REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Stivarga 40 mg comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține regorafenib 40 mg.
Excipienți cu efect cunoscut
O doză zilnică de 160 mg conține 2,427 mmol (corespunzător la 55,8 mg) sodiu (vezi pct. 4.4). Fiecare doză zilnică de 160 mg conține 1,68 mg lecitină (soia) (vezi pct. 4.4).
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Tablete roz deschis, filmate, de formă ovală, cu lungimea de 16 mm și lățimea de 7 mm, marcate cu „BAYER” pe o parte și „40” pe cealaltă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Stivarga este indicat ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu:
- cancer colorectal metastatic (CRC) care a fost tratat în trecut sau care nu este adecvat pentru tratamentul cu tratamentele disponibile. Aceste tipuri de tratament includ chimioterapia pe bază de fluoropirimidină, tratamentul anti-VEGF și tratamentul anti-EGFR (vezi pct. 5.1).
- tumori stromale gastrointestinale (GIST) care nu au putut fi îndepărtate chirurgical sau metastazate, care au progresat spre boală sau nu au.
- carcinom hepatocelular (HCC) tratat anterior cu sorafenib.
4.2 Doze și mod de administrare
Stivarg trebuie prescris doar de un medic cu experiență în utilizarea tratamentelor anticancer.
Doza recomandată este de 160 mg regorafenib (4 comprimate de 40 mg), administrată o dată pe zi timp de 3 săptămâni, urmată de o săptămână fără tratament. Această perioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament.
Dacă se omite o doză, trebuie luată în aceeași zi imediat ce pacientul își amintește. Pacientul nu trebuie să ia două doze în aceeași zi pentru a compensa doza uitată. Dacă vărsăturile apar după administrarea regorafenibului, pacientul nu trebuie să ia comprimate suplimentare.
Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă un beneficiu pentru pacient sau până când apar efecte toxice inacceptabile (vezi pct. 4.4).
Pacienții cu un statut de performanță (PS) de 2 sau mai mare au fost excluși din studiile clinice. Sunt disponibile doar date limitate la pacienții cu PS ≥2.
Luând în considerare nivelul individual de siguranță și tolerabilitatea tratamentului, poate fi necesară întreruperea tratamentului și/sau reducerea dozei. Ajustarea dozei trebuie efectuată în etape de 40 mg (un comprimat). Cea mai mică doză zilnică recomandată este de 80 mg. Doza zilnică maximă este de 160 mg.
Pentru ajustări și măsuri recomandate ale dozei în caz de reacție cutanată mână-picior (HFSR)/sindrom de eritrodisestezie palmar-plantară, vezi Tabelul 1.
Tabelul 1: Ajustări ale dozelor și măsuri recomandate pentru HFSR
Vezi Tabelul 2 pentru măsurile recomandate și ajustările dozei în cazul agravării testelor funcției hepatice cu Stivarga (vezi și pct. 4.4).
Tabelul 2: Măsuri recomandate și ajustări ale dozei în cazul anomaliilor testului funcției hepatice legate de utilizarea medicamentului
| Creșteri observate ale ALT și/sau AST | Apariție | Măsuri recomandate și ajustări ale dozei | ||||
| ≤ 5 ori limita superioară a normalului (ULN) (nivelul maxim 2) | Orice | Continuați tratamentul cu Stivarga. Monitorizați valorile testelor hepatice la intervale săptămânale până când nivelurile de transaminază revin la 5 ori mai mare decât la LSN ≤ 20 de ori ULN (Nivelul 3) | Prima apariție | Întrerupeți tratamentul cu Stivarga. Monitorizați valorile testelor hepatice la intervale săptămânale, până când acestea revin la 20 de ori mai mare decât LSN (Nivelul 4) | Orice | Întrerupeți definitiv tratamentul cu Stivarga. |
| > LSN de 3 ori (gradul 2 sau mai mare) cu concomitent de bilirubină> LSN de 2 ori | Orice | Întrerupeți definitiv tratamentul cu Stivarga. Monitorizați valorile testelor hepatice la intervale săptămânale până când funcția hepatică este restabilită sau readusă la valoarea inițială. Excepție: pacienți cu sindrom Gilbert, la care apar valori crescute ale transaminazelor trebuie tratate conform recomandărilor de mai sus pentru creșterea specifică observată a ALT și/sau AST. |
Insuficiență hepatică
Regorafenibul este eliminat în principal de către ficat.
