REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Noxafil 300 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conține 300 mg posaconazol.
Fiecare ml conține 18 mg posaconazol.
Excipient cu efect cunoscut:
Fiecare flacon conține 462 mg (20 mmol) de sodiu.
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Lichid limpede, incolor până la galben.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Noxafil concentrat pentru soluție perfuzabilă este indicat pentru tratamentul următoarelor infecții fungice la adulți (vezi pct. 5.1):
- aspergiloză invazivă la pacienții cu sau intoleranți la amfotericină B sau boală refractară la itraconazol;
- fuzarioza la pacienții cu boală refractară a amfotericinei B sau la pacienții care nu tolerează amfotericina B;
- cromoblastomicoză și micetom la pacienții cu boală refractară la itraconazol sau la pacienții care nu tolerează itraconazolul;
- coccidioidomicoză la pacienții cu boală refractară la amfotericină B, itraconazol sau fluconazol sau la pacienți intoleranți la aceste medicamente.
Refractar este definit ca progresia infecției sau eșecul de a suprima infecția după cel puțin 7 zile de administrare a dozelor terapeutice ale terapiei antifungice eficiente.
Noxafil concentrat pentru soluție perfuzabilă este, de asemenea, indicat pentru profilaxia infecțiilor fungice invazive la următorii pacienți:
- pacienții cărora li se administrează chimioterapie de inducție a remisiunii pentru leucemie mieloblastică acută (LMA) sau sindroame mielodisplazice (SMD) care se așteaptă să dezvolte neutropenie de lungă durată și care prezintă un risc ridicat de a dezvolta infecții fungice invazive;
- beneficiari de transplant de celule stem hematopoietice (HSCT) supuși unei terapii imunosupresoare cu doze mari pentru boala grefă versus gazdă (GVHD) și cu risc crescut de a dezvolta infecții fungice invazive.
Pentru utilizare în candidoză orofaringiană, vă rugăm să consultați Rezumatul caracteristicilor produsului suspensiei orale Noxafil.
4.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul trebuie inițiat de un medic cu experiență în tratamentul infecțiilor fungice sau în tratamentul de susținere a pacienților cu risc crescut pentru care posaconazolul este indicat ca profilaxie.
Noxafil este, de asemenea, disponibil pentru administrare orală (comprimate gastro-rezistente Noxafil 100 mg și suspensie orală 40 mg/ml). De îndată ce starea pacientului o permite, se recomandă trecerea la administrarea orală (vezi pct. 4.4).
Doza recomandată este dată în Tabelul 1.
tabelul 1. Doza recomandată conform indicațiilor
| Indicaţie | Doza și durata tratamentului (vezi secțiunea 5.2) |
| Infecții fungice invazive refractare (IFI)/pacienți IFI cu intoleranță la tratamentul de primă linie | O doză de încărcare de Noxafil 300 mg de două ori pe zi în prima zi, urmată de 300 mg o dată pe zi. Durata tratamentului trebuie să se bazeze pe gravitatea bolii de bază, recuperare din imunosupresie și răspuns clinic. |
| Profilaxia infecțiilor fungice invazive | O doză de încărcare de Noxafil 300 mg de două ori pe zi în prima zi, urmată de 300 mg o dată pe zi. Durata tratamentului se bazează pe recuperarea după neutropenie sau imunosupresie. La pacienți cu LMA sau MDS, profilaxia cu Noxafil trebuie începută cu câteva zile înainte de debutul preconizat al neutropeniei și continuată timp de 7 zile după ce numărul de neutrofile crește peste 500 de celule pe mm3. |
Noxafil trebuie administrat printr-o trusă venoasă centrală, incluzând un cateter venos central sau un cateter central inserat periferic (PICC), sub formă de perfuzie intravenoasă lentă timp de aproximativ 90 de minute. Noxafil concentrat pentru soluție perfuzabilă nu trebuie administrat sub formă de bolus.
Dacă nu este disponibil un cateter venos central, se poate administra o singură perfuzie printr-un cateter venos periferic. Dacă este perfuzat printr-un cateter venos periferic, acesta trebuie administrat timp de aproximativ 30 de minute (vezi pct. 4.8 și 6.6).
Grupuri speciale de pacienți
Insuficiență renală
La pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă (clearance-ul creatininei 28 de zile. Datele de siguranță la vârstnici sunt limitate.
Cea mai frecvent raportată reacție adversă (> 25%) cu debut în timpul fazei intravenoase a 300 mg posaconazol o dată pe zi a fost diareea (32%).
Cea mai frecventă reacție adversă (> 1%) care a condus la întreruperea posaconazol 300 mg o dată pe zi perfuzie a fost LMA (1%).
