Anexa nr. 1 la notificarea modificării, ev. nr.: 2017/03926-Z1A 2016/03926-Z
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA PRODUSULUI MEDICAMENTAL
Zomikos 4 mg/5 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon de 5 ml de concentrat conține acid zoledronic 4 mg (anhidru).
Un ml de concentrat conține acid zoledronic (sub formă de monohidrat), corespunzător la 0,8 mg acid zoledronic (anhidru).
Pentru o listă completă a excipienților, vezi secțiunea 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Soluție clară și incoloră.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Prevenirea evenimentelor legate de schelet (fracturi patologice, compresie a măduvei spinării, radioterapie sau chirurgie osoasă sau hipercalcemie indusă de tumoră) la pacienții adulți cu boli osoase în afecțiuni maligne avansate.
Tratamentul pacienților adulți cu hipercalcemie indusă de tumoră (TIH).
4.2 Doze și mod de administrare
Zomikos trebuie prescris și administrat pacienților numai de către profesioniștii din domeniul sănătății cu experiență în administrarea intravenoasă de bifosfonați.
Pacienții tratați cu Zomikos trebuie să primească informații scrise și un card de reamintire a pacientului.
Dozare
Prevenirea evenimentelor scheletice la pacienții cu afecțiuni osoase în afecțiuni maligne avansate
Adulți și pacienți vârstnici
Doza recomandată pentru prevenirea evenimentelor legate de schelet la pacienții cu afecțiuni osoase în afecțiuni maligne avansate este de 4 mg acid zoledronic la fiecare 3 până la 4 săptămâni.
De asemenea, pacienților li se va administra zilnic supliment de 500 mg de calciu și 400 UI de vitamina D pe cale orală.
Atunci când se decide asupra tratamentului pentru prevenirea evenimentelor legate de schelet la pacienții cu metastaze osoase, trebuie luat în considerare faptul că efectul tratamentului va fi resimțit în 2-3 luni.
Adulți și pacienți vârstnici
Doza recomandată pentru hipercalcemie (calciu seric corectat pentru albumină ≥ 12,0 mg/dl sau 3,0 mmol/l) este o doză unică de acid zoledronic de 4 mg.
Insuficiență renală
Tratamentul cu Zomikos la pacienții cu TIH care au și insuficiență renală severă trebuie luat în considerare numai după evaluarea riscurilor și beneficiilor tratamentului. Pacienții cu creatinină serică> 400 μmol/l sau> 4,5 mg/dl au fost excluși din studiile clinice. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu TIH cu creatinină serică 265 μmol/l sau> 3,0 mg/dl.
La pacienții cu metastaze osoase care au insuficiență renală ușoară până la moderată, definită ca CLcr 30-60 ml/min în această populație de pacienți, înainte de tratament, se recomandă următoarea doză de Zomikos (vezi și pct. 4.4):
| Clearance-ul creatininei inițiale (ml/min) | Doza recomandată de Zomikos * |
| > 60 | 4,0 mg |
| 50-60 | 3,5 mg * |
| 40–49 | 3,3 mg * |
| 30-39 | 3,0 mg * |
*Dozele au fost calculate presupunând o ASC țintă de 0,66 (mg/oră) (CLcr = 75 ml/min).
La doze reduse, se așteaptă ca pacienții cu insuficiență renală să obțină același ASC ca cel observat la pacienții cu un clearance al creatininei de 75 ml/min.
După inițierea tratamentului, creatinina serică trebuie determinată înainte de fiecare doză de Zomikos și nu trebuie utilizată dacă funcția renală s-a deteriorat. În studiile clinice, deteriorarea funcției renale a fost definită ca:
- Creșterea de 0,5 mg/dl sau 44 μmol/l la pacienții cu creatinină serică inițială normală (1,4 mg/dl sau> 124 μmol/l).
În studiile clinice, tratamentul cu Zomikos a fost continuat numai dacă creatinina a revenit la 10% din valoarea inițială (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu Zomikos trebuie continuat la aceeași doză ca înainte de întreruperea tratamentului.
Utilizarea acidului zoledronic la populația pediatrică a fost evaluată în două studii clinice în tratamentul osteogenezei severe imperfecte (vezi pct. 5.1). Zomikos nu trebuie utilizat la copii și adolescenți pentru siguranță și eficacitate (vezi pct. 4.4 și 5.1). Siguranța și eficacitatea acidului zoledronic la copii cu vârsta cuprinsă între 1 an și 17 ani nu au fost stabilite. Datele descrise în secțiunile 4.4 și 5.1 sunt disponibile în prezent, dar nu permit nicio recomandare privind o posologie.
Mod de administrare
Zomikos 4 mg concentrat pentru soluție perfuzabilă diluat în 100 ml (vezi pct. 6.6) trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă unică cu o durată de cel puțin 15 minute.
