Anexa nr. 1 la notificarea modificării, ev. Nr.: 2019/01704-Z1B 2016/02447-ZME; 2017/02599-Z; 2017/03853-Z
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Triplixam 5 mg/1,25 mg/5 mg
Triplixam 5 mg/1,25 mg/10 mg
Triplixam 10 mg/2,5 mg/5 mg
Triplixam 10 mg/2,5 mg/10 mg
comprimate filmate
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Triplixam 5 mg/1,25 mg/5 mg: Fiecare comprimat filmat conține 3,395 mg perindopril, echivalent cu 5 mg perindopril arginină, 1,25 mg indapamidă și 6,935 mg amlodipină besilat, echivalent cu 5 mg amlodipină.
Triplixam 5 mg/1,25 mg/10 mg: fiecare comprimat filmat conține 3,395 mg perindopril, echivalent cu 5 mg perindopril arginină, 1,25 mg indapamidă și 13,870 mg amlodipină besilat, echivalent cu 10 mg amlodipină.
Triplixam 10 mg/2,5 mg/5 mg: Fiecare comprimat filmat conține 6,790 mg perindopril, echivalent cu 10 mg perindopril arginină, 2,5 mg indapamidă și 6,935 mg amlodipină besilat, echivalent cu 5 mg amlodipină.
Triplixam 10 mg/2,5 mg/10 mg: fiecare comprimat filmat conține 6,790 mg perindopril, echivalent cu 10 mg perindopril arginină, 2,5 mg indapamidă și 13,870 mg amlodipină besilat, echivalent cu 10 mg amlodipină.
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat filmat.
Triplixam 5 mg/1,25 mg/5 mg: comprimat alb, alungit, filmat, lung de 9,75 mm și lățime de 5,16 mm, gofrat pe o parte și pe cealaltă.
Triplixam 5 mg/1,25 mg/10 mg: comprimat alb, alungit, filmat, lung de 10,7 mm și lățime de 5,66 mm, gofrat pe o parte și pe cealaltă.
Triplixam 10 mg/2,5 mg/5 mg: comprimat alb, alungit, filmat, lung de 11,5 mm și lățime de 6,09 mm, gofrat pe o parte și pe cealaltă.
Triplixam 10 mg/2,5 mg/10 mg: comprimat alb, alungit, filmat, lung de 12,2 mm și lățime de 6,46 mm, gofrat pe o parte și pe cealaltă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
TRIPLIXAM este indicat ca terapie de substituție pentru tratamentul hipertensiunii arteriale esențiale la pacienții deja controlați cu o combinație de doză fixă de perindopril/indapamidă și amlodipină administrată la aceleași doze.
4.2 Doze și mod de administrare
Un comprimat filmat TRIPLIXAM zilnic, sub formă de doză unică, de preferință dimineața și înainte de mese.
Combinația cu doză fixă nu este adecvată ca terapie inițială.
Dacă este necesară o modificare a dozei, titrați cu componentele individuale.
Insuficiență renală (vezi pct. 4.3 și 4.4)
În caz de insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min), tratamentul este contraindicat.
TRIPLIXAM este contraindicat la doze de 10 mg/2,5 mg/5 mg și 10 mg/2,5 mg/10 mg la pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min). Se recomandă începerea tratamentului cu o doză adecvată de combinație gratuită.
Monitorizarea medicală de rutină va include monitorizarea frecventă a creatininei și potasiului.
Utilizarea concomitentă de perindopril cu aliskiren este contraindicată la pacienții cu insuficiență renală (GFR 2) (vezi pct. 4.3).
Insuficiență hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2)
TRIPLIXAM este contraindicat în cazul insuficienței hepatice severe.
TRIPLIXAM trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată, deoarece schema de dozare a amlodipinei la acești pacienți nu a fost stabilită.
Vârstnici (vezi pct. 4.4)
Eliminarea perindoprilatului este redusă la vârstnici (vezi pct. 5.2).
Persoanele vârstnice pot fi tratate cu TRIPLIXAM în funcție de funcția renală (vezi pct. 4.3).
Siguranța și eficacitatea TRIPLIXAM la copii și adolescenți nu au fost stabilite. Nici o informatie disponibila.
4.3 Contraindicații
- Pacienți dializați
- Pacienți cu insuficiență cardiacă decompensată netratată
- Insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml/min)
- Insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei mai mic de 60 ml/min) pentru TRIPLIXAM care conține o combinație de perindopril/indapamidă la doze de 10 mg/2,5 mg (adică TRIPLIXAM 10 mg/2,5 mg/5 mg și 10 mg/2, 5 mg/10 mg)
- Hipersensibilitate la substanțele active sau la alte sulfonamide, la derivații dihidropiridinici, la orice alt inhibitor ECA sau la oricare dintre excipienții enumerați la punctul 6.1.
- Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat cu terapia anterioară cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.4)
- Al doilea și al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 și 4.6)
- Alăptarea (vezi secțiunea 4.6)
- Insuficiență hepatică severă
- Șoc, inclusiv șoc cardiogen
- Obstrucție a fluxului ventricular stâng (de exemplu, grad ridicat de stenoză aortică)
- Insuficiență cardiacă instabilă hemodinamic după infarct miocardic acut
- Utilizarea concomitentă a TRIPLIXAM cu medicamente care conțin aliskiren la pacienții cu diabet zaharat sau insuficiență renală (GFR 2) (vezi pct. 4.5 și 5.1)
- Utilizarea concomitentă cu sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.4 și 4.5).
- Terapii extracorporale care duc la contactul cu sângele cu suprafețe încărcate negativ (vezi pct. 4.5),
- Stenoza semnificativă a arterei renale bilaterale sau stenoza arterei la un rinichi solitar (vezi pct. 4.4).
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Toate avertismentele referitoare la componentele individuale prezentate mai jos trebuie aplicate și combinației fixe TRIPLIXAM.
Avertismente speciale
În general, nu este recomandată combinația de litiu și perindopril/indapamidă (vezi pct. 4.5).
Inhibarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS)
S-a demonstrat că utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului crește riscul de hipotensiune arterială, hiperkaliemie și insuficiență renală (inclusiv insuficiență renală acută). Prin urmare, nu este recomandată inhibarea dublă a RAAS prin utilizarea combinată a inhibitorilor ECA, blocanților receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 și 5.1).
Dacă tratamentul cu inhibiție dublă este considerat absolut necesar, acesta trebuie administrat numai sub supravegherea unui specialist, iar funcția renală a pacientului, electroliții și tensiunea arterială trebuie monitorizați frecvent și temeinic. Inhibitorii ECA și blocanții receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizați concomitent la pacienții cu nefropatie diabetică.
Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu
În general, nu este recomandată combinația de perindopril și medicamente care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu (vezi pct. 4.5).
Neutropenia/agranulocitoza, trombocitopenia și anemia au fost raportate la pacienții care iau inhibitori ai ECA. Neutropenia este rară la pacienții cu funcție renală normală și fără alți factori care complică. Perindoprilul trebuie utilizat cu precauție extremă la pacienții cu boală vasculară de colagen, la pacienții cărora li se administrează terapie imunosupresivă, alopurinol sau procainamidă sau într-o combinație a acestor factori care complică, mai ales dacă pacientul are deja insuficiență renală preexistentă. Unii pacienți au dezvoltat infecții grave, care în câteva cazuri nu au răspuns la tratamentul intensiv cu antibiotice. Dacă perindoprilul este utilizat la astfel de pacienți, se recomandă monitorizarea regulată a numărului de leucocite și pacienții instruiți să raporteze orice semne de infecție (de exemplu, dureri în gât, febră) (vezi pct. 4.8).
Există un risc crescut de hipotensiune sau insuficiență renală la pacienții cu stenoză bilaterală a arterei renale sau stenoză a arterei la un rinichi solitar tratat cu inhibitori ai ECA (vezi pct. 4.3). Tratamentul diuretic poate fi un factor de susținere. Pierderea funcției renale poate apărea numai cu modificări minime ale creatininei serice, chiar și la pacienții cu stenoză unilaterală a arterei renale.
Cazuri de angioedem al feței, membrelor, buzelor, mucoaselor, limbii, corzilor vocale și/sau laringelui au fost raportate rar la pacienții tratați cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, inclusiv perindoprilul. Acestea pot apărea în orice moment în timpul tratamentului. În astfel de cazuri, perindoprilul trebuie întrerupt imediat și trebuie efectuată o monitorizare adecvată pentru a asigura rezolvarea completă a simptomelor. În cazurile în care umflarea s-a limitat la față și buze, afecțiunea s-a rezolvat de obicei fără tratament, deși antihistaminicele au fost utile în ameliorarea simptomelor.
Angioedemul asociat cu edemul laringian poate fi fatal. În cazurile în care limba, corzile vocale sau laringele sunt afectate, ceea ce poate provoca obstrucția căilor respiratorii, trebuie administrat imediat un tratament adecvat, care poate include administrarea subcutanată a unei soluții de adrenalină 1: 1.000 (0,3 ml până la 0,5 ml) și/sau măsuri pentru a asigura permeabilitatea căilor respiratorii.
O incidență mai mare de angioedem a fost raportată la pacienții negri care iau inhibitori ai ECA comparativ cu pacienții din alte rase.
