asociat

  • obiecte
  • abstract
  • introducere
  • Materiale și metode
  • Descrierea studiului
  • analize statistice
  • Analiza rețelei
  • Imputarea întregului genom
  • Rezultatul
  • discuţie
  • Informatii suplimentare
  • Documente Word
  • Informatii suplimentare

obiecte

  • Tulburare bipolara
  • Studii de asociere la nivel de genom
  • Obezitatea

abstract

Tulburarea bipolară (BD) are o ereditate ridicată estimată între 60% și 85%. 1, 2 Au fost efectuate mai multe studii de genom de asociere (GWA) pentru a identifica factorii genetici de risc comuni pentru BD. Deși variantele de alele au fost identificate în diferite gene, inclusiv ANK3, CACNA1C și ODZ4, 3, 4, 5, 6, aceste variante variază foarte mult între studii și explică o parte foarte limitată a moștenirii BD.

Se crede că fenotipurile complexe, inclusiv tulburările psihiatrice, cum ar fi BD, implică un număr mare de componente de mediu și genetice care interacționează cu focare de boală. În plus, pot împărtăși variante ale riscului genetic cu alte trăsături fenotipice. Modelele care implică trăsături fenotipice relevante, cum ar fi covariabilele și factorii de risc care interacționează, ar trebui, prin urmare, să fie luate în considerare atunci când se caută factori genetici care contribuie la fenotipuri complexe.

În special, BD este asociat pozitiv cu multe caracteristici fenotipice, inclusiv obezitatea (de obicei definită ca indicele de masă corporală (IMC)  30 kg/m 2) și, prin urmare, cu IMC mai mare, cu un studiu transversal care arată o rată a obezității de 41 % BD comparativ cu 27% la pacienții fără BD. Această comorbiditate are implicații clinice semnificative, deoarece mai multe studii au arătat că pacienții bipolari cu obezitate comorbidă au o sarcină psihiatrică și generală mai mare a bolii și o recurență crescută a dispoziției. 9, 10, 11, 12 De exemplu, am găsit o rată mai mare de supraalimentare, o rată mai mare de sinucidere și o sarcină medicală generală mai mare la subiecții cu BD și un IMC mai mare, 12, sugerând că acest fenotip definește un subgrup clinic important. În plus, IMC este o trăsătură complexă moștenită 13 care este, de asemenea, asociată cu alte tulburări psihiatrice, inclusiv schizofrenia, tulburarea depresivă majoră și consumul excesiv de alimente, 14, 15 motivând includerea IMC în studiul factorilor de risc genetici pentru metabolici și psihiatrici. fenotipuri.

Asocierea pozitivă dintre BD și IMC (ca măsură a obezității) împreună cu moștenirea BD și IMC sugerează o posibilă interacțiune în mecanismele genetice care stau la baza acestor trăsături. Studiile anterioare GWA ale diabetului de tip 2 (T2D) și ale rezistenței la insulină s-au dovedit a explica diferențele dintre interacțiunile IMC 16 și polimorfism cu nucleotide unice (SNP) -BMI 17. Motivul acestor studii a fost de a încorpora calitatea mediată a adipozității măsurată de IMC în etiologia eterogenă a fenotipurilor precum T2D și rezistența la insulină. 18 În ceea ce privește efectele asupra IMC, aceste studii au identificat situri cu risc semnificativ. În analizele T2D din Wellcome Trust Case Consortium, caz de stratificare a controlului cazului în funcție de starea obezității, Timpson și colab. 16 au identificat o variantă a TCF7L2 - o genă cunoscută de susceptibilitate puternică T2D - nu fusese identificată anterior în întreaga cohortă. În plus, Manning și colab. au investigat efectele SNP-urilor asupra insulinei în repaus alimentar, ținând seama de efectul IMC, precum și de potențialele interacțiuni SNP-IMC și au observat șase noi locusuri semnificative ale întregului genom (P 16, 17

