prof. MUDr. Jan Murin, CSc.
Court Klin Pr 2013; 1: 24–26
rezumat
Nefropatia diabetică este o complicație semnificativă și relativ frecventă a diabetului. Cu toate acestea, este o cauză principală a insuficienței renale terminale. Se dezvoltă în ambele tipuri de diabet, i. tipul 1 și tipul 2. Factorii de risc pentru nefropatia diabetică sunt genetici, hemodinamici (hiperfiltrare glomerulară la debutul bolii), hipertrofie renală (glomerulară și tubulară), expansiune mezangială, inflamație renală, proteinurie, fibroză tubulo-interstițială (corelată cu prognosticul) . diabetic), hiperglicemie (cu toxicitate la glucoză în țesutul renal), activare RAAS, dar și toxicitate la hiperuricaemie. Prezența nefropatiei diabetice crește mortalitatea diabeticilor, unde proteinuria joacă, de asemenea, un rol (dacă nefropatia menționată este absentă la diabetici de tip 1, mortalitatea lor este de aproximativ 2 până la 3 ori mai mare comparativ cu non-diabeticii, dar dacă această nefropatie este prezentă, mortalitatea acestor diabetici este non-diabetici cu aproximativ 20 până la 200 de ori mai mare). Dezvoltarea sau încetinirea dezvoltării nefropatiei diabetice trebuie prevenită prin ajustarea glicemiei, tensiunii arteriale, dislipidemiei, renunțarea la fumat, blocantelor RAAS, tratamentul diabetului și tratamentul bolilor cardiovasculare concomitente.
Cuvinte cheie
diabet zaharat - patogeneza nefropatiei diabetice - tratamentul nefropatiei diabetice
rezumat
Cuvinte cheie
diabet zaharat - patogeneza nefropatiei diabetice - tratamentul nefropatiei diabetice
Nefropatia diabetică (DMN) este principala cauză a bolii renale în stadiul final (ESRD) în majoritatea țărilor europene. Se poate dezvolta în ambele tipuri de diabet (tip 1 și tip 2).
Diabetul zaharat de tip 2 (DM 2) se caracterizează printr-o combinație de rezistență la insulină (IR) și deficit de insulină. Sindromul metabolic (IR, obezitate viscerală, hipertensiune arterială, hiperuricemie și dis lipidemie, adică triacilglicerol seric ridicat și HDL-colesterol scăzut) duce adesea la DM 2 atunci când IR nu mai este compensat de secreția crescută de insulină din celulele beta pancreatice, capacitate de „vârstă”, iar diabetul începe să apară în jurul vârstei de 50 de ani sau mai târziu.
PATOGENEZA NEFROPATIEI DIABETICE (Tabelul 1)
Riscul de DMN este puternic determinat de factori (poli) genetici, și doar aproximativ o treime (30-40%) dintre pacienții cu ambele tipuri de diabet dezvoltă în cele din urmă această nefropatie [1].
Dintre factorii hemodinamici ar trebui menționată hiperfiltrarea în perioada timpurie a diabetului (poate fi corectat printr-un control glicemic bun). În fundal, se pare că există vasodilatație aferentă arteriolară indusă de hiperglicemie, care activează mediatori vasoactivi (IGF-1, TGF-beta, VEGF, NO, prostaglandine și glucagon) în rinichi [2]. În acest fel, tensiunea arterială din glomerul crește și odată cu ea așa-numitul stres de forfecare în țesutul vascular al glomerulului. La rândul său, aceasta determină reglarea ascendentă a transportorului de glucoză în principal în celulele mezangiale (aceste celule primesc, prin urmare, mai multă glucoză și le deteriorează din interior), dar și eliberarea (autocrină și paracrină) a citokinelor și a factorilor de creștere din glomerul. Cu toate acestea, hiperglicemia are și un efect „toxic” asupra țesutului renal. Cu toate acestea, apar și anomalii renale tubulare, în special reabsorbția tubulară proximală de sodiu, care contribuie și la afectarea funcției renale. Aceste efecte sunt însoțite de acțiunea angiotensinei II, care promovează hipertrofia celulelor tubulare proximale cu promovarea reabsorbției de sodiu [3].
„Hipetrofia renală” este deja prezentă în perioada timpurie a diabetului (a) în glomeruli (creșterea numărului de celule mezangiale și a numărului de capilare, de asemenea, hipertrofia acestora) și (b) în tubuli (proliferarea și hipertrofia celulelor), promovate sau induse de hiperglicemie. Stimulează producția de factori de creștere precum IGF-1, EGF, PDGF, VEGF, TGF-beta, ang II [3].
