tulburarea

  • abstract
  • introducere
  • Materiale și metode
  • Specimen clinic
  • Studiul radiațiilor
  • Studiul PsyCoLaus
  • Date fenotipice
  • genotipare
  • Studiul radiațiilor
  • Studiul PsyCoLaus
  • Analize statistice
  • Rezultatul
  • IMC și depresie
  • FTO și Log 10 IMC
  • Studiul radiațiilor
  • Studiul PsyCoLaus
  • Interacțiunea dintre FTO și starea afectată
  • Studiul radiațiilor
  • Analiza combinată a Radiant și PsyCoLaus
  • discuţie
  • Informatii suplimentare
  • Fișiere imagine
  • Figura suplimentară 1
  • Documente Word
  • Legenda suplimentară a imaginii
  • Tabel suplimentar 1
  • Tabelul suplimentar 2

abstract

Gena masei grase și obezității (FTO) de pe cromozomul 16q a fost publicată de mai multe ori pentru a contribui la formele comune de obezitate umană. 5 În 2007, două grupuri au identificat independent un polimorfism mononuclear comun (SNP) în FTO (rs9939609), care a fost asociat cu IMC și un risc crescut de obezitate la adulți. 6, 7 În același an, un al treilea grup care efectuează un studiu IMC privind asocierea genomică (GWA) a găsit, de asemenea, variante FTO puternic asociate cu IMC și trăsături legate de obezitate. 8

Recent, asocierea FTO cu IMC s-a replicat și în două mari studii GWA axate pe obezitate. 9, 10 Aceste două studii susțin puternic legătura dintre variantele FTO și obezitate.

Studiile pe animale au arătat că FTO este exprimată pe scară largă în creier, cu o expresie ridicată în echilibrul energetic al nucleilor hipotalamici. Studiile efectuate la oameni au descoperit, de asemenea, că alela de risc a variantei FTO (rs9939609) este asociată cu aportul crescut de energie de 12, 13 și scăderea sațietății, implicând FTO în reglarea apetitului.

Acest studiu examinează ipoteza că există factori genetici comuni între depresie și obezitate. Mai exact, ne-am concentrat pe examinarea efectului polimorfismelor în FTO în raport cu IMC asupra unui eșantion de pacienți deprimați și a controalelor psihiatrice sănătoase și pe monitorizarea SNP-urilor care prezintă cele mai puternice asociații într-o cohortă independentă de populație.

Materiale și metode

Specimen clinic

Studiul radiațiilor

Un total de 809 controale din Regatul Unit (313 bărbați, 496 femei; vârsta medie ± sd: 39, 9 ± 13, 71 ani) au fost selectați pentru absența pe tot parcursul vieții a oricărei tulburări psihiatrice utilizând o versiune modificată a planului istoric. 20 Participanții au fost excluși dacă rudele sau gradul I au îndeplinit vreodată criteriile pentru depresie, tulburare bipolară sau schizofrenie sau dacă au obținut 10 sau mai multe puncte în inventarul depresiei Beck. 21

Toate cazurile și controalele au fost de origine albă europeană.

Studiul PsyCoLaus

Eșantionul face parte din studiul PsyCoLaus, care sa concentrat asupra simptomelor psihiatrice într-o cohortă de populație evaluată inițial pentru factorii de risc cardiovascular (CoLaus). CoLaus este un studiu transversal care implică 6188 indivizi caucazieni cu un fenotip mare, selectați aleatoriu din lista populației din Lausanne (Elveția). Toți cei 35-66 de ani din eșantionul CoLaus au fost invitați să participe la o evaluare psihiatrică în subgrupul PsyCoLaus (pentru o descriere detaliată, vezi Firmann și colab. 22 și Preisig și colab. 23). Eșantionul PsyCoLaus a inclus 1296 de cazuri (431 bărbați, 862 femei; vârstă medie ± sd: 49, 69 ± 8, 68 ani) care au îndeplinit criteriile de viață pentru MDD conform DSM-IV, evaluat printr-un interviu de diagnostic pentru studii genetice 24. 1690 subiecți PsyCoLaus (974 bărbați, 724 femei; vârsta medie ± sd: 50, 59 ± 8, 94 ani) care nu au îndeplinit niciodată criteriile MDD au fost incluși ca martori.

Toate studiile au fost aprobate de comitetele etice locale și s-a obținut consimțământul scris în cunoștință de cauză de la toți participanții.

Tabelul 1 rezumă caracteristicile subiecților din ambele studii.