La pacienții cu antecedente de angioedem fără legătură cu terapia cu inhibitori ai ECA, riscul de angioedem poate fi crescut în timpul tratamentului cu un inhibitor al ECA (vezi pct. 4.3).
Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienții tratați cu inhibitori ai ECA. Acești pacienți au avut dureri abdominale (cu sau fără greață sau vărsături); în unele cazuri fără angioedem facial anterior, nivelurile de C-1 esterază fiind normale. Angioedemul a fost diagnosticat prin examinări, inclusiv CT abdominală sau ultrasunete, sau prin intervenție chirurgicală, iar simptomele au fost rezolvate la încetarea administrării inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferențial al pacienților care iau inhibitori ai ECA cu dureri abdominale.
Combinația de perindopril cu sacubitril/valsartan este contraindicată din cauza unui risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.3). Sacubitril/valsartan nu trebuie administrat mai devreme de 36 de ore după ultima doză de perindopril. Dacă tratamentul cu sacubitril/valsartan este întrerupt, tratamentul cu perindopril nu trebuie început mai devreme de 36 de ore după ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.3 și 4.5). Utilizarea concomitentă a altor inhibitori NEP (de exemplu racecadotril) și a inhibitorilor ECA poate crește, de asemenea, riscul de angioedem (vezi pct. 4.5). De aceea, este necesară o evaluare amănunțită a raportului beneficiu-risc înainte de inițierea tratamentului cu inhibitori NEP (de exemplu, racecadotril) la pacienții tratați cu perindopril.
Utilizarea concomitentă a inhibitorilor mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus):
Pacienții tratați concomitent cu inhibitori mTOR (de exemplu, sirolimus, everolimus, temsirolimus) pot prezenta un risc crescut de angioedem (de exemplu, umflarea căilor respiratorii și a limbii, cu sau fără suferință respiratorie) (vezi pct. 4.5).
Reacții anafilactoide în timpul desensibilizării
Au fost raportate rapoarte individuale la pacienții care au prezentat reacții anafilactoide persistente care pun viața în pericol la inhibitorii ECA în timpul tratamentului de desensibilizare cu venin de albine (albine, viespi). Inhibitorii ECA trebuie utilizați cu precauție la pacienții alergici tratați cu desensibilizare și trebuie evitați la cei supuși imunoterapiei cu venin. Cu toate acestea, la pacienții care necesită atât inhibitori ai ECA, cât și desensibilizare, aceste reacții pot fi prevenite prin reținerea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA timp de cel puțin 24 de ore înainte de tratament.
Reacții anafilactoide în timpul aferezei LDL
Rareori, pacienții care iau inhibitori ai ECA au prezentat reacții anafilactoide care pun viața în pericol în timpul aferezei lipoproteinelor cu densitate mică (LDL) dextran sulfat. Aceste reacții au fost prevenite prin reținerea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înainte de fiecare afereză.
Au fost raportate reacții anafilactoide la pacienții dializați cu membrane cu permeabilitate ridicată (de exemplu, AN 69 ®) și tratați concomitent cu un inhibitor ECA. La acești pacienți trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană de dializă sau a altei clase de agenți antihipertensivi.
Pacienții cu aldosteronism primar nu vor răspunde, în general, la terapia antihipertensivă prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. Prin urmare, utilizarea acestui medicament nu este recomandată.
Inhibitorii ECA nu trebuie utilizați în timpul sarcinii. Dacă se consideră necesară continuarea tratamentului cu inhibitori ai ECA, pacientele care intenționează să rămână însărcinate trebuie trecute la terapia antihipertensivă alternativă care are un profil de siguranță stabilit pentru utilizare în timpul sarcinii. În cazul unei sarcini diagnosticate, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie oprit imediat și, dacă este cazul, trebuie inițiată o terapie alternativă (vezi pct. 4.3 și 4.6).
În cazul insuficienței hepatice, diureticele tiazidice și diureticele asociate cu tiazidele pot provoca encefalopatie hepatică. În acest caz, diureticul trebuie întrerupt imediat.
Au fost raportate cazuri de reacții de fotosensibilitate la diuretice asociate tiazidei și tiazidelor (vezi pct. 4.8). Dacă apar reacții de fotosensibilitate în timpul tratamentului, se recomandă oprirea tratamentului. Dacă se consideră necesară re-administrarea diureticelor, se recomandă protejarea părților expuse de soare sau radiații UVA artificiale.