În studiile clinice, nu au fost observate diferențe semnificative de expunere, siguranță sau eficacitate între pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa A Child-Pugh) și funcția hepatică normală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară. Deoarece sunt disponibile date limitate la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasa B Child-Pugh), nu poate fi recomandată o doză adecvată. La acești pacienți se recomandă o monitorizare atentă a siguranței generale a tratamentului (vezi și pct. 4.4 și 5.2).
Stivarga nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh), deoarece Stivarga nu a fost studiat la această populație.
Insuficiență renală
Datele clinice disponibile sugerează că regorafenibul și metaboliții săi M-2 și M-5 sunt similari la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă (vezi și pct. 5.2).
În studiile clinice, nu au fost observate diferențe semnificative în ceea ce privește expunerea, siguranța sau eficacitatea între pacienții vârstnici (cu vârsta de 65 de ani și peste) și pacienții mai tineri (vezi și pct. 5.2).
Nu au fost observate diferențe semnificative în expunere, siguranță sau eficacitate între bărbați și femei în studiile clinice. Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de sexul pacientului (vezi și pct. 5.2).
În studiile clinice, nu au fost observate diferențe semnificative în ceea ce privește expunerea sau eficacitatea tratamentului între pacienții din diferite grupuri etnice. În comparație cu caucazienii, pacienții asiatici (în special japonezi) tratați cu Stivarga au avut o incidență mai mare a reacției cutanate mână-picior (HFSR), teste anormale severe ale funcției hepatice și disfuncție hepatică. Pacienții asiatici tratați cu Stivarga în studiile clinice provin în principal din Asia preferată (aproximativ 90%).
Sunt disponibile date limitate cu regorafenib la populația de pacienți negri.
Nu este necesară ajustarea dozei din cauza etniei (vezi pct. 5.2).
Nu există o utilizare relevantă a Stivarga la populația pediatrică în indicarea cancerului colorectal metastatic.
Siguranța și eficacitatea regorafenibului la pacienții cu vârsta sub 18 ani în tumorile stromale gastrointestinale (GIST) nu au fost stabilite. Nici o informatie disponibila.
Nu există o utilizare relevantă a Stivarga la populația pediatrică în indicarea carcinomului hepatocelular.
Stivarga este pentru uz oral.
Stivarga trebuie administrat la aceeași oră în fiecare zi. Comprimatele trebuie înghițite întregi cu apă după o masă ușoară conținând mai puțin de 30% grăsime. Exemple de mese ușoare (cu conținut scăzut de grăsimi) includ 1 porție de cereale (aproximativ 30 g), 1 pahar de lapte degresat, 1 pâine prăjită cu gem, 1 cană de suc de mere și 1 cană de cafea sau ceai (520 calorii, 2 g de gras).
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Efecte asupra ficatului
Testele anormale ale funcției hepatice (alanină aminotransferază (ALT), aspartat aminotransferază (AST) și bilirubină) au fost adesea observate la pacienții tratați cu Stivarga. La un număr mic de pacienți au fost raportate modificări severe ale nivelurilor testelor funcției hepatice (gradele 3-4) și disfuncții hepatice cu manifestări clinice (inclusiv rezultatul fatal) (vezi pct. 4.8).
În comparație cu caucazienii, pacienții asiatici (în special japonezi) tratați cu Stivarga au avut o incidență mai mare a testelor anormale ale funcției hepatice și a disfuncției hepatice în studiile clinice (vezi pct. 4.2).
Se recomandă ca testele funcției hepatice (ALT, AST și bilirubină) să fie monitorizate și atent monitorizate în primele 2 luni de tratament (cel puțin o dată la două săptămâni) înainte de începerea tratamentului cu Stivarga. Ulterior, urmărirea regulată trebuie continuată cel puțin lunar și conform indicațiilor clinice.