Tabel în dimensiune completă

Date fenotipice

IMC a fost definit ca greutate (kilograme)/înălțime (metri) 2. În studiul Radiant, un interviu SCAN pentru cazuri și un interviu telefonic pentru inspecții au dat înălțimea și greutatea pe care au raportat-o ​​ei înșiși. În eșantionul PsyCoLaus, greutatea și înălțimea au fost măsurate cu participanții în picioare, fără pantofi, în haine interioare ușoare. 22 În ambele probe, distribuția IMC a fost înclinată pozitiv. Prin urmare, am transformat datele în jurnalul 10 (IMC) pentru a obține o aproximare mai apropiată de distribuția normală.

genotipare

Studiul radiațiilor

Depresia și cazurile de control au fost genotipate folosind Illumina HumanHap610-Quad BeadChips (Illumina Inc., San Diego, CA, SUA) de către Central National de Genotypes așa cum a fost descris anterior. 25 După aplicarea unor criterii stricte de control al calității pentru genotipurile lipsă, deviația echilibrului Hardy-Weinberg și frecvența redusă a alelelor minoritare, un total de 88 SNP care acoperă FTO (± 20 kbp pe ambele părți, chr16: 52 295 376-52 705 882. UCSC martie 2006). ) au fost incluse în analize.

Studiul PsyCoLaus

Genotiparea pentru evenimente și controale depresive a fost efectuată folosind un cip Affymetrix 500K SNP (Affymetrix Inc., Santa Clara, CA, SUA). Genotiparea este descrisă în detaliu în studiile CoLaus 22 și PsyCoLaus 23. IMPUTE v2.0 (Marchini J și colab. Nature Genetics 2007; 39: 906-913) a fost folosit pentru a imita SNP-urile utilizate în studiul Radiant pe baza populației HapMap CEU (Faza II, Ediția 21).

Analize statistice

Testele T au fost efectuate pentru a testa relația dintre IMC și starea afectată în ambele studii.

În studiul Radiant, s-au efectuat modele de regresie liniară pentru trăsăturile cantitative pentru fiecare SNP, presupunând un model genetic aditiv pentru a testa asocierea între Log 10 IMC și variantele FTO. Analizele au fost efectuate mai întâi în întregul eșantion și apoi separat în cazurile depresive și martori. Urmând aceleași proceduri, cele mai semnificative SNP asociate cu Log 10 IMC în eșantionul Radiant au fost analizate în PsyCoLaus.

Starea afectată, sexul și vârsta au fost incluse ca covariabile în analizele de regresie din ambele studii. Principalele componente au fost utilizate pentru a controla posibila stratificare a populației. Am inclus un centru de detectare ca covariabil în studiul Radiant. De asemenea, am testat interacțiunea dintre polimorfismele FTO și starea afectată pentru efectul asupra IMC Log 10.

Numărul de teste eficiente/independente din datele Radiant a fost calculat folosind metoda lui Galwey și colab. 26 Semnificația a fost evaluată prin împărțirea 0,05 la numărul de teste eficiente (calculat la 44, 8115), determinând pragul software-ului P 27 și al programului Quicktest 28 în studiile Radiant și PsyCoLaus.

Deoarece polimorfismul FTO cel mai puternic asociat raportat în literatura de specialitate până în prezent este rs9939609, am folosit Beagle 29 pentru a implanta genotipuri pentru acest SNP într-un eșantion de studiu British Radiant (1361 cazuri; 813 controale) folosind probe HapMap CEU ca panou de referință. Cele două SNP genotipate (rs8050136, rs3751812) se află în dezechilibru de legare absolută (LD; r 2 = 1) cu rs9939609, permițând imputarea cu o certitudine ridicată. (Vezi Anexa Figura 1 pentru structura celor mai semnificative variante LD asociate.)

Analiza datelor imputate a fost efectuată utilizând valori ale dozei genetice. Analizele de regresie cu varianta imputată au fost efectuate utilizând software-ul R.

În cele din urmă, am efectuat o analiză de interacțiune între cei mai importanți SNP asociați cu log 10 IMC și starea afectată în probele combinate Radiant și PsyCoLaus.

Rezultatul

IMC și depresie

La Radiant, așa cum s-a raportat anterior în subgrupul acelorași date 2, a existat o legătură semnificativă între IMC și starea afectată. Pacienții cu depresie au avut valori semnificativ mai mari ale IMC comparativ cu martorii atât la bărbați, cât și la femei (bărbați: t = −5, 049, P = 0, 007; femei: t = −8, 755, P 0, 01; PsyCoLaus: P> 10 -4).