Soluția reconstituită de Zomikos nu trebuie amestecată cu soluții perfuzabile care conțin calciu sau alți cationi divalenți, de ex. Soluție lactată Ringer și trebuie administrată ca o soluție intravenoasă unică într-un set de perfuzie separat.
Dozele reduse de Zomikos sunt recomandate la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (vezi pct. „Doze” de mai sus și pct. 6.3).
Pentru informații despre diluarea Zomikos înainte de utilizare, vezi pct. 6.6. Cantitatea de soluție reconstituită luată trebuie diluată cu 100 ml soluție sterilă de clorură de sodiu 0,9% g/v sau 5% g/v soluție de glucoză. Doza trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă unică, cu o durată de cel puțin 15 minute.
Instrucțiuni pentru prepararea dozelor reduse de Zomikos
Luați volumul adecvat de concentrat după cum este necesar:
- 4,4 ml pe doză de 3,5 mg
- 4,1 ml pe doza de 3,3 mg
- 3,8 ml pe doza de 3,0 mg
Pacienții trebuie să fie hidrați în mod adecvat în orice moment înainte și după administrarea Zomikos.
4.3 Contraindicații
- Hipersensibilitate la substanța activă, la alți bifosfonați sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1
- Alăptarea (vezi pct. 4.6)
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Înainte de administrarea Zomikos, pacienții trebuie examinați pentru a se asigura că sunt hidrați în mod adecvat.
Hidratarea excesivă trebuie evitată la pacienții cu risc de insuficiență cardiacă.
Parametrii metabolici standard asociați cu hipercalcemie, precum calciu seric, fosfat și magneziu, trebuie monitorizați îndeaproape după inițierea terapiei cu Zomikos. Dacă apare hipocalcemie, hipofosfatemie sau hipomagnezemie, poate fi necesar un tratament suplimentar pe termen scurt. Pacienții cu hipercalcemie netratată au, în general, un anumit grad de insuficiență renală, de aceea ar trebui luată în considerare o monitorizare atentă a funcției renale.
Zomikos conține același medicament ca Aclasta (acid zoledronic). Pacienții tratați cu Zomikos nu trebuie tratați concomitent cu Aclasta sau orice alt bifosfonat, deoarece efectele combinate ale acestor substanțe nu sunt cunoscute.
Starea pacienților cu TIH și dovezile de insuficiență renală ar trebui evaluate corect, iar beneficiul potențial al tratamentului cu Zomikos depășește riscul potențial.
Atunci când se decide dacă se administrează evenimente scheletice preventive pacienților cu metastaze osoase, trebuie luat în considerare faptul că efectul tratamentului începe în 2-3 luni.
Ca și în cazul altor bifosfonați, insuficiența renală a fost raportată în cazul acidului zoledronic. Factorii care pot crește potențialul de insuficiență renală includ deshidratarea, insuficiența renală preexistentă, ciclurile multiple de tratament cu Zomikos și alți bifosfonați, precum și utilizarea altor medicamente nefrotoxice. Deși administrarea de acid zoledronic 4 mg timp de 15 minute reduce acest risc, poate continua să apară deteriorarea funcției renale. Afectarea funcției renale, progresia către insuficiență renală și dializă au fost raportate la pacienți după doza inițială sau o doză unică de acid zoledronic de 4 mg. Creșteri ale creatininei serice apar și la unii pacienți când Zomikos cronic este administrat la dozele recomandate pentru prevenirea evenimentelor legate de schelet, deși mai rar.
Concentrațiile plasmatice ale creatininei serice trebuie stabilite înainte de fiecare doză de Zomikos. Doze mai mici de acid zoledronic sunt recomandate la inițierea tratamentului la pacienții cu metastaze osoase cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Zomikos nu trebuie utilizat la pacienții care pot prezenta afectarea funcției renale în timpul tratamentului. Zomikos trebuie administrat din nou numai atunci când creatinina lor serică revine la 10% din valoarea inițială. Tratamentul cu Zomikos trebuie reluat la aceeași doză ca înainte de întreruperea tratamentului.
Datorită efectului potențial al acidului zoledronic asupra funcției renale, lipsa datelor clinice de siguranță la pacienții cu insuficiență renală severă la momentul inițial (definită în studiile clinice ca creatinină serică ≥ 400 µmol/l sau ≥ 4,5 mg/dl la pacienții cu TIH și ≥ 265 µmol/l sau ≥ 3,0 mg/dl la pacienții cu cancer și metastaze osoase) și numai date farmacocinetice limitate la pacienții cu insuficiență renală severă la momentul inițial (clearance-ul creatininei timp de 5 luni și incidența redusă a evenimentelor datorită analizei evenimentelor multiple a arătat o Reducerea cu 36% a riscului de apariție a SRE în grupul cu acid zoledronic de 4 mg comparativ cu placebo, iar pacienții cărora li s-a administrat acid zoledronic de 4 mg au raportat mai puțină durere decât pacienții cărora li s-a administrat placebo. 24. Mai puțini pacienți tratați cu acid zoledronic de 4 mg au suferit de la un patolog fracturi. Efectele tratamentului au fost mai puțin pronunțate la pacienții cu leziuni de explozie. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 2.