Regorafenib este un inhibitor al uridin difosfatului glucuronosiltransferazei (UDPGT-1A1) (vezi pct. 4.5). La pacienții cu sindrom Gilbert poate apărea hiperbilirubinemie indirectă ușoară (neconjugată).
La pacienții care au prezentat agravarea rezultatelor testului funcției hepatice cu Stivarga (adică dacă nu există o cauză alternativă, cum ar fi colestaza posthepatică sau progresia bolii), doza trebuie ajustată și recomandările din Tabelul 2 trebuie urmate (vezi secțiunea 2) ).
Regorafenibul este eliminat în principal de către ficat.
Se recomandă o monitorizare atentă a siguranței generale la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată (vezi și pct. 4.2 și 5.2). Stivarga nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa C Child-Pugh), deoarece Stivarga nu a fost studiat la această populație și expunerea acestor pacienți poate fi crescută.
O incidență crescută a infecțiilor, dintre care unele au fost letale, a fost observată în timpul tratamentului cu Stivarga (vezi pct. 4.8).
În cazul întreruperii infecțiilor, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Stivarga.
O incidență crescută a sângerărilor, inclusiv evenimente fatale, a fost observată în timpul tratamentului cu Stivarga (vezi pct. 4.8). Numărul de sânge și parametrii de coagulare trebuie monitorizați la pacienții cu predispoziție la sângerare și la cei tratați cu anticoagulante (de exemplu, warfarină și fenprocumon) sau alte medicamente care cresc riscul de sângerare. Pacienții cu ciroză hepatică trebuie examinați și tratați ulterior pentru varice esofagiene înainte de a începe tratamentul cu Stivarga. În caz de sângerare severă care necesită asistență medicală urgentă, trebuie luată în considerare întreruperea permanentă a Stivarga.
Perforarea și fistula tractului gastro-intestinal
Perforarea (inclusiv decesele) și fistula gastro-intestinală au fost raportate la pacienții tratați cu Stivarga (vezi pct. 4.8). Aceste evenimente sunt, de asemenea, cunoscute sub numele de complicații legate de boli la pacienții cu cancer intraabdominal. Întreruperea tratamentului cu Stivarga este recomandată la pacienții care dezvoltă perforații sau fistule ale tractului gastro-intestinal.
Ischemie și infarct miocardic
O incidență crescută a ischemiei și a infarctului miocardic a fost observată în timpul tratamentului cu Stivarga (vezi pct. 4.8). Pacienții cu angină pectorală instabilă sau angină cu debut nou (în termen de 3 luni de la începerea tratamentului cu Stivarga), cu un infarct miocardic recent (în termen de 6 luni de la începerea tratamentului cu Stivarga) și cei cu insuficiență cardiacă clasa II NYHA sau mai mare au fost excluși.
Semnele și simptomele clinice ale ischemiei miocardice trebuie monitorizate la pacienții cu antecedente de cardiopatie ischemică. La pacienții care dezvoltă ischemie cardiacă și/sau infarct miocardic, se recomandă întreruperea tratamentului cu Stivarga până la starea pacientului. Reinițierea tratamentului cu Stivarga trebuie efectuată numai după o analiză atentă a beneficiilor potențiale ale tratamentului împotriva riscurilor, individual pentru fiecare pacient. Dacă nu există o soluție adecvată, Stivarga trebuie întrerupt definitiv.
Sindromul de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (RPLS)
Au fost raportate cazuri de sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (RPLS) în timpul tratamentului cu Stivarga (vezi pct. 4.8). Semnele și simptomele RPLS includ convulsii, cefalee, modificări mentale, tulburări vizuale sau orbire corticală cu sau fără hipertensiune. Examinarea creierului utilizând metode imagistice este necesară pentru a confirma diagnosticul RPLS. La pacienții cu RPLS avansată, pe lângă întreruperea tratamentului cu Stivarga, se recomandă controlul hipertensiunii și tratamentul medical de susținere a altor simptome.