Manifestările semnificative ale țesutului (renal) ale DMN sunt expansiunea mezangială (creșterea numărului de celule din mezangiu și hipertrofia lor, de asemenea depunerea matricei extracelulare), glomeruloscleroză nodulară și, de asemenea, difuză (denumită colectiv în literatură ca nefropatie Kimmelstiel-Wilso nouă). Este cauzată de hiperglicemie și, de asemenea, așa-numitele AGE (produse finale glicate avansate) [2].
Procesele inflamatorii joacă, de asemenea, un rol important în dezvoltarea DMN și celulele imune. În rinichi găsim (a) infiltrarea glomerulilor și a interstitiului de către monocite (macrofage) și limfocite T activate, (b) Există, de asemenea, o creștere a CRP, iar leucocitele (neutrofile) în ser, (c) și în țesutul renal sunt prezent în concentrații crescute de chemokine și citokine [2].
O explicație patogenetică pentru dezvoltarea proteinuriei diabetice este complexă. Poate implica (a) modificarea structurii (sau funcției?) Membranei bazale a glomerulului (acumularea de colagen de tip IV, îngroșarea membranei, reducerea prezenței heparinei sulfate cu o sarcină negativă), (b) modificarea structura și funcția podocitelor - aceasta este probabil cea mai importantă anomalie (?) (există o lățime anormală a așa-numitelor proeminențe ale piciorului podocitelor și, astfel, funcția lor de protecție este probabil modificată, există un sprijin al apoptozei podocitelor datorată la ang II și citokine TGF-beta, dar, dimpotrivă, o bună producție de proteine C activate apoptoza podocitelor - și producția de proteină C activată promovează o bună funcție endotelială și, în cele din urmă, există o reducere a migrației podocitelor către siturile deteriorate din cauza AGE-urilor ), (c) o scădere a concentrației țesutului de nefrină, care suprimă permeabilitatea germulei la proteine cauzată în principal de ang II și (d) poate Există, de asemenea, o lipsă de adiponectină, care reduce permeabilitatea albuminei în rinichi [4,5 ]. Mai târziu (adică în forma avansată de DMN) structura glomerulului este întreruptă, rezultând în cele din urmă proteinurie neselectivă.
Fibroza tubulo-interstițială (ulterior se transformă în atrofie tubulară) apare relativ rapid în timpul dezvoltării DMN și se corelează cu prognosticul [6]. Excelează (a) prin eliberarea factorilor de creștere (TGF-beta, alte citokine) în glomerul, (b) prin proteinurie, (c) prin acțiunea ang II și (d) prin acțiunea hiperglicemiei și AGE. Celulele tubulare își schimbă astfel fenotipul (funcțional, adică renal) și devin fibroblaste (producând fibroză). Mai târziu, prin acțiunea ang II, genele lor pro-apoptotice sunt activate în celulele tubulare, rezultând „atrofierea lor”. Experiența clinică recentă a arătat un efect semnificativ al anemiei concomitente frecvente [6]. Această anemie (1) crește (chiar și anemia ușoară) riscul de progresie a DMN și tratamentul anemiei (eritropoietina) poate încetini această progresie, (2) anemia provoacă hipoxie „renală”, iar hipoxia, pe de altă parte, agravează dezvoltarea de fibroză interstițială (prin inducerea producției de produse). activarea factorilor de creștere/citokinelor TGF-beta și VEGF), (3) anemia prin hipoxie promovează „transformarea” respectivelor fenotipuri de celule tubulare (renale) în fenotipul fibroblastului.
Hiperglicemia este importantă în dezvoltarea DMN. O creștere a concentrației intracelulare de glucoză duce la oxidarea crescută a acesteia, iar superoxidul se formează și intracelular. Activează 4 căi metabolice pentru dezvoltarea nefropatiei DM:
1. calea de activare a protein kinazei C,
2. cale de formare AGEs,
3. Activarea căii poliolului a
4. activarea căii hexozaminice.
Am tratat parțial aceste informații într-o altă lucrare a mea [6] și, de asemenea, trimit cititorul către alte lucrări [7-10]. Corectarea hiperglicemiei este, prin urmare, o problemă cheie la diabetici pentru prevenirea și prevenirea progresiei DMN, dar și pentru îmbunătățirea prognosticului pacienților.
Hiperactivarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron este prezentă și în nefropatia diabetică. (RAAS) [11, 12]. Hiperglicemia și vârstele par să se afle în spatele inducerii acestei hiperactivări. Albuminuria și proteinuria activează și RAAS. Cu toate acestea, această problemă este deja cunoscută de cititori și, prin urmare, nu mai detaliaz în continuare.
Studiile experimentale și clinice au arătat că și acidul uric joacă un rol în acest domeniu. Contribuie la dezvoltarea hipertensiunii, dar și la afectarea rinichilor. Acidul uric stimulează producția de kinaze activate de mitogen (p38, ERK), precum și producerea de factori de transcripție nucleară (NF kappa B, alții). Acestea stimulează ulterior producția de ang II în celulele renale, producția de PDGF și COX-2, toate acestea „sprijinind” dezvoltarea și progresia dezvoltării DMN [13,14].
Aportul excesiv de fructoză (> 50 g/zi) joacă, de asemenea, un rol în formarea DMN. Contribuie la dezvoltarea sindromului metabolic și la dezvoltarea DM 2. Sursa primară de fructoză este consumul de zaharuri. Fructoza poate crește, de asemenea, nivelul de acid uric din circulație [13]. Fructoza și acidul uric susțin, de asemenea, formarea IR. Și aici există sprijin pentru debutul/progresia nefropatiei DM.
CONSECINȚE CLINICE ȘI PREVIZIUNI A NEFROPATIEI DIABETICE
Prezența nefropatiei DM crește semnificativ mortalitatea diabeticilor de ambele tipuri. Comparativ cu non-diabeticii, mortalitatea diabeticilor de tip 1 fără proteinurie este crescută de 2 până la 3 ori, dar dacă acest diabetic are și proteinurie, mortalitatea sa este exponențial mai mare, la nivelul de 20-200 ori [15]. Concentrația de albumină a mea în urină, adică excreția de albumină în urină, este un bun predictor al apariției evenimentelor cardiovasculare în decurs de 5 ani de la detectarea albuminuriei, dar este adevărat și în următoarea perioadă de timp [16]. Albuminuria este, de asemenea, un marker al disfuncției endoteliale generalizate și acesta este de fapt un accelerator al aterogenezei. În acest caz, pacientul constată de obicei o apariție comună a altor factori de risc cardiovascular, cum ar fi hipertensiunea arterială, dislipidemia, o creștere a agregabilității trombocitelor, o creștere a markerilor inflamatori precum CRP seric, precum și a altor factori. Și acest lucru este legat apoi de o creștere suplimentară a incidenței bolilor de inimă sau a consecințelor acestora.
PREVENIREA ȘI TRATAMENTUL NEFOPATIEI DIABETICE
Prevenirea DMN și detectarea sa precoce îmbunătățesc prognosticul pacientului. Principiile generale pentru prevenirea DMN sunt după cum urmează - (a) ajustarea glicemiei (dietă, activitate fizică și tratament farmacologic), (b) ajustarea tensiunii arteriale (în principal tratament farmacologic), (c) ajustarea nivelurilor serice de lipide ( dieta, activitatea fizică, reducerea greutății și tratamentul farmacologic), (d) renunțarea la fumat. Cu siguranță nu este ușor să realizezi acest lucru. Dar dacă se întâmplă acest lucru, morbiditatea, mortalitatea și calitatea vieții acestor pacienți se vor îmbunătăți.
Blocarea semnificativă a RAAS (inhibitori ECA, sartani) a fost implicată în tratament și multe studii au arătat o tonă de beneficii clinice (de exemplu, studiul BENEDICT și altele) [17,18]. În domeniul tratamentului dislipidemiei, așa-numitul dislipidemie aterogenă, i. În prezența nivelurilor serice ridicate de particule LDL-colesterol cu densitate scăzută, deși LDL-C seric poate să nu fie semnificativ crescut, și în prezența HDL-C seric scăzut și a nivelurilor serice ridicate de triacilgliceroli, statinele sunt utilizate împreună cu . Studiul de intervenție asupra aterosclerozei diabetului (DAIS) a inclus subiecți cu DM 2. Subgrupul fenofibrat a arătat o scădere semnificativă a progresiei nefropatiei diabetice (de la normoalbuminurie la microalbuminurie în 3 ani de urmărire și tratament) comparativ cu brațul placebo. 19] . Diabetul (tip 2) ar trebui, de asemenea, tratat, agenți antiplachetari și evenimente. asigurați tratamentul bolilor concomitente (în special cardiovasculare). Numai cu un angajament atât de cuprinzător putem influența prognosticul diabeticilor și prediabeticilor.