Listă tabelată a reacțiilor adverse
În cadrul claselor de sisteme de organe, reacțiile adverse sunt enumerate la rubricile de frecvență folosind următoarele categorii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 până la 0,06 mg/l
În prezent, datele sunt insuficiente pentru a stabili valorile limită clinice pentru alte specii de Candida.
Combinație cu alte medicamente antifungice
Utilizarea terapiei antifungice combinate nu trebuie să reducă eficacitatea posaconazolului sau a oricărui alt tratament; cu toate acestea, în prezent nu există dovezi clinice că terapia combinată oferă un beneficiu crescut.
Rezumatul studiului de punte a concentratului de posaconazol pentru soluție perfuzabilă
Studiul 5.520 a fost un studiu multicentric non-comparativ efectuat pentru a evalua proprietățile farmacocinetice, siguranța și tolerabilitatea concentratului de posaconazol pentru soluție perfuzabilă.
Studiul 5.520 a inclus un total de 279 subiecți, dintre care 268 au primit cel puțin o doză de concentrat de posaconazol pentru soluție perfuzabilă. Cohorta 0 a fost concepută pentru a evalua tolerabilitatea unei doze unice de concentrat de perfuzie de posaconazol administrat cu un kit central.
Populația de cohorte 1 și 2 a inclus pe cei cu LMA sau SMD care au primit recent chimioterapie și au dezvoltat sau se aștepta să dezvolte neutropenie semnificativă. În cohortele 1 și 2, au fost evaluate două grupuri diferite de doză: 200 mg de două ori pe zi în ziua 1, urmate de 200 mg o dată pe zi (cohorta 1) și 300 mg de două ori pe zi în ziua 1, urmate de 300 mg o dată pe zi (cohorta 2) .
Populația din cohorta 3 a inclus: 1) pacienți cu LMA sau SMD care au primit recent chimioterapie și au dezvoltat sau se așteptau să dezvolte neutropenie semnificativă sau 2) pacienți care au fost supuși HSCT și au primit terapie imunosupresoare pentru prevenirea sau tratamentul GVHD. Aceste tipuri de pacienți au fost studiate anterior într-un studiu pivot controlat cu suspensie orală de posaconazol. Pe baza rezultatelor farmacocineticii și siguranței în cohortele 1 și 2, toți subiecții din cohortă au primit 3.300 mg de două ori pe zi în ziua 1, urmată de 300 mg o dată pe zi.
Populația totală avea o vârstă medie de 51 de ani (interval = 18-82 ani), 95% erau albi, grupul etnic major nu era hispanic sau latino-american (92%), iar 55% erau bărbați. Studiul a tratat 155 de subiecți (65%) cu LMA sau SMD și 82 de subiecți (35%) cu HSCT pentru boala primară la intrarea în studiu.
În ziua 1 și la starea de echilibru în ziua 14, probele farmacocinetice seriale au fost colectate de la toți subiecții din cohortele 1 și 2 și în ziua 10 dintr-un subgrup de subiecți cohorta 3. Această analiză farmacocinetică în serie a arătat că 94% dintre subiecții tratați cu 300 mg o dată pe zi realizat Cav la starea de echilibru în intervalul 500 - 2.500 ng/ml. [Cav a fost concentrația medie la starea de echilibru a posaconazolului, calculată ca ASC/interval de dozare (24 de ore).] Această expunere a fost selectată pe baza considerării farmacocineticii/farmacodinamicii suspensiei orale de posaconazol. Subiecții cărora li s-au administrat 300 mg o dată pe zi au atins o stare medie echivalentă Cav de 1.500 ng/ml.
Rezumatul studiilor privind suspensia orală de posaconazol
Într-un studiu de salvare non-comparativ, posaconazol 800 mg/zi suspensie orală a fost evaluat în doze divizate pentru tratamentul aspergilozei invazive la pacienții cu boală refractară amfotericină B (inclusiv formulări lipozomale) sau itraconazol. Rezultatele clinice au fost comparate cu rezultatele unui grup de control extern obținut printr-o revizuire retrospectivă a fișelor medicale. Grupul de control extern a inclus 86 de pacienți tratați cu tratament disponibil (așa cum s-a descris mai sus), mai ales în același timp și în aceleași locații ca pacienții tratați cu posaconazol. Majoritatea cazurilor de aspergiloză au fost considerate refractare la tratamentul anterior atât în grupul cu posaconazol (88%), cât și în grupul de control extern (79%).
Așa cum se arată în Tabelul 3, un răspuns de succes (complet sau parțial) la sfârșitul tratamentului a fost observat la 42% dintre pacienții tratați cu posaconazol, comparativ cu 26% din grupul extern. Cu toate acestea, acesta nu a fost un studiu prospectiv, randomizat, controlat și, prin urmare, toate comparațiile cu grupul de control extern ar trebui luate în considerare cu prudență.