În ciuda corelațiilor cunoscute între BD și obezitate, IMC nu a fost încă inclus în studiile GWA BD. Pe baza unui argument similar cu cel utilizat în cercetarea T2D, propunem reducerea eterogenității fenotipice a BD prin luarea în considerare a diferențelor în IMC între pacienții cu BD și indivizii sănătoși, precum și a potențialelor interacțiuni SNP-BMI cu privire la susceptibilitatea la boala BD. Folosind date disponibile publicului dintr-un studiu anterior GWA realizat de Rețeaua de informații a asociațiilor genetice (GAIN) 4, reevaluăm asociațiile genetice cu BD în timp ce încorporăm date despre viabilitatea maximă a IMC. În special, am efectuat analize GWA ajustate pentru IMC și am examinat interacțiunile potențiale SNP-IMC.

Materiale și metode

Descrierea studiului

Consorțiul de studiu al genomului tulburării bipolare (BiGS) a realizat un studiu GWA asupra BD; datele sunt disponibile ca parte a datelor GAIN BP în dbGaP 19 și au fost descrise anterior de Smith și colab., 4 incluzând descrieri ale subiectului studiului și proceduri de genotipare și control al calității. Deși studiul BiGS/GAIN a inclus date de la subiecții europeno-americani (EA; N = 2035) și afro-americani (AA; N = 1015), ne-am limitat analizele la subiecții EA pentru a evita stratificarea populației.

În perioada de recrutare de 18 ani, 1001 de entități BD au fost înregistrate la mai multe instituții. Toate cazurile au îndeplinit criteriile pentru tulburarea bipolară I definite de DSM IV. Cu toate acestea, indivizii care au fost recrutați în momente diferite au fost intervievați cu Interviul de diagnosticare pentru studiile genetice 2, 3 sau 4 (DIGS 2, 3, 4). Înălțimea reală (inci) și greutatea corporală maximă pe viață (kilograme) au fost colectate numai în DIGS 4 și, prin urmare, IMC maxim raportat separat (IMC maxim) a fost disponibil doar într-un subset de 388 de cazuri EA. Nu au fost disponibile măsurătorile actuale ale greutății corporale și alte măsurători ale greutății corporale, altele decât greutatea maximă pe viață.

Subiecții de control au completat un chestionar psihiatric separat și au fost excluși dacă îndeplinesc criteriile de diagnostic pentru depresie sau au avut antecedente de BD sau psihoză. Inspecțiile au fost comparate cu cazuri în ceea ce privește sexul și etnia. 4 Chestionarul de control a colectat înălțimea curentă și viața maximă a corpului, iar datele IMC cu o valoare maximă a IMC au fost utilizate pentru 1020 controale EA.

analize statistice

După cum sa menționat deja, analizele s-au limitat la eșantionul EA pentru a evita ambiguitățile în funcție de structura populației. În plus, am folosit analiza componentelor de bază ca garanție pentru a corecta în continuare stratificarea populației. 21 Am evaluat cele patru componente majore (PC-uri) și am constatat că niciuna nu a fost asociată cu BD sau IMC maxim (P> 0,5). Din acest motiv, analizele raportate nu sunt ajustate pentru PC. Graficele QQ au fost utilizate pentru a măsura gradul de inflație a statisticilor asociației și au fost efectuate analize de sensibilitate, corectate pentru cele mai înalte asociații genomice pentru primul computer.

Toate analizele au fost efectuate în R Statistical Software, versiunea 2.14.0 (//www.r-project.org/). Am folosit un prag semnificativ statistic de P 22 și întregul genom a fost imputat pe date pe etape folosind Impute 2.2.2, 23, folosind datele de genom de fază (toate populațiile) ca panou de referință. SNP-urile cu o calitate slabă a imputației au fost eliminate (doza R2

Parcele din Manhattan pentru analiza GWA. Pentru fiecare SNP, −log 10 (valoarea P) (axa y) este reprezentată grafic față de poziția cromozomială (axa x) pentru ( A ) efect marginal SNP ajustat pentru IMC (fără interacțiune SNP-IMC), ( b ) Efectul interacțiunii SNP-IMC și ( c ) un test genetic comun luând în considerare max. IMC și interacțiune potențială SNPxBMI.