În cel de-al doilea studiu clinic, care a inclus tumori solide, altele decât cancerul de sân sau de prostată, acidul zoledronic 4 mg a redus semnificativ proporția pacienților cu SRE, a prelungit timpul mediu până la primul SRE cu> 2 luni și a redus rata morbidității scheletice. Analiza evenimentelor multiple a arătat o reducere cu 30,7% a riscului de a dezvolta SRE în grupul cu acid zoledronic de 4 mg comparativ cu placebo. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 3.
* Include fracturi vertebrale și alte fracturi
** Se ia în considerare toate evenimentele scheletice, numărul total, precum și timpul până la fiecare eveniment în timpul studiului clinic
NR Nu a fost atins
| Tabelul 3: Rezultate de eficacitate (tumori solide, altele decât cancerul de sân sau de prostată) | ||||||
| Orice SRE (+ TIH) | fracturi * | Radioterapia osoasă | ||||
| Acid zoledronic 4 mg | Placebo | Acid zoledronic 4 mg | Placebo | Acid zoledronic 4 mg | Placebo | |
| N | 257 | 250 | 257 | 250 | 257 | 250 |
| Proporția pacienților cu SRE (%) | 39 | 48 | 16 | 22 | 29 | 34 |
| Valoarea p | 0,039 | 0, .064 | 0,173 | |||
| Timpul mediu până la SRE (zile) | 236 | 155 | NR | NR | 424 | 307 |
| Valoarea p | 0,009 | 0,020 | 0, .079 | |||
| Rata morbidității scheletice | 1,74 | 2,71 | 0,39 | 0,63 | 1.24 | 1,89 |
| Valoarea p | 0,012 | 0,066 | 0,099 | |||
| Reducerea riscului de a suferi mai multe evenimente ** (%) | 30.7 | PE | PE | PE | PE | |
| Valoarea p | 0, .003 | PE | PE | |||
* Include fracturi vertebrale și alte fracturi
** Se ia în considerare toate evenimentele scheletice, numărul total, precum și timpul până la fiecare eveniment în timpul studiului clinic
NR Nu a fost atins
Un al treilea studiu clinic randomizat, dublu-orb, de fază III, a comparat acidul zoledronic 4 mg și pamidronatul 90 mg la fiecare 3 până la 4 săptămâni la pacienții cu mielom multiplu sau cancer mamar și cel puțin o leziune osoasă. Rezultatele au arătat că acidul zoledronic la o doză de 4 mg a demonstrat o eficacitate comparabilă cu 90 mg de pamidronat în prevenirea SRE. Analiza evenimentelor multiple a arătat o reducere semnificativă cu 16% a riscului de a dezvolta SRE la pacienții tratați cu acid zoledronic de 4 mg comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat pamidronat. Rezultatele privind eficacitatea sunt prezentate în Tabelul 4.
| Tabelul 4: Rezultate de eficacitate (pacienți cu mielom multiplu și cancer de sân) |
| Orice SRE (+ TIH) | fracturi * | Radioterapia osoasă | ||||
| Acid zoledronic 4 mg | Pam 90 mg | Acid zoledronic 4 mg | Pam 90 mg | Acid zoledronic 4 mg | Pam 90 mg | |
| N | 561 | 555 | 561 | 555 | 561 | 555 |
| Proporția pacienților cu SRE (%) | 48 | 52 | 37 | 39 | 19 | 24 |
| Valoarea p | 0.198 cea mai frecventă | 0,653 | 0,037 | |||
| Timpul mediu până la SRE (zile) | 376 | 356 | NR | 714 | NR | NR |
| Valoarea p | 0,151 | 0,672 | 0,026 | |||
| Rata morbidității scheletice | 1,04 | 1,39 | 0,53 | 0,60 | 0,47 | 0,71 |
| Valoarea p | 0,084 | 0,614 | 0,015 | |||
| Reducerea riscului de a suferi mai multe evenimente ** (%) | 16 | PE | PE | PE | PE | |
| Valoarea p | 0,030 | PE | PE | |||
* Include fracturi vertebrale și alte fracturi
** Se ia în considerare toate evenimentele scheletice, numărul total, precum și timpul până la fiecare eveniment în timpul studiului clinic
NR Nu a fost atins
Acidul zoledronic 4 mg a fost, de asemenea, studiat într-un studiu clinic dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo la 228 pacienți cu dovezi de metastaze osoase în cancerul de sân, care a evaluat efectul acidului zoledronic de 4 mg asupra ratei evenimentelor legate de schelet ( SRE) calculat ca număr total de evenimente SRE (excluzând hipercalcemia și după ajustarea pentru fractura anterioară) împărțit la perioada de risc totală. Pacienții au primit fie acid zoledronic de 4 mg, fie placebo la fiecare patru săptămâni timp de un an. Pacienții au fost împărțiți uniform în grupuri cu acid zoledronic și placebo.