Tabelul 3. Eficacitatea generală a suspensiei orale de posaconazol la sfârșitul tratamentului aspergilozei invazive comparativ cu un grup de control extern
| Posaconazol sub formă de suspensie orală | Grup de control extern | |||
| Răspuns general | 45/107 (42%) | 22/86 (26%) | ||
| Succes după tip Toate speciile Aspergillus3 confirmate micologic | 34/76 | (45%) | 19/74 | (26%) |
| A. fumigatus | 29.12 | (41%) | 12/34 | (35%) |
| A. flavus | 10/19 | (53%) | 3/16 | (19%) |
| A. terreus | 4/14 | (29%) | 2/13 | (15%) |
| A. niger | 3/5 | (60%) | 2/7 | (29%) |
3 Include alte specii mai puțin frecvente sau specii necunoscute
11 din 24 de pacienți cu fuzarioză dovedită sau suspectată au fost tratați cu succes cu posaconazol 800 mg/zi suspensie orală în doze divizate cu o mediană de 124 zile și până la 212 zile. Dintre cei optsprezece pacienți care nu au tolerat amfotericina B sau itraconazolul sau au avut infecții refractare la aceste medicamente, șapte pacienți au fost clasificați ca respondenți.
9 din 11 pacienți au fost tratați cu succes cu posaconazol 800 mg/zi suspensie orală în doze divizate, cu o mediană de 268 zile și până la 377 zile. Cinci dintre acești pacienți aveau cromoblastomicoză cauzată de Fonsecaea pedrosoi și 4 aveau un micetom, în principal cauzat de specii de Madurella.
11 din 16 pacienți au fost tratați cu succes (rezolvarea completă sau parțială a semnelor și simptomelor prezente la începutul tratamentului la sfârșitul tratamentului) cu posaconazol 800 mg/zi suspensie orală în doze divizate cu o doză mediană de 296 zile și până la 460 zile.
Profilaxia infecțiilor fungice invazive (IFI) (studiile 316 și 1.899)
Au fost efectuate două studii de profilaxie controlate și randomizate la pacienții cu risc crescut de a dezvolta infecții fungice invazive.
Studiul 316 a fost un studiu randomizat, dublu-orb, cu suspensie orală de posaconazol (200 mg de trei ori pe zi), comparativ cu capsulele de fluconazol (400 mg o dată pe zi) la pacienții cu transplant de celule stem hematopoietice alogene cu transplant grefă contra gazdă. Boală, GVHD) . Obiectivul principal de eficacitate a fost incidența IFI dovedit/previzionat în săptămâna 16 după randomizare, determinată de un grup extern de experți independent, orbit. Obiectivul secundar cheie a fost incidența IFI dovedite/prezise în timpul perioadei de tratament (de la prima doză până la ultima doză de medicament de studiu + 7 zile). Majoritatea (377/600, [63%]) dintre pacienții înrolați aveau GVHD de gradul 2 sau 3 acut sau GVHD cronic extins (195/600, [32,5%]) la momentul inițial. Durata medie a tratamentului a fost de 80 de zile pentru posaconazol și de 77 de zile pentru fluconazol.
Studiul 1.899 a fost un studiu randomizat, orbit, de suspensie orală posaconazol (200 mg de trei ori pe zi) versus suspensie de fluconazol (400 mg o dată pe zi) sau soluție orală de itraconazol (200 mg de două ori pe zi) la pacienți neutropenici cărora li s-a administrat chimioterapie citotoxică pentru tratamentul mieloblasticului acut leucemie sau sindroame mielodisplazice. Obiectivul principal de eficacitate a fost incidența IFI-urilor dovedite/prognozate, determinate de un grup independent de experți, orbi, externi, în perioada de tratament. Obiectivul secundar cheie a fost incidența IFI dovedit/prezis la 100 de zile după randomizare. Cea mai frecventă boală de bază a fost leucemia mieloblastică acută recent diagnosticată (435/602, [72%]). Durata medie a tratamentului a fost de 29 de zile pentru posaconazol și de 25 de zile pentru fluconazol/itraconazol.
În ambele studii de profilaxie, cea mai frecventă infecție descoperită a fost aspergiloza. Pentru rezultatele ambelor studii, a se vedea tabelele 4 și 5. Infecțiile descoperite datorate Aspergillus au fost mai puțin frecvente la pacienții care au primit terapie profilactică cu posaconazol comparativ cu pacienții martor.