Imagine la dimensiune completă

  • Descărcați un diapozitiv PowerPoint

Celelalte semnale de asociere cele mai mari au inclus rs17541406 în SEPHS1P2 pseudogen, în aval de MCTP2 (P = 1, 21E-6), cu același model de efect genetic dependent de IMC. Variantele din regiunile de codificare a proteinelor din domeniul WW oxidoreductază (WWOX) (rs11150078, P = 1, 73E - 6) și CDH23 (rs1625975, P = 4, 16E - 6) au fost, de asemenea, foarte evaluate și au fost demonstrate dovezi ale efectelor de interacțiune (Tabel) 1, imaginile 1b și c).

Alela rs7690204 mai mică din regiunea de codificare a proteinei GYPA a prezentat un efect protector marginal (raport de probabilitate = 0,65, P = 1,11 E-6; Tabelul 1, Figura 1a), dar nu există interacțiuni SNP-BMI. În mod similar, cele două SNP-uri situate în regiunea intergenică în amonte de MARCKS, rs6934970 și rs17074473 (în dezechilibru obligatoriu), sunt, de asemenea, foarte bine cotate (P = 7, 08E-6 și P = 8, 23E-6, respectiv; Figura 1c) în analiza efect genetic genetic după ajustarea pentru IMC, dar nu a arătat dovezi ale interacțiunii cu IMC. Mai exact, alela rs6934970 mai mică este asociată cu o probabilitate crescută de BD după IMC (raport de probabilitate = 1,83, P = 8,5E-7; Tabelul 1, Figura 1a).

Statisticile testelor de asociere în analizele GWA nu au fost puternic umflate (λ = 1, 04 pentru testul cu două grade de libertate care permite interacțiunea IMC-SNP), sugerând că nu a existat o stratificare semnificativă a populației. După ajustarea pentru primul PC, rezultatele sunt doar mici modificări, deși magnitudinea efectelor unor SNP-uri este atenuată (Tabelul 1 suplimentar). Graficele QQ pentru analize neajustate și modificate de PC sunt date în materialul suplimentar (S1 și S2).

Cele mai apreciate căi canonice bazate pe IPA au inclus „depresie sinaptică pe termen lung”, „semnalizare α-proteină G” și „potențare sinaptică pe termen lung” (Tabelul 2). Cele mai bune rețele includ molecule implicate în creșterea și dezvoltarea celulelor, precum și în dezvoltarea și semnalizarea sistemului cardiovascular (Figura 2).

Tabel în dimensiune completă

Rețeaua IMC - interacțiunea genetică implicată în riscul bolii BD. Rețeaua cu cel mai mare scor, incluzând multe gene din calea canonică „Creșterea și proliferarea celulelor, dezvoltarea și funcționarea sistemului cardiovascular, dezvoltarea organică” și a patra rețea cu cel mai mare scor, incluzând multe gene din celulele „Dezvoltarea celulelor, creșterea și proliferarea celulelor, schelet și calea de dezvoltare canonică "Funcțiile musculo-scheletice și funcționale sunt prezentate împreună pentru a ilustra interacțiunea dintre genele de top din analiza noastră. Culoarea genelor indică gradul de asociere în analizele noastre: roșu = cea mai mică valoare P, roz = valoare P scăzută/medie, gri = valoare medie P și alb = P> 0,001. Formele indică tipul genei/moleculei ( citokină, transportor, kinază etc.).). Liniile solide indică relații directe, iar liniile punctate indică relații indirecte. Notă: receptorul Wnt, Wnt frizzled, LPR1 co-receptor, proteinele semnalului de transducție a semnalului citoplasmatic și componentele complexului de distrugere a B-cateninei, AXIN1 și APC au fost adăugate în rețea pentru a ilustra calea Wnt canonică în amonte de CTNNB1, GSK3B și TCF7L2 gene. enumerate în analiza noastră.