Incidența SRE (evenimente/persoană pe an) a fost de 0,628 pentru acidul zoledronic și 1,096 pentru placebo. Proporția pacienților cu cel puțin o SRE (excluzând hipercalcemia) a fost de 29,8% în grupul cu acid zoledronic față de 49,6% în grupul placebo (p = 0,003). Timpul mediu până la prima SRE nu a fost atins în brațul cu acid zoledronic la sfârșitul studiului clinic și a fost semnificativ mai lung comparativ cu placebo (p = 0,007). Comparativ cu placebo, acidul zoledronic 4 mg a redus riscul de SRE cu 41% în analiza evenimentelor multiple (raport de pericol = 0,59, p = 0,019).
Figura 1: Modificări medii ale scorului BPI față de valoarea inițială. Au existat diferențe semnificative statistic (* p 0,2 mg/kg. Deși nu s-a observat teratogenitate sau fetotoxicitate la iepuri, a fost observată toxicitate maternă. Distocie a fost observată la cea mai mică doză testată la șobolani (0,01 mg/kg greutate corporală).
Mutagenicitate și carcinogenitate
Acidul zoledronic nu a fost mutagen în testele de mutagenitate, iar testele de carcinogenitate nu au furnizat nicio dovadă a potențialului cancerigen.
6. DATE FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
apă pentru preparate injectabile
6.2 Incompatibilități
Pentru a evita posibilele incompatibilități, concentratul Zomikos trebuie diluat cu soluție de clorură de sodiu 0,9% g/v sau soluție de glucoză 5% g/v.
Acest medicament nu trebuie amestecat cu soluții perfuzabile care conțin calciu sau alți cationi divalenți, de ex. Soluție lactată Ringer și trebuie administrată ca o soluție intravenoasă unică într-un set de perfuzie separat.
Studiile efectuate cu sticle de sticlă, precum și diferite tipuri de pungi de perfuzie și furtunuri de perfuzie din clorură de polivinil, polietilenă și polipropilenă (umplute cu soluție de clorură de sodiu 0,9% g/v sau soluție de glucoză 5% g/v) nu au evidențiat nicio incompatibilitate acid.
6.3 Perioada de valabilitate
După diluarea aseptică, este de preferat să utilizați imediat soluția diluată: dacă nu este utilizată imediat, timpii și condițiile de depozitare în timpul utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului și în mod normal nu ar trebui să depășească 24 de ore la 2 ° C - 8 ° C.
6.4 Precauții speciale pentru depozitare
Pentru condițiile de depozitare a soluției perfuzabile diluate, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Zomikos 4 mg/5 ml concentrat pentru soluție perfuzabilă este livrat în ambalaje cu 1, 4 sau 10 flacoane.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Flacon: flacon din plastic de 6 ml din copolimer cicloolefină sau flacon din plastic din 5 ml din polimer cicloolefină închis cu un dop gri din cauciuc bromobutilic fluoropolimer și un capac din aluminiu cu un capac albastru din plastic.
6.6 Precauții speciale pentru eliminare și alte manipulări
5,0 ml de concentrat dintr-un flacon sau volumul de concentrat retras trebuie diluat suplimentar în 100 ml soluție perfuzabilă fără calciu (0,9% greutate/volum soluție de clorură de sodiu sau 5% greutate/volum soluție de glucoză). Dacă soluția este păstrată la frigider, trebuie lăsată să ajungă la temperatura camerei înainte de administrare. Informații suplimentare privind manipularea Zomikos, inclusiv instrucțiuni pentru prepararea dozelor reduse, sunt furnizate în secțiunea 4.2.
Tehnica aseptică trebuie respectată în timpul preparării perfuziei. Doar pentru o singură utilizare.
Ar trebui utilizată numai soluția limpede, necolorată, fără particule străine.
Profesioniștii din domeniul sănătății sunt sfătuiți să nu elimine Zomikos neutilizat în canalele de scurgere.
Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu cerințele locale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
A.i F. Radziwiłłów
05-850 Ożarów Mazowiecki
tel.: (+4822) 679 51 35
fax: (+4822) 678 92 87
8. NUMĂR DE ÎNREGISTRARE
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REÎNNOIREA AUTORIZAȚIEI
Data primei înregistrări: 29 iunie 2012
Data ultimei reînnoiri: 29 iunie 2017