Studiul radiațiilor

După regresia liniară între 88 polimorfisme FTO și Log 10 IMC, 9 dintre acești SNP localizați în primul intron al genei au fost asociați cel mai semnificativ cu IMC utilizând starea afectată, sexul, vârsta și componentele majore ca covariabile. Deși aceste SNP sunt în mare parte în LD ridicat (Figura 1), analizele condiționale efectuate pe cel mai semnificativ SNP (rs3751812) sugerează că acestea reprezintă două semnale independente. Un semnal conține SNP-urile rs7205986 și rs6499640, iar celălalt semnal conține restul SNP-urilor. Regresia liniară efectuată cu SNP imputat rs9939609 în eșantionul din Marea Britanie, care a corectat și starea afectată, sexul, vârsta și componentele majore, a dat o asociere semnificativă cu IMC log 10 (β = −0.006, P = 0, 01149).

Afișarea valorilor P -log pentru SNP-uri analizate în gena FTO în proba Radiant.

Imagine la dimensiune completă

  • Descărcați un diapozitiv PowerPoint

Regresia liniară în grupul depresiv cu sex, vârstă, componente majore și studiu covariabil au furnizat dovezi ale asocierii pentru aceleași nouă SNP care au fost asociate cu Log 10 IMC în eșantionul colectat. În plus, asocierea dintre acești SNP și IMC a fost mai puternică doar în analiza grupului deprimat comparativ cu eșantionul combinat. Șapte au rămas semnificative statistic după corectarea mai multor teste (vezi Tabelul 2).

Tabel în dimensiune completă

Niciunul dintre SNP-urile testate pentru legătura dintre FTO și IMC Log 10 nu a atins valori P semnificative numai în grupul de control. Rezultatele analizelor combinate, de caz și de control sunt prezentate în Figura 1.

În ceea ce privește sexul, vârsta și componentele majore, rs9939609 a fost asociat cu IMC log 10 în grupul deprimat (β = −0, 011, P = 0, 0007), dar nu și în grupul de control (β = 0,003, P = 0, 39 ).

Studiul PsyCoLaus

Dintre cei mai buni 10 SNP asociați cu IMC în studiul Radiant, 8 au avut o precizie foarte mare a imputației (rSqHat> 0,9) și au fost incluși în analizele de asociere. Analizele de regresie liniară în cazurile și controalele de depresie combinate au dat șase SNP asociate semnificativ cu Log 10 IMC atunci când condițiile afectate, sexul, vârsta și componentele majore au fost utilizate ca covariabile. Rezultatele efectuate numai în grupul depresiv cu sex, vârstă și componente majore incluse în modelul de regresie au dus la aceleași șase SNP-uri legate semnificativ de Log 10 IMC (Tabelul 3). Ca și în studiul Radiant, analizele numai în grupul de control nu au arătat nicio asociere semnificativă cu IMC Log 10 (Tabelul 3).

Tabel în dimensiune completă

Interacțiunea dintre FTO și starea afectată

Studiul radiațiilor

Am găsit o interacțiune semnificativă între genotipul și starea afectată în raport cu IMC log 10 și nu am găsit nicio interacțiune semnificativă cu sexul (datele nu sunt prezentate). O interacțiune între genotip și starea afectată a fost observată în șapte SNP (P 30, 31, 32). Cu toate acestea, o nouă descoperire interesantă în eșantionul Radiant este că asocierea observată în întreg eșantionul poate fi atribuită grupului deprimat, fără niciunul. dintre SNP-urile fiind semnificativ asociate cu IMC doar în eșantionul de control și asocierea sa consolidat în analiza pacienților înșiși în eșantionul PsyCoLaus, argumentând cu tărie că a fost o constatare accidentală.

Există două limitări potențiale în studiul nostru. Primul este în eșantionul Radiant. Datele raportate separat au fost utilizate pentru a calcula IMC. În schimb, înălțimea și greutatea au fost măsurate într-un eșantion de replicare (PsyCoLaus) și s-a găsit același model de rezultate. O a doua limitare este că polimorfismul FTO, care a fost cel mai frecvent raportat a fi asociat cu IMC (rs9939609) în studiile anterioare, a fost atribuit aici mai degrabă decât direct genotiparea. În schimb, imputarea s-a bazat pe două SNP genotipate (rs8050136, rs3751812), care sunt în LD absolut (r2 = 1) cu rs9939609.