Imagine la dimensiune completă

  • Descărcați un diapozitiv PowerPoint

Rezultatele imputate au fost similare cu cele pentru genotipurile observate, cu vârfuri mai dense în cele mai mari rate evaluate (Figura Suplimentară S3 prezintă rezultatele pentru analiza cu două grade de libertate). La analizarea efectului SNP-urilor cu două grade de libertate, inclusiv interacțiunea IMC-SNP, a fost observat un nou vârf pe cromozomul 3 (Tabelul 2 suplimentar). Acest vârf se află în regiunea intergenică în aval de TRIM42 și include SNPs rs72977016, rs182827559 și rs60035994, toate acestea reprezentând variații rare (frecvența mai mică a alelelor 24, 25, 26 și, în special, locusul riscului T2D în studiile care stratifică subiecții în funcție de IMC. 16 Factor de celule T TCF7L/amplificator limfoid, care, la translocarea ß-cateninei către nucleu, activează expresia genelor țintă în aval de calea canonică Wnt/ß-catenină.27, 28 Această cascadă de transducție a semnalului este asociată cu multe boli - în special cancerul - și este implicat critic în dezvoltarea multor organisme, inclusiv a oamenilor

Calea canonică Wnt/β-catenină este critică pentru diferite aspecte ale neuroplasticității 30 și neurogenezei adulților. 31, 32, 33 Acțiunea stabilizatorilor de dispoziție asupra acestei căi de semnalizare este considerată a fi o dovadă indirectă a implicării sale în fiziopatologia BD. De exemplu, se consideră că efectele antidepresive ale litiului asupra comportamentului sunt secundare inhibării inhibitorului β-cateninei GSK-3β 35, 36 prin mecanisme directe 37, 38 și indirecte 39; Β-catenina are efecte similare cu litiul la modelele de rozătoare. De asemenea, s-a sugerat că valproatul inhibă GSK-3β și, în plus, mărește țintele căii canonice a ARNm Wnt/β-catenin în hipocamp. Recent, neuronii diferențiați de celulele stem pluripotente induse de pacienții cu schizofrenie au arătat exprimarea modificată a multor componente din această cale, inclusiv diferite izoforme TCF/LF. 42 În plus, mai multe descoperiri la animale au legat mai mulți pași în această cascadă de un răspuns depresiv și antidepresiv indus de stres. 43 Implicarea TCF/LF în tulburările neuropsihiatrice și T2D face din acesta un candidat real pentru riscul genetic partajat complex.

În analiza noastră, varianta rs1625975 din CDH23, care face parte din superfamilia cadherină a glicoproteinelor de adeziune celulară, a fost foarte evaluată. S-a demonstrat că mai multe caderine suprimă activitatea β-cateninei44 și, prin urmare, sunt reglementate negativ de semnalizarea Wnt. Mai multe gene care codifică cadherina și glicoproteina de adeziune au fost asociate cu BD în studiile genetice. 46, 47, 48, 49, 50

Rs11150078 în WWOX a reprezentat o relație inversă cu relația observată cu TCF7L2, sugerând un efect protector al alelei mai mici asupra riscului BD în creșterea IMC. Gena WWOX codifică o proteină care secretă factori de transcripție implicați în neoplasme, 51 și defectele au fost studiate pe scară largă în literatura de cancer. WWOX interacționează cu multe căi de semnalizare, inclusiv Wnt, 52, dar, după cum știm, nu a fost asociat anterior cu tulburări psihiatrice.

Analiza rețelei IPA a definit un interactom care conectează două dintre cele mai bune gene ale noastre, TCF7L2 și WWOX, împreună și a evidențiat alte gene de potențială relevanță prin interacțiunea cu promotorii β-cateninelor Jun și Rap1 și inhibitorul GSK-3β: molecule de cascadă de semnalizare în aval Akt și Erk (Figura 2). În plus, rețeaua îmbogățită de „moarte și supraviețuire celulară” include genele de risc BD CACNA1C, 6 CACNA2D1 și CACNB3 .