O incidență crescută a hipertensiunii arteriale a fost raportată în timpul tratamentului cu Stivarga (vezi pct. 4.8). Prin urmare, se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale înainte de începerea tratamentului cu Stivarga. Monitorizarea tensiunii arteriale și tratamentul hipertensiunii arteriale sunt recomandate în conformitate cu standardele de practică medicală. În caz de hipertensiune arterială severă sau persistentă în ciuda tratamentului medical adecvat, se recomandă luarea în considerare a întreruperii temporare a tratamentului și/sau reducerea dozei (vezi pct. 4.2). În cazul unei crize hipertensive, tratamentul cu Stivarga trebuie întrerupt.
Anevrisme și disecții arteriale
Utilizarea inhibitorilor căii factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) la pacienții cu sau fără hipertensiune arterială poate promova formarea de anevrisme și/sau disecții arteriale. Acest risc trebuie luat în considerare cu atenție la pacienții cu factori de risc precum hipertensiunea arterială sau antecedente de anevrism înainte de a începe tratamentul cu Stivarga.
Complicații ale vindecării rănilor
Deoarece medicamentele cu proprietăți antiangiogene pot încetini sau afecta vindecarea rănilor, se recomandă întreruperea temporară a Stivarga la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale majore din motive preventive. Decizia de a continua tratamentul cu Stivarga după o intervenție chirurgicală majoră ar trebui să se bazeze pe o evaluare clinică a vindecării adecvate a rănilor.
Reacția cutanată mână-picior (HFSR/sindromul eritrodisesteziei palmar-plantare) și erupția cutanată sunt cele mai frecvent observate reacții adverse cutanate cu Stivarga (vezi pct. 4.8). În comparație cu caucazienii, s-a observat o incidență mai mare a HFSR la pacienții asiatici (în special japonezi) tratați cu Stivarga în studiile clinice (vezi pct. 4.2). Măsurile de prevenire a HFSR includ controlul calusurilor și utilizarea branțurilor și mănușilor pentru a preveni presiunea asupra picioarelor și palmelor. Tratamentul HFSR poate include utilizarea cremelor keratolitice (de exemplu, uree, acid salicilic sau creme cu acid alfahidroxilic, care se aplică în cantități mici numai în zonele afectate) și creme hidratante (care se aplică extensiv) pentru ameliorarea simptomelor. În cazurile severe sau persistente, trebuie luată în considerare reducerea dozei și/sau întreruperea temporară sau permanentă a Stivarga (vezi pct. 4.2).
Anomalii ale testelor de laborator biochimice și metabolice
Tratamentul cu Stivarga a fost asociat cu o incidență crescută a tulburărilor nivelurilor de electroliți (incluzând hipofosfatemie, hipocalcemie, hiponatremie și hipokaliemie) și anomalii metabolice (inclusiv niveluri crescute de hormon stimulator tiroidian, creștere a lipazei și amilazei). Aceste anomalii de laborator sunt, în general, ușoare până la moderate ca severitate, nu sunt asociate cu manifestări clinice și, de obicei, nu necesită întreruperea tratamentului sau reducerea dozei. În timpul tratamentului
Stivarga este recomandat pentru a monitoriza parametrii biochimici și metabolici și, dacă este necesar, trebuie inițiată o terapie de substituție adecvată în conformitate cu practica medicală standard. În caz de abateri semnificative persistente sau recurente, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului sau reducerea dozei sau întreruperea permanentă a Stivarga (vezi pct. 4.2).
Informații importante despre unele dintre ingrediente
Acest medicament în doză zilnică de 160 mg conține 55,8 mg sodiu, ceea ce corespunde cu 3% din aportul zilnic recomandat de OMS de 2 g sodiu pentru un adult. Fiecare doză zilnică de 160 mg conține 1,68 mg lecitină (soia).
Precauții speciale pentru boli - carcinom hepatocelular (HCC)
Într-un studiu clinic de fază III pivot controlat cu placebo, pacienții au fost tratați anterior cu sorafenib. Nu există date suficiente la pacienții care au întrerupt administrarea sorafenibului din cauza toxicității asociate acestuia sau au tolerat doar o doză mică de sorafenib (20xULN, cu o creștere a bilirubinei în consecință. O incidență mai mare a insuficienței hepatice fatale severe a fost observată la pacienții japonezi în studiile clinice (