Tabelul 4. Rezultatele studiilor clinice privind profilaxia infecțiilor fungice invazive
| Studiu | Posaconazol sub formă de suspensie orală | Control | Valoarea p |
| Proporția (%) pacienților cu IFI dovedit/suspectat | |||
| Perioada în timpul tratamentului | |||
| 1 899d | 7/304 (2) | 25/298 (8) | 0,0009 |
| 316e | 29 septembrie (2) | 22/288 (8) | 0,0038 |
| Perioadă fixă | |||
| 1 899d | 14/304 (5) | 33/298 (11) | 0,0031 |
| 316d | 16/301 (5) | 27/299 (9) | 0,0740 |
FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol. a: FLU/ITZ (1.899); FLU (316)
b: În studiul 1.899, acesta a fost timpul de la randomizare până la ultima doză de medicament din studiu plus 7 zile; în studiul 316, acesta a fost timpul de la prima doză la ultima doză de medicament din studiu plus 7 zile.
c: În studiul 1.899, acesta a fost timpul de la randomizare până la ziua 100 de la randomizare; în studiul 316, acesta a fost timpul de la momentul inițial până la ziua 111 de la momentul inițial.
d: Toți pacienții randomizați e: Toți pacienții tratați
Tabelul 5. Rezultatele studiilor clinice privind profilaxia infecțiilor fungice invazive
| Studiu | Posaconazol sub formă de suspensie orală | Control |
| Proporția (%) pacienților cu aspergiloză dovedită/suspectată | ||
| Perioada în timpul tratamentului | ||
| 1 899d | 2/304 (1) | 20/298 (7) |
| 316e | 3/291 (1) | 17/288 (6) |
| Perioadă fixă | ||
| 1 899d | 4/304 (1) | 26/298 (9) |
| Studiu | Posaconazol sub formă de suspensie orală | Control |
| Proporția (%) pacienților cu aspergiloză dovedită/suspectată | ||
| 316d | 7/301 (2) | 21/299 (7) |
FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol. a: FLU/ITZ (1.899); FLU (316)
b: În studiul 1.899, acesta a fost timpul de la randomizare până la ultima doză de medicament din studiu plus 7 zile; în studiul 316, acesta a fost timpul de la prima doză la ultima doză de medicament din studiu plus 7 zile.
c: În studiul 1.899, acesta a fost timpul de la randomizare până la ziua 100 de la randomizare; în studiul 316, acesta a fost timpul de la momentul inițial până la ziua 111 de la momentul inițial.
d: Toți pacienții randomizați e: Toți pacienții tratați
În studiul 1.899, s-a observat o scădere semnificativă a mortalității prin toate cauzele în favoarea posaconazolului [POS 49/304 (16%) versus FLU/ITZ 67/298 (22%); p = 0,048]. Pe baza estimărilor Kaplan-Meier, probabilitatea de a supraviețui până în ziua 100 după randomizare a fost semnificativ mai mare la pacienții tratați cu posaconazol; această îmbunătățire a supraviețuirii a fost demonstrată atunci când au fost incluse în analiză toate cauzele de deces (p = 0,0354), precum și decesele legate de IFI (p = 0,0209).
În studiul 316, mortalitatea generală a fost similară (POS 25%; FLU 28%); cu toate acestea, proporția deceselor legate de IFI a fost semnificativ mai mică în grupul POS (4/301) comparativ cu grupul FLU (12/299; p = 0,0413).
Nu există experiență cu concentrat de posaconazol pentru soluție perfuzabilă la copii și adolescenți.
Șaisprezece pacienți cu vârste cuprinse între 8 și 17 ani au fost tratați cu posaconazol 800 mg/zi suspensie orală într-un studiu al infecțiilor fungice invazive. Pe baza datelor disponibile de la 16 dintre acești pacienți pediatrici, profilul de siguranță pare a fi similar cu cel la pacienții cu vârsta ≥ 18 ani.
În plus, doisprezece pacienți cu vârste cuprinse între 13-17 ani au primit posaconazol 600 mg/zi ca o suspensie orală pentru profilaxia infecțiilor fungice invazive (studiile 316 și 1.899). Profilul de siguranță la acești pacienți la 98% din vârstă), în principal albumina serică.
Posaconazolul nu are metaboliți circulanți semnificativi. Dintre metaboliții circulanți, majoritatea sunt conjugați ai glucuronoconazacilor cu posaconazol, observându-se doar un număr mic de metaboliți oxidativi (mediată de CYP450). Metaboliții excretați în urină și fecale reprezintă aproximativ 17% din doza administrată radiomarcată de suspensie orală de posaconazol.
Posaconazolul este eliminat lent cu un timp de înjumătățire mediu (t½) de 27 de ore și un clearance mediu de 7,3 l/h după o doză de 300 mg de concentrat pentru soluție perfuzabilă. După administrarea de 14C-posaconazol ca suspensie orală, doza radiomarcată a fost recuperată în principal în materiile fecale (77% din doza radiomarcată), compusul părinte fiind componenta principală (66% din doza radiomarcată). Excreția renală este o cale minoră de eliminare, cu 14% din doza radiomarcată excretată în urină (96% (coeficient de variație)] comparativ cu alte grupuri renale [CV Contact Termeni și condiții Ajutor Feedback Confidențialitate Cookie-uri