obiecte
abstract
Obezitatea implică modificări ale programelor transcripționale, care pot varia în funcție de semnalele genetice și de mediu prin modificări ale cromatinei. Deoarece modificările cromatinei implică diverse căi de semnalizare biochimice, neurologice și moleculare asociate cu homeostazia energetică, presupunem că variațiile genetice ale genelor modificatoare ale cromatinei pot predispune la obezitate. Aici, am evaluat asocierile dintre 179 de variante la 35 de cromatină și gene care modifică supraponderalitatea/obezitatea la 1283 de adolescenți (830 de greutate normală și 453 de supraponderalitate/obezitate). Aceasta a fost urmată de analiza de replicare a semnalelor asociate (18 variante în 8 gene) la 2247 adolescenți (1709 greutate normală și 538 supraponderal/obezitate). Studiul nostru a relevat asocieri semnificative de două variante rs6598860 (OR = 1, 27, P = 1, 58 × 10 –4) și rs4589135 (OR = 1, 22, P = 3, 72 × 10 –4) în ARID1A cu supraponderalitate/obezitate. De asemenea, am identificat asocierea rs3804562 (β = 0, 11, P = 1, 35 × 10 –4) în gena KAT2B cu IMC. În concluzie, studiul nostru sugerează un rol potențial pentru genele ARID1A și KAT2B în dezvoltarea obezității la adolescenți și conduce la investigații suplimentare.
Obezitatea în copilărie și adolescență poate duce la complicații pe tot parcursul vieții asupra sănătății unui individ. Este mai probabil ca adolescenții obezi și obezi să aibă dificultăți de respirație, somn, comportament și sănătate mintală 1. Obezitatea infantilă poate persista și la vârsta adultă, făcând astfel de persoane vulnerabile la boli precum cancerul, artrita, bolile cardiace ischemice și alte boli metabolice cronice, cum ar fi diabetul de tip 2, 3. În 2015, în întreaga lume erau 42 de milioane de copii supraponderali (sub 5 ani) 4. Contribuind la incidența crescândă a complicațiilor asociate, obezitatea infantilă crește povara asupra sistemelor de sănătate publică globale 5. Prin urmare, este necesar să se studieze factorii predispozanți care sunt asociați cu acesta.
În contextul obezității, au fost identificate mai multe proteine modificatoare ale cromatinei care joacă un rol în controlul legării transcripționale ca răspuns la mediu 15, 16. Un studiu efectuat în Regatul Unit a descoperit mutații ale DNMT3A (gena modificatoare a cromatinei) la copiii cu sindrom de creștere excesivă 17. Studiile funcționale pentru identificarea noilor jucători sunt confundate de faptul că obezitatea este o afecțiune sistemică care afectează multe țesuturi. Diferiti jucatori pot fi implicati in diferite tesuturi pentru acelasi scop. Acest lucru crește complexitatea identificării modificatorilor de cromatină implicați în obezitate. O asociație candidată bazată pe gene ar putea oferi abordări mai simple pentru a identifica genele modificatoare ale cromatinei implicate în obezitate. Aici am emis ipoteza că variantele genetice din genele modificatoare ale cromatinei ar putea juca un rol important în dezvoltarea obezității. Pentru a testa această ipoteză, am efectuat primul studiu de asociere bazat pe gene candidate, care a examinat genele modificatoare ale cromatinei pentru a identifica variantele genetice asociate cu obezitatea la adolescenți.
Rezultatul
Caracteristicile antropometrice și clinice ale participanților la studiu sunt prezentate în Tabelul 1. Analiza asocierii în stadiul 1 a relevat o asociere de 28 de variante în 13 gene supraponderale/obezitate la P -4] și rs6598860 [P = 7, 8 × 10 −4] în gena ARID1A. Analiza de asociere cu IMC a identificat rs907092 în IKZF3 (P = 3, 6 × 10 - 6) ca semnale de vârf în etapa 1.
Tabel în dimensiune completă
Au fost genotipate cu succes 18 SNP-uri în al 2-lea și al 13-lea SNP supus QC (Tabel suplimentar 2). Am replicat asocierile rs6598860 (P = 0,04) în ARID1A și rs17003998 în SMARCE1 (P = 0,01) cu supraponderalitate/obezitate (Tabelul 2). Metanaliza ulterioară a rezultatelor sumare din etapa 1 și etapa 2 a relevat o asociere semnificativă a rs6598860 (P = 1, 58 × 10 −4) și rs4589135 în ARID1A (P = 3, 72 × 10 −4) cu supraponderalitate/obezitate după corecție a testării multiple (P = 6,33 × 10 - 4). Meta-analiza datelor IMC a arătat o asociere semnificativă a rs3804562 (P = 1, 35 × 10 −4) în KAT2B împreună cu rs4589135 (P = 3, 57 × 10 −5) și rs6598860 (P = 1, 16 × 10 - 5) în ARID1A după corecții multiple (Tabelul 2). Variantele identificate au fost, de asemenea, asociate cu alte măsurători ale adipozității (Fig. 1, Tabelul suplimentar 3). Variantele în ratele de adipozitate conform diferitelor genotipuri identificate de SNP au fost prezentate în FIG. 2. Studiul are mai mult de 80% putere pentru a detecta asocierea unei variante cu o frecvență de alelă observată de 0, 30 și o dimensiune a efectului de 1, 20-1, 30 (suplimentară). Linia 1).
