abstract
Aspergiloza cutanată primară este o complicație infecțioasă rară, care pune viața în pericol, la sugarii prematuri, care poate duce la sepsis fulminant și la insuficiența multiorgană ulterioară. Incidența aspergilozei primare a crescut semnificativ în ultimul deceniu, în timp ce morbiditatea și mortalitatea ridicată a aspergilozei invazive rămân neschimbate. Studiile in vitro indică faptul că tot mai multe specii de Aspergillus par a fi refractare la tratamentul convențional cu fluconazol sau amfotericină B. Acest raport de caz arată doi sugari cu greutate extrem de mică la naștere (ELBW) cu aspergiloză cutanată primară care a fost refractară la amfotericină B. Pacienții au fost tratați cu voriconazol sistemic, un agent antifungic triazol cu spectru prelungit susținut de îngrijire locală. Această lucrare oferă o imagine clinică, diagnostic și farmacoterapie a aspergilozei cutanate primare, precum și aspecte farmacocinetice ale voriconazolului la sugarii ELBW.
Aspergiloza cutanată primară este o infecție fungică rară la sugarii prematuri care poate provoca distrugerea extinsă a țesuturilor și boli sistemice ulterioare care duc la insuficiență multiorgană și la moarte. 1, 2, 3, 4 Unii autori au subliniat dificultățile diagnosticului clinic sau microbiologic precoce și au subliniat necesitatea unui tratament antifungic imediat și eficient. 1, 2, 3 Woodruff și colab. 1 a evaluat 16 cazuri de aspergiloză cutanată primară la nou-născuți, dintre care opt au murit de sepsis fungic fulminant. Terapia antifungică clasică nu a împiedicat răspândirea acestor infecții fungice, care inițial erau limitate la leziunile cutanate. 1, 3
Deși amfotericina lipozomală B a fost medicamentul ales la acești pacienți, 1, 2, 3, 4 mai multe rapoarte indică faptul că o fracțiune substanțială din speciile Aspergillus poate fi refractară la amfotericina B. 1, 5, 6 În ultimii ani, voriconazolul s-a extins triazolul antifungic cu spectru devine un agent din ce în ce mai frecvent în infecțiile fungice severe. 5, 6, 7, 8 Studiile in vitro au arătat o activitate fungicidă puternică împotriva ciupercilor Aspergillus. Un studiu comparativ amplu la pacienții adulți imunocompromiși cu aspergiloză invazivă a demonstrat superioritatea voriconazolului față de amfotericina B în ceea ce privește răspunsul clinic și supraviețuirea (raportul riscului de mortalitate 0,59). 7 Walsh și colab. 8, 9 au raportat pentru prima dată utilizarea voriconazolului la copii și adolescenți cu un sistem imunitar slăbit și au obținut un succes respectabil, cu o incidență foarte scăzută a efectelor secundare.
Rapoarte de caz
Cazul 1. \ T
Cazul 1 a fost o femeie prematură născută la 24 săptămâni de gestație (sarcină 24 + 1/7 săptămâni) după sindromul infecției amniotice. Greutatea la naștere a fost de 600 g, iar scorurile Apgar la 8, 9 și 9 la 1, 5 și 10 minute. Terapia sistemică cu antibiotice a fost inițiată cu gentamicină și meslocilină. Profilaxia antifungică a fost începută cu fluconazol (3,0 mg/kg administrat în fiecare a treia zi; Diflucan®, Pfizer Ltd, Karlsruhe, Germania) după plasarea unui cateter silastic în a treia zi de viață (DOL 3). Tampoanele inițiale de piele și hemoculturile au fost sterile.
Tabel în dimensiune completă
Cazul 2
Cazul 2 a fost un bărbat născut prematur în a 23-a săptămână de sarcină (sarcină 23 + 1/7 săptămâni) prin cezariană după sindromul infecției amniotice. Greutatea la naștere a fost de 540 g, iar scorurile Apgar la 9, 9 și 9 la 1, 5 și 10 minute. Tratamentul sistemic cu antibiotice a inclus gentamicina și meslocilina. A fost inițiată profilaxia cu antibiotice vancomicină (10,0 mg/kg/zi) și profilaxia antifungică cu fluconazol (3,0 mg/kg administrat în fiecare a treia zi). Tampoanele inițiale de piele și hemoculturile au fost sterile. Un cateter venos central silastic a fost plasat pe DOL 5.
În DOL 7, s-a constatat că cordonul ombilical era acoperit cu plasturi detașabili de culoare gri fum și s-au dezvoltat mai multe leziuni maculare ale pielii, în special pe abdomenul inferior și pe piciorul stâng. Regimul antifungic a fost schimbat în amfotericină lipozomală B (1,0 mg/kg/zi a crescut la 2,5 mg/kg/zi în ziua 4 în trepte de 0,5 mg/kg). În timpul tratamentului cu amfotericină B, leziunile cutanate eritematoase maculare se răspândesc în pieptul ventral, întregul abdomen și piciorul stâng (vezi Figura 1). Deoarece exemplarele din zona afectată au fost în mod repetat pozitive pentru Aspergillus niger, după acordul scris semnat, terapia antifungică sistemică a fost schimbată în voriconazol intravenos la DOL 12 (Tabelul 2). De asemenea, a fost inițiată îngrijirea locală, constând din violet de gențiană și ciclopiroxolamină. După 12 zile (DOL 24), pielea abdominală a fost aproape regenerată și toate culturile au fost negative pentru Aspergillus. După 18 zile (DOL 30), terapia intravenoasă a fost schimbată în administrare orală (Tabelul 2). Toate antifungicele sistemice și topice au fost întrerupte în ziua 28 a tratamentului cu voriconazol (DOL 40). A rămas doar o cicatrice superficială pe abdomenul inferior.