În studiul Radiant, dovezile că asocierea FTO-BMI observată este specifică pentru un eșantion de depresie sunt susținute în continuare de interacțiunea dintre variantele FTO și starea afectată. Această interacțiune a fost găsită în șapte SNP asociați cu IMC și sugerează că nerespectarea eșantionului de control este puțin probabil să se datoreze lipsei de energie. Acest lucru sugerează că efectul genei FTO asupra IMC este modificat de o tulburare depresivă. Interacțiunea dintre variantele FTO și starea afectată găsită în datele Radiant a fost confirmată în continuare de rezultatele combinate obținute din probele Radiant și PsyCoLaus.

Deoarece acesta a fost primul studiu de acest gen privind relația dintre IMC și depresie, am decis să ascultăm întreaga genă FTO. Cu toate acestea, dovezile asocierii cu IMC, ca și în studiile anterioare nedepresive, s-au concentrat asupra grupului de SNP-uri localizate în primul intron al genei. Studiile anterioare au raportat legături către SNP-uri situate în aceeași regiune. 6, 7, 8, 9, 10 Interesant, cele cinci SNP asociate (rs6499640, rs8050136, rs3751812, rs7190492 și rs8044769) din eșantionul nostru s-au dovedit a fi asociate în mod semnificativ din punct de vedere genomic cu variațiile IMC în studiul realizat de Thorleifsson și colab. 9 Două dintre cele mai importante SNP asociate IMC din studiile Radiant și PsyCoLaus (rs3751812, rs8050136) sunt în LD absolut (r 2 = 1) cu varianta FTO rs9939609. Rezultatele obținute cu această variantă imputată în ambele studii sunt în aceeași direcție și confirmă constatările anterioare. 6, 7, 8, 33, 34, 35, 36, 37

În studiul Radiant, pacienții cu depresie au avut IMC mai mari decât martorii, ceea ce ar putea fi atribuit unui efect secundar al tratamentului antidepresiv sau deoarece persoanele deprimate au o activitate fizică mai mică și/sau un aport crescut de alimente. Nu este posibil să se irite aceste efecte în proba Radiant, deoarece toate cazurile au primit antidepresive la un moment dat. Eșantionul nostru de control a fost, de asemenea, examinat pentru un istoric de tulburare psihiatrică sau o rudă de gradul I. Acest lucru nu a fost făcut de studiile anterioare care au examinat IMC, obezitate și FTO și ar putea explica în continuare de ce nu a fost observată nicio asociere în grupul nostru de control.

În schimb, în ​​eșantionul PsyCoLaus, nu au existat diferențe semnificative statistic în IMC între evenimentele depresive și martorii. Aceste diferențe pot reflecta faptul că Radiant este un eșantion detectat clinic de depresie recurentă în principal și toate cazurile primite au fost tratate cu antidepresive, în timp ce cazurile PsyCoLaus au fost selectate din comunitate și probabil mai puțin severe și mai definite pe scară largă, dintre care doar 37,5% din cazuri a primit tratament antidepresiv. În mod remarcabil, totuși, regresia IMC la starea antidepresivă nu a prezentat semne de asociere (P = 0,573) și nici nu a existat niciun efect atunci când starea antidepresivă a fost inclusă ca o covariabilă în regresia IMC la FTO SNP. Aceste descoperiri sugerează că este puțin probabil ca efectul ameliorator al tulburării depresive asupra asocierii IMC/FTO să fie rezultatul numai al antidepresivelor.

O explicație alternativă, dar nu neapărat exclusivă, este că depresia și obezitatea implică mecanisme fiziopatologice care se suprapun. Sistemul hipotalamo-hipofizar-adrenocortical controlează răspunsul la stres și este implicat în etiologia depresiei. 38 FTO este extrem de exprimat în hipotalamus, hipofiză și suprarenale, sugerând un posibil rol în axele hipotalamice, hipofizare și suprarenale implicate în controlul greutății. 39

Deși mai multe studii au examinat efectul variantelor FTO asupra IMC și legătura dintre obezitate și tulburări psihiatrice numai, la cunoștința autorilor, acesta este primul studiu care examinează relația dintre FTO, IMC și tulburări psihiatrice (depresie) simultan. Cercetările noastre sugerează că, deși asocierea este observată pe tot eșantionul, cu antecedente de depresie, efectul FTO asupra IMC scade de fapt. Rezultatele găsite inițial într-un eșantion clinic mare de cazuri depresive și martori (Radiant) au fost reproduse într-o cohortă bazată pe populație (PsyCoLaus). În plus, întrucât formele mai ușoare de depresie și simptomele depresive sunt foarte frecvente la populația generală 40, este posibil ca astfel de simptome să atenueze efectul FTO în populația în ansamblu și să determine parțial care dintre acestea prezintă riscuri de variante FTO. continuați cu supraponderalitatea sau obezitatea.