Tabel în dimensiune completă
Asociații ale SNP-urilor majore cu rate de obezitate. Asocierea SNP pentru supraponderalitate/obezitate cu măsurători antropometrice ale obezității (greutate, IMC, WC, HC) în rezultatele metaanalizei. Schimbarea de la scor la alela de risc pentru SNP-urile asociate în meta-analiză a fost reprezentată grafic față de fenotipurile corespunzătoare.
Imagine la dimensiune completă
Influența genotipului SNP-urilor semnificative asupra scorului de adipozitate z. Variația măsurătorilor adipozității cu diferite genotipuri ale SNP-urilor asociate. Scorul mediu z a fost reprezentat grafic pe axa y față de diferite genotipuri SNP pe axa x pentru SNP asociate cu măsurătorile adipozității. Analiza a fost efectuată pe numărul total de probe obținute după amestecarea probelor de la pasul 1 și pasul 2.
Imagine la dimensiune completă
Am căutat asociații de variante identificate cu fenotipuri legate de obezitate în cercetarea genetică a datelor despre consorțiul 18 (GIANT). Analiza a arătat că toate SNP-urile identificate sunt asociate fie cu IMC, fie cu alte trăsături înrudite (Tabelul 3) cu magnitudini similare de efect la P 19 în gradul 1 și 2. Rezultatele noastre demonstrează asocierea a două SNP-uri în ARID1A (rs6598860 și rs4589135) cu supraponderalitate risc.obezitate la adolescenții indieni urbani. O ușoară LD (R2 = 0,57) între rs6598860 și rs4589135 a fost observată în probele combinate din etapa 1 și etapa 2. Varianta rs6598860 (scor RegulomeDB 2b) se află în promotorul ARID1A și poate afecta afinitatea de legare a unităților mașinii de transcriere la promotorul (RegulomeB). Varianta rs6598860 a fost, de asemenea, asociată cu nivelul de leptină și lungimea nașterii la nivelul nominal de semnificație (P 20. Varianta rs4589135 a fost asociată, de asemenea, cu niveluri de lipide cu densitate ridicată (HDL) în probele strămoșilor europeni și mixte din consorțiul global de lipide genetice ( GLGC) la nivel nominal.Este asociat și cu nivelurile de trigliceride din populația europeană .
Deși niciun studiu genetic nu asociază ARID1A cu obezitatea la adulți sau copii, un studiu funcțional care implică șoareci cu deficit de ARID1A a arătat o expresie mai mare a interleukinei 6 (IL6), o citokină inflamatorie cunoscută 23. ARID1A este un factor de transcripție și epuizarea acestuia afectează sinteza colesterolului, precum și nivelurile de proteine legate de metabolismul glicogenului în liniile celulare ale cancerului ovarian24. Un studiu asupra mușchilor scheletici a arătat o corelație pozitivă a expresiei ARID1A cu IMC la om [25]. Aceste dovezi sugerează că ARID1A poate afecta obezitatea prin citokine (IL6), adipokine (leptine) sau căi lipidice mediate de lipide.
De asemenea, am găsit asocierea rs3804562 în KAT2B, care codifică histona acetiltransferază cu IMC. Șoarecii KAT2B au arătat o reducere a greutății corporale și a hiperglicemiei în comparație cu șoarecii martor 26. Rolul său în mecanismul de gluconeogeneză și menținerea energiei a fost, de asemenea, sugerat într-un studiu anterior 27 .
În concluzie, datele noastre au arătat că variantele comune ale ARID1A și KAT2B sunt asociate cu o susceptibilitate crescută la supraponderalitate/obezitate la adolescenții urbani indieni. În studiul nostru, am folosit indivizi supraponderali cu indivizi obezi ca grup de cazuri, magnitudinea efectului asociațiilor identificate poate fi subestimată și ar trebui interpretată cu precauție la subiecții obezi. Deoarece studiul actual a vizat examinarea unor gene importante din calea modificatorului cromatinei, lista genelor incluse în studiu poate să nu fie o listă exhaustivă a tuturor genelor implicate în cale. O examinare completă a tuturor acestor gene din literatură ar putea ajuta la identificarea mai multor variante genetice asociate cu obezitatea infantilă în genele modificatoare ale cromatinei. Deși proiectarea controalelor de caz limitează capacitatea de a identifica relațiile de cauzalitate, studiul nostru stă la baza cercetărilor viitoare pentru a înțelege contribuția modificatorilor epigenetici în predispoziția genetică la obezitate la adolescenți. Acest lucru ar ajuta la înțelegerea mecanismelor moleculare și explorarea opțiunilor terapeutice pentru prevenirea obezității la copii.
metode
Datele genotipice brute utilizate în studiu au fost incluse în manuscris ca un set suplimentar de date S1.
Mulțumiri
Acest studiu a fost susținut de CARDIOMED (BSC0122-15) finanțat de Consiliul de cercetare științifică și industrială (CSIR), Guvernul Indiei și Potențialul de excelență al universității (UPOE II - 258) al Universității Jawaharlal Nehru, New Delhi, India. Autorii sunt recunoscători tuturor persoanelor participante, părinților lor și autorităților școlare pentru sprijinul și cooperarea lor în implementarea studiului.