Precauții de utilizare
- În cazurile de insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei 70 de ani), diabet zaharat, evenimente asociate, în special deshidratare, decompensare cardiacă acută, acidoză metabolică și utilizarea concomitentă de diuretice care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă, săruri de triamteren sau potasiu), săruri de potasiu substituenți care conțin potasiu; sau pacienții care iau alte medicamente care cresc concentrațiile serice de potasiu (de exemplu, heparină, cotrimoxazol, cunoscut și sub numele de trimetoprim/sulfametoxazol). Utilizarea suplimentelor de potasiu, diuretice care economisesc potasiu sau înlocuitori de sare care conțin potasiu poate duce la o creștere semnificativă a potasiului seric, în special la pacienții cu insuficiență renală. Hiperpotasemia poate provoca aritmii grave, uneori fatale. Dacă se consideră necesară utilizarea concomitentă a substanțelor de mai sus, acestea trebuie utilizate cu precauție și cu monitorizarea frecventă a potasiului seric (vezi pct. 4.5).
- Depleția de potasiu cu hipokaliemie este un risc major asociat cu diureticele tiazidice și tiazidice. Riscul de scădere a nivelului de potasiu (120 g/m2 la bărbați și> 100 g/m2 la femei) randomizat fie pentru perindopril terț-butilamină 2 mg (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginină)/indapamidă 0,625 mg, fie pentru enalapril 10 mg o dată pe zi pentru un an. Doza a fost ajustată în funcție de controlul tensiunii arteriale, perindopril terț-butilamină până la 8 mg (cantitate corespunzătoare 10 mg perindopril arginină) și indapamidă la 2,5 mg sau enalapril la 40 mg o dată pe zi. Doar 34% dintre subiecți au rămas tratați cu perindopril terț-butilamină 2 mg (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginină)/indapamidă 0,625 mg (comparativ cu 20% cu enalapril 10 mg).
La sfârșitul tratamentului, LVMI a scăzut semnificativ mai mult în grupul perindopril/indapamidă (-10,1 g/m²) comparativ cu grupul enalapril (-1,1 g/m²) în întreaga populație randomizată. Diferența intergrupului în modificarea LVMI a fost de -8,3 (IC 95% (-11,5; -5,0), p 2, durata diabetului zaharat de 8 ani, HbA1c 7,5% și STK/DTK 145/81 mmHg). Dintre aceștia, 83% au fost hipertensivi, 32% și 10% au avut antecedente de boli macro sau, respectiv, microvasculare și 27% au avut microalbuminurie. Tratamentele concomitente au inclus medicamente antihipertensive (75%), medicamente hipolipemiante (35% în principal statine 28%), aspirină și alți agenți antitrombotici (47%).
După o perioadă inițială de 6 săptămâni în combinația gratuită de perindopril/indapamidă și tratamentul hipoglicemiant obișnuit, pacienții au fost randomizați la placebo (n = 5 571) sau perindopril/indapamidă (n = 5 569).
După o urmărire medie de 4,3 ani, tratamentul cu perindopril/indapamidă s-a încheiat cu o reducere semnificativă de 9% a riscului relativ în obiectivul primar (IC 95% [0,828; 0,996], p = 0,041).
Acest beneficiu a fost însoțit de o reducere semnificativă a riscului relativ de mortalitate globală cu 14% (IÎ 95% [0,75; 0,98], p = 0,025), decesul cardiovascular cu 18% (IÎ 95% [0,68; 0,98], p = 0,027) și evenimentele renale totale cu 21% (95% CI [0,74; 0,86], p 6 luni înainte de înscriere) sau alte boli cardiovasculare aterosclerotice documentate (51,5% în general), diabet de tip 2 (36,1%), HDL-C 2) . Într-un alt studiu la șobolani în care șobolanii masculi au fost tratați cu besilat de amlodipină timp de 30 de zile la o doză comparabilă cu cea la oameni exprimată în mg/kg, s-au observat scăderi ale hormonului foliculostimulant și testosteron în plasmă, precum și reduceri ale spermei densitatea și sperma matură și numărul de celule Sertoli.
La șobolani și șoareci tratați cu amlodipină în dietă timp de doi ani la concentrații recalculate pentru a furniza doze zilnice de 0,5; 1,25 și 2,5 mg/kg/zi, nu s-au demonstrat dovezi de carcinogenitate. Cea mai mare doză în mg (aproximativ aceeași pentru șoareci și egală cu de două ori * doza clinică maximă recomandată de 10 mg pentru mg/m2 pentru șobolani) a fost apropiată de doza maximă tolerată pentru șoareci, dar nu și pentru șobolani.
Studiile de mutagenitate nu au evidențiat efecte legate de medicamente, nici la nivelul genei, nici la nivelul cromozomial.
* Cu greutatea pacientului de 50 kg.
6. DATE FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
componente de amidon carbonat de calciu: carbonat de calciu 90%, amidon de porumb pregelatinizat 10%,