Anexa nr. 1 la decizia privind modificarea înregistrării, ev. Nr. 1154/2003
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
PegIntron 50 prášg pulbere și solvent pentru soluție injectabilă
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ A MEDICAMENTULUI
Fiecare flacon de PegIntron 50 obsahujeg conține 50 pg de peginterferon alfa-2b (un conjugat de interferon alfa-2b recombinant cu monometoxipolietilen glicol). Fiecare flacon va livra 50 pg de peginterferon alfa-2b în 0,5 ml soluție injectabilă dacă este reconstituit conform recomandărilor.
Pentru excipienți, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere și solvent pentru soluție injectabilă
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
PegIntron este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu hepatită cronică cronică confirmată histologic care au crescut transaminazele fără decompensare hepatică și care au HCV-ARN sau anti-VHC seric.
Cel mai bun mod de a utiliza PegIntron în această indicație este să-l utilizați în combinație cu ribavirină.
Această combinație este indicată pacienților care nu au fost încă tratați (pacienți naivi), precum și pacienților care au răspuns anterior (prin normalizarea valorilor ALT la sfârșitul tratamentului) la monoterapia cu interferon alfa, dar care au recidivat ulterior.
Monoterapia cu interferon, inclusiv tratamentul cu PegIntron, este indicată în principal în cazurile de intoleranță la ribavirină sau contraindicații pentru utilizarea acesteia.
Dacă doriți să utilizați PegIntron în asociere cu ribavirină, vă rugăm să consultați și Rezumatul caracteristicilor produsului medicamentului care conține ribavirină pe care intenționați să îl utilizați.
4.2 Doze și mod de administrare
Tratamentul cu PegIntron trebuie inițiat și monitorizat numai de un medic cu experiență în gestionarea pacienților cu hepatită C.
PegIntron trebuie administrat o singură injecție subcutanată pe săptămână. Doza depinde dacă este vorba de monoterapie sau terapie combinată cu ribavirină.
Doza de PegIntron este de 1,5/g/kg/săptămână în asociere cu capsule de ribavirină.
Doza de ribavirină care trebuie utilizată în asociere cu PegIntron se bazează pe greutatea corporală a pacientului (Tabelul 1). Capsulele de ribavirină trebuie administrate pe cale orală cu alimente, împărțite în două doze în fiecare zi (dimineața și seara).
Durata tratamentului
Previzibilitatea menținerii unui răspuns virologic: Pacienții care nu au obținut un răspuns virologic în săptămâna 12 sunt foarte puțin probabil să obțină un răspuns virologic susținut (valoare predictivă negativă pentru terapia combinată 100%, pentru monoterapie 98%). Răspunsul virologic este definit ca o reducere a cel puțin 2-log sau absența ARN-VHC detectabil în săptămâna 12. În terapia combinată, toți pacienții cu genotipurile 2 sau 3 au obținut un răspuns virologic în săptămâna 12 (vezi și pct. 5.1).
Genotipul 1: la pacienții care au un răspuns virologic în săptămâna 12, tratamentul trebuie continuat timp de încă nouă luni (adică un total de un an).
Genotipuri 2 sau 3: se recomandă ca pacienții să fie tratați timp de cel puțin 6 luni. Decizia de prelungire a tratamentului cu un an ar trebui luată pe baza altor factori de prognostic (de exemplu, vârsta> 40 de ani, sexul masculin, fibroza punții).
Monoterapie PegIntron
Doza de monoterapie PegIntron este de 0,5 sau 1,0/g/kg/săptămână.
Durata tratamentului
La pacienții care au un răspuns virologic în săptămâna 12, tratamentul trebuie continuat cel puțin încă trei luni (adică un total de șase luni). Decizia de prelungire a tratamentului cu un an trebuie luată pe baza altor factori de prognostic (de exemplu, genotipul, vârsta> 40 de ani, sexul masculin, fibroza puntei).
Ajustarea dozei pentru toți pacienții
Dacă reacțiile adverse grave sau anomaliile rezultatelor testelor de laborator apar în timpul monoterapiei cu PegIntron sau în timpul tratamentului cu PegIntron în asociere cu ribavirină, ajustați doza fiecărui medicament, după cum este necesar, până când efectul secundar scade. În timpul studiilor clinice au fost elaborate ghiduri de ajustare a dozelor (vezi Instrucțiunile de modificare a tratamentului din Tabelul 2a pentru monoterapia cu PegIntron și Tabelul 2b pentru terapia combinată cu ribavirină).