Acest studiu a inclus informații suplimentare despre max. IMC pentru a analiza genomul riscului BD în întregul genom și a identificat noi variante genetice cu semnificație biologică. În mod interesant, am observat asociații genetice cu o semnificație statistică mai mare decât analizele originale, în ciuda faptului că analizele noastre au fost limitate la cele care aveau date IMC maxime disponibile (adică 388 cazuri/1020 controale versus 1001 cazuri/1034 controale).). Aceste rezultate sugerează că am obținut o putere mai mare de a detecta efectele genetice prin reducerea eterogenității datorită integrării covariatei cheie. În general, cele mai bine cotate SNP din analizele noastre au fost destul de diferite de cele raportate de americanii europeni în Smith și colab. 4 Multe dintre rapoartele de probabilitate estimate pentru SNP-urile raportate anterior sunt atenuate în analizele noastre, sugerând că IMC poate fi un factor confuz (Tabelul 3). Cu toate acestea, rs7690204 în GYPA a fost foarte evaluat în ambele studii. De fapt, atât rs7690204, cât și rs10193871 în NCKAP5 (alias NAP5) au arătat efecte protectoare mai puternice în analizele IMC (Tabelul 3).

Tabel în dimensiune completă

Este important să ne dăm seama că IMC poate fi o măsură mai mediană legată de alte condiții de bază. De exemplu, multe dintre cele mai eficiente medicamente pentru tratamentul BD, cum ar fi neurolepticele, sunt asociate cu creșterea în greutate. Analizele noastre nu iau în considerare tratamentul curent pe care îl primește fiecare caz și nici creșterea în greutate care ar fi putut fi asociată cu acest tratament și, prin urmare, rezultatele noastre pot fi confundate cu tipul de medicament sau răspunsul la tratament. Deși sunt disponibile informații de bază privind utilizarea antipsihoticelor pe tot parcursul vieții, nu au fost disponibile informații detaliate despre utilizarea concomitentă a medicamentelor, durata și doza, răspunsul la tratament și creșterea în greutate aferentă; rareori, astfel de informații fiabile sunt disponibile într-un studiu retrospectiv, ceea ce face dificilă contabilizarea efectelor confuze, cum ar fi medicația sau răspunsul la tratament. Cu toate acestea, examinarea impactului consumului de droguri și al creșterii în greutate legate de tratament asupra conexiunilor observate este un domeniu important pentru cercetările viitoare.

În plus, nu am avut date despre istoricul T2D în acest studiu și, prin urmare, nu am putut investiga dacă IMC ar putea fi un substitut pentru predispoziția T2D. În plus față de T2D, IMC ridicat este puternic asociat cu multe boli și tulburări, inclusiv alte tulburări psihiatrice și comorbidități (cum ar fi tulburările alimentare), precum și tulburările metabolice și bolile de inimă, ceea ce complică și mai mult interpretarea rezultatelor noastre. Identificarea factorilor genetici corelați cu BD și IMC este doar începutul înțelegerii mecanismelor biologice și genetice cauzale. De fapt, acest studiu sugerează potențialul factorilor genetici de risc comuni între proprietățile psihiatrice și tulburările metabolice, cum ar fi BD și T2D, care s-au suprapus semnificativ în analizele de rețea anterioare. 7 Deși nu este investigată direct aici, investigația actuală a factorilor genetici de risc comuni pentru comorbidități multiple - efecte pleiotrope - ar putea arunca o lumină asupra relevanței rezultatelor acestui studiu. Sunt necesare studii ulterioare de cohortă și funcționale pentru a distinge complexitatea acestor conexiuni și pentru a înțelege relația dintre IMC și predispoziția genetică la BD.

Din câte știm, acest studiu este primul care examinează simultan factorii genetici de risc pentru BD și obezitate în întregul genom. În acest studiu, am identificat multe variante genetice relevante din punct de vedere biologic care sunt asociate cu BD, luând în considerare efectul IMC maxim. Sunt necesare investigații suplimentare pentru a reproduce și valida aceste relații și pentru a determina dacă variantele sau genele identificate au un rol funcțional în sensibilitatea bolii. Pentru a înțelege mai bine etiologia genetică a BD și a obezității, este necesar să se investigheze relațiile genetice complexe care implică covariabile și interacțiuni genetice.