri de expunere ASC de 4 până la 30 de ori mai mari decât expunerea la om.
La șoareci și șobolani, ficatul, rinichii și tractul gastro-intestinal sunt principalele organe țintă pentru toxicitatea dozelor repetate de linagliptin la doze mai mari de 300 de ori mai mare decât expunerea umană.
La șobolani, efectele asupra organelor de reproducere, tiroidei și organelor limfatice au fost observate la peste 1500 de ori mai mult decât expunerea umană. Au fost observate reacții pseudoalergice severe la câini la doze medii, provocând în mod secundar modificări cardiovasculare care au fost considerate specifice câinilor. La maimuțele Cynomolgus, organele țintă de toxicitate au fost ficatul, rinichii, stomacul, organele de reproducere, timusul, splina și ganglionii limfatici la o expunere umană de peste 450 de ori. La mai mult de 100 de ori expunerea la om, principala constatare la aceste maimuțe a fost iritarea gastrică.
Linagliptin și metabolitul său major nu au prezentat potențial genotoxic.
Studiile de carcinogenitate orală pe 2 ani la șobolani și șoareci nu au evidențiat nicio dovadă de carcinogenitate la șobolani sau șoareci masculi. Incidența semnificativ mai mare a limfoamelor maligne la șoareci femele numai la cea mai mare doză (> 200 de ori expunerea umană) nu este considerată semnificativă pentru oameni (explicație: nu este legată de tratament, ci datorită unei incidențe de bază foarte variabile). Pe baza acestor studii, nu există preocupări pentru carcinogenitatea umană.
Nivelul fără efecte adverse observate (NOAEL) asupra fertilității, dezvoltării embrionare precoce și teratogenității la șobolani sa determinat a fi> 900 de ori mai mare decât expunerea la om. Nivelul fără efecte adverse observate (NOAEL) asupra toxicității materne, toxicității embrion-fetale și toxicității descendenților la șobolani a fost de 49 de ori mai mare decât expunerea la om. Nu s-au observat efecte teratogene la iepuri la expunerea la om de> 1000 de ori.
NOAEL derivat pentru toxicitatea embrion-fetală la iepuri a fost de 78 de ori mai mare decât expunerea la om, iar NOAEL pentru toxicitatea maternă a fost de 2,1 ori la expunerea la om. Prin urmare, se consideră că este puțin probabil ca linagliptin să afecteze reproducerea la expuneri terapeutice la om.
Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale de siguranță farmacologică, toxicitate după doze repetate, genotoxicitate, potențial cancerigen, toxicitate asupra reproducerii și dezvoltării.