Grupuri speciale de pacienți
Utilizare în insuficiență renală: Clearance-ul PegIntron este redus la pacienții cu insuficiență renală semnificativă. Pacienți cu un clearance al creatininei de 65 de ani): vârsta nu are un efect apreciabil asupra farmacocineticii PegIntron. Datele de la pacienții vârstnici tratați cu o singură doză de PegIntron indică faptul că nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă (vezi pct. 5.2).
Utilizarea la pacienții cu vârsta sub 18 ani: Utilizarea PegIntron la copii sau adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu este recomandată, deoarece nu există experiență în această grupă de vârstă.
4.3 Contraindicații
• Hipersensibilitate la medicament sau la orice interferon sau la oricare dintre excipienți
• Sarcina
• Alăptarea
• Boală psihiatrică severă sau antecedente de astfel de boli, în special depresie majoră, idei suicidare sau tentativă de sinucidere
• Antecedente de boli cardiace severe, inclusiv boli cardiace nestabilizate sau necontrolate în ultimele șase luni (vezi pct. 4.4)
• Afecțiuni medicale severe, debilitante, inclusiv pacienți cu insuficiență renală cronică sau clearance al creatininei 100.000/mm 3;
• neutrofile > 1.500/mm 3;
• TSH trebuie să fie în limitele normale.
Evaluările de laborator trebuie efectuate după 2 și 4 săptămâni de tratament și apoi în mod regulat, după cum este indicat clinic.
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Rezultatele unui studiu cu doză unică cu PegIntron nu au arătat niciun efect asupra activității citocromului CYP1A2, CYP2C8/9, CYP2D6 și CYP3A4 hepatică sau N-acetiltransferazei. Se recomandă prudență atunci când se interpretează aceste rezultate, deoarece utilizarea altor forme de interferon alfa are ca rezultat o reducere cu 50% a clearance-ului și, astfel, o dublare a concentrației plasmatice a teofilinei, care este un substrat CYP1A2.
Într-un studiu farmacocinetic cu doze multiple, nu au fost observate interacțiuni între PegIntron și ribavirină.
4.6 Utilizare în timpul sarcinii și alăptării
Nu există date adecvate privind utilizarea interferonului alfa-2b la femeile gravide. S-a demonstrat că interferonul alfa-2b provoacă avorturi la primate. Este probabil ca și PegIntron să provoace un astfel de efect. PegIntron nu trebuie utilizat în timpul sarcinii (vezi pct. 5.3).
Utilizarea PegIntron la femeile aflate la vârsta fertilă este recomandată numai dacă utilizează metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului.
Alăptare: Nu se știe dacă componentele acestui medicament sunt excretate în laptele uman. Datorită posibilelor reacții adverse la sugarul alăptat, alăptarea trebuie întreruptă înainte de inițierea tratamentului.
Ribavirina este teratogenă și embriocidă și nu trebuie utilizată la femeile gravide (vezi și Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirină și pct. 5.3).
4.8 Reacții adverse
Siguranța PegIntron este evaluată pe baza datelor din două studii clinice: unul cu monoterapie PegIntron și celălalt cu combinația de PegIntron și ribavirină. În ambele cazuri, pacienții au fost tratați timp de un an.
Tabelul 3 descrie regimurile de dozare și numărul de pacienți expuși la un an de tratament. Acești pacienți nu au fost încă tratați cu pacienți fără interferon. Deoarece tiparele efectelor secundare se suprapun semnificativ cu monoterapia cu PegIntron, Tabelul 4 listează toate grupurile de pacienți la monoterapie împreună pentru a arăta tiparele efectelor raportate la toate aceste grupuri.
Majoritatea cazurilor de neutropenie și trombocitopenie au fost ușoare (clasa 1 sau 2 a OMS). Au existat mai multe cazuri de neutropenie severă la pacienții tratați cu dozele recomandate de PegIntron în asociere cu ribavirină (OMS grad 3: 39 din 186 [21%] și OMS grad 4: 13 cazuri din 186 [7%]).
Într-un studiu clinic, aproximativ 1,2% dintre pacienții tratați cu PegIntron sau interferon alfa-2b în asociere cu ribavirină au raportat evenimente psihiatrice care pun viața în pericol în timpul tratamentului. Aceste evenimente au inclus gânduri de sinucidere și tentativă de sinucidere. Psihoza și halucinațiile au fost raportate rar în contextul post-comercializare.
Evenimentele adverse raportate rar cu interferon alfa-2b au inclus convulsii, pancreatită, aritmie, neuropatie periferică și diabet.
Tulburări oculare, inclusiv retinopatie (inclusiv edem macular), hemoragie retiniană, obstrucție a arterei sau venei retiniene, pete de bumbac, pierderea acuității vizuale sau pierderea câmpului vizual, nevrită optică și edem papilar au fost raportate rar cu interferoni (vezi pct. 4.4).