Tabel în dimensiune completă
Farmacologie clinică
Nivelurile plasmatice maxime de voriconazol au fost determinate în mod repetat folosind un test cromatografic HPLC validat 10 la un prag de detecție de 0,2 μg/ml. Interpretarea s-a bazat pe intervalele raportate în literatură. 5, 11 Datorită lipsei datelor farmacocinetice la sugarii prematuri și a variabilității interindividuale a nivelurilor plasmatice de voriconazol, 5, 6, ajustările dozei noastre s-au bazat pe răspunsul clinic. În cazul 1, administrarea a fost schimbată de la iv la orală la DOL 43 deoarece culturile de laborator au fost negative și starea clinică s-a îmbunătățit. Administrarea orală a fost menită să asigure rezoluția completă. Dozarea orală a fost apoi crescută la DOL 55 deoarece pustulele adânci au rămas în regiunea scapulară stângă, dar nivelurile plasmatice au apărut subterapeutice (Tabelul 1).
În cazul 2, leziunile cutanate au fost tratate rapid timp de 2 săptămâni și tratament iv, astfel încât administrarea s-a schimbat în orală după 18 zile (DOL 30). Doza orală nu a fost apoi niciodată crescută, deoarece pielea a continuat să se îmbunătățească în ciuda nivelurilor plasmatice scăzute (Tabelul 2). Nu s-au observat efecte secundare sau modificări ale nivelului seric al electroliților la niciunul dintre pacienți.
discuţie
Ambii pacienți au prezentat aspergiloză cutanată primară, confirmată de culturile de laborator, care a fost refractară la amfotericina B. Ambii au fost tratați cu succes cu tratament topic susținut de voriconazol, fără efecte secundare vizibile. Toate leziunile s-au vindecat fără intervenție chirurgicală, lăsând doar cicatrici minore. În ambele cazuri, diseminarea sistemică - și riscul concomitent de mortalitate în eșecul multiorganic - au fost evitate cu succes.
Datele disponibile de la cei doi pacienți ai noștri nu pot identifica definitiv mecanismul tratamentului cu succes, dar există mai multe motive pentru a crede că voriconazolul a fost în principal responsabil. În primul rând, la ambii pacienți, la 2 săptămâni după trecerea de la terapia antifungică convențională la voriconazol intravenos și terapia topică, simptomele clinice au fost în mare parte rezolvate, iar culturile au fost negative. În al doilea rând, Aspergillus a infiltrat țesutul profund la ambii pacienți; numai tratamentul sistemic cu voriconazol ar atinge infecția la acest nivel. În al treilea rând, studiile in vitro au arătat o activitate fungicidă foarte mare a voriconazolului împotriva Aspergillus deoarece are o capacitate specială de a perturba sinteza membranei plasmatice fungice, care este un pas necesar pentru proliferarea fungică. În al patrulea rând, studiile clinice au arătat că voriconazolul în monoterapie este eficient în tratamentul infecțiilor fungice invazive la pacienții imunocompromiși la copii cu vârste cuprinse între 8, 9 și adulți. 5, 7
Cu toate acestea, tratamentul topic a contribuit probabil și la vindecare. Macerarea a fost prea răspândită pentru a fi redusă eficient doar prin tratament extern, însă efectele anifungice ale ciclopiroxolaminei au limitat colonizarea Aspergillus pe suprafața pielii. În plus, combinația de violet de gențiană și ciclopiroxolamină a uscat și a granulat pielea; prin urmare, aceste zone au devenit nefavorabile pentru creșterea fungică.
Nu există limite terapeutice valabile în literatura de specialitate pentru voriconazol la nou-născuți și sugari prematuri. Am constatat că administrarea de întreținere iv la 4 mg/kg/zi a fost eficientă clinic timp de 2 săptămâni. Am trecut apoi la administrarea orală ca tratament de întreținere pentru a asigura clearance-ul complet. În acest stadiu al administrării orale, am folosit o doză care a dus la niveluri plasmatice scăzute comparativ cu dozele la adulți. 5, 11 În al doilea caz, a fost suficient pentru o soluție de succes. În primul caz, însă, la aceste niveluri plasmatice scăzute, unele infiltrații fungice au persistat adânc în țesut. Prin urmare, am crescut doza orală și, în cele din urmă, infecția a scăzut complet. În opinia noastră, nivelurile serice nu sunt direct legate de ameliorare sau toxicitate din cauza biodisponibilității ridicate a voriconazolului. Dozajul poate fi titrat în funcție de răspunsul clinic, iar monitorizarea concentrațiilor plasmatice va servi în primul rând pentru prevenirea toxicității organelor. 5, 12, 13
Aceste cazuri susțin rezultatele studiilor anterioare la sugari și copii care au demonstrat utilizarea cu succes a voriconazolului pentru tratamentul infecțiilor fungice severe ale pielii. 8, 9, 12 Voriconazolul a prevenit aparent răspândirea sistemică care pune în pericol viața infecției fungice, ducând la un rezultat semnificativ mai bun comparativ cu rapoartele anterioare ale acestei afecțiuni la sugarii prematuri. 1, 2, 3, 4
Mulțumiri
Mulțumim recenzorului anonim pentru feedback-ul constructiv asupra manuscrisului introductiv. Mulțumesc și lui Michael Hannover, dr. Pentru sprijinul său în revizuirea și corectarea manuscrisului.