Cazuri de eritem multiform, sindrom Stevens Johnson, necroliză epidermică toxică, ischemie cardiacă, infarct miocardic, sarcoidoză sau exacerbarea sarcoidozei și necroză la locul injecției au fost raportate foarte rar în timpul experienței de după punerea pe piață cu PegIntron.
O gamă largă de boli autoimune și tulburări legate de imunitate au fost raportate în asociere cu interferoni alfa, inclusiv tulburări tiroidiene, purpură trombocitopenică idiopatică și trombotică, vasculită, neuropatii, inclusiv mononeuropatie (vezi și pct. 4.4 Boli autoimune).
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: imunostimulante, citokine și imunomodulatoare, interferoni, peginterferon alfa-2b,
Codul ATC: L03A B10.
PegIntron este un conjugat covalent al interferonului alfa-2b recombinant cu monometoxipolietilen glicol. Greutatea moleculară medie a acestei molecule este de aproximativ 31.300 daltoni.
Interferon alfa-2b
Interferonul alfa-2b recombinant este obținut dintr-o clonă E. coli care adăpostește un hibrid plasmidic modificat genetic care conține gena interferon alfa-2b leucocit uman.
Studiile in vitro și in vivo indică faptul că activitatea biologică a PegIntron este derivată din proporția de interferon alfa-2b din acesta.
Interferonii își desfășoară activitățile celulare prin legarea la receptori specifici ai membranei de pe suprafața celulei. Studiile cu alți interferoni au arătat specificitatea speciei. Cu toate acestea, anumite specii de maimuțe, de ex. Maimuțele Rhesus, sunt susceptibile la stimularea farmacodinamică la expunerea la interferon de tip 1 uman.
La legarea de membrana celulară, interferonul declanșează o serie de procese intracelulare complexe, consecutive, inclusiv inducerea anumitor enzime. Se consideră că acest proces este cel puțin parțial responsabil pentru diferite răspunsuri celulare la interferon, inclusiv inhibarea replicării virale în celulele infectate cu virus, suprimarea proliferării celulare și astfel de activități imunomodulatoare precum îmbunătățirea activității fagocitare fagocitice și creșterea citotoxicității limfocitelor specifice pentru celulele țintă . Oricare sau toate aceste activități pot fi implicate în efectele terapeutice ale interferonului.
Un total de 916 pacienți cu hepatită cronică C fără tratament anterior cu interferon (pacienți naivi) au fost tratați în studiul de monoterapie PegIntron. Pacienții au fost tratați cu PegIntron (0,5; 1,0 sau 1,5/g/kg/săptămână) timp de un an și au urmat încă șase luni. În plus, pentru comparație, 303 pacienți au primit interferon alfa-2b (3 milioane de unități internaționale [MIU] de 3 ori pe săptămână). Acest studiu a arătat că PegIntron a fost mai eficient decât interferonul alfa-2b (Tabelul 6).
Într-un studiu combinat cu PegIntron și ribavirină, 1.530 de pacienți naivi au fost tratați timp de un an cu una dintre următoarele regimuri de tratament:
• PegIntron (1,5/g/kg/săptămână) + ribavirină (800 mg/zi), (n = 511)
• PegIntron (1,5/g/kg/săptămână timp de 1 lună și apoi 0,5 µg/kg/săptămână timp de 11 luni) + ribavirină (1.000 sau 1.200 mg/zi), (n = 514)
• interferon alfa-2b (3 MIU de 3 ori pe săptămână) + ribavirină (1.000 sau 1.200 mg/zi), (n = 505).
În acest studiu, combinația de PegIntron (1,5/g/kg/săptămână) și ribavirină a fost semnificativ mai eficientă decât combinația de interferon alfa-2b cu ribavirină (Tabelul 6), în special la pacienții infectați cu genotipul 1 (Tabelul 7). Răspunsul susținut a fost determinat de frecvența răspunsului la tratament la șase luni după încetarea tratamentului.
Genotipul VHC și încărcarea virusului de bază sunt factori de prognostic despre care se știe că afectează frecvența răspunsurilor. Cu toate acestea, acest studiu a arătat că frecvența răspunsului a fost, de asemenea, dependentă de doză, administrată în asociere cu PegIntron sau interferon alfa-2b. Indiferent de genotip și încărcătura virală, pacienții care au primit> 10,6 mg/kg ribavirină (doza de 800 mg la un pacient tipic de 75 kg) au avut o rată de răspuns semnificativ mai mare decât pacienții care au primit 13,2 mg/kg ribavirină, rata de răspuns a fost chiar mai mare.