periferică

  • obiecte
  • Situri cheie ale SNC pentru controlul metabolismului glucozei
  • Nucleul arcuit al hipotalamusului
  • Nucleul ventromedial al hipotalamusului
  • Zona predoptică și zona hipotalamică laterală
  • Activitate grasă brună și oameni
  • Semnalizare hormonală către creier și efecte asupra metabolismului glucozei
  • Acțiunea centrală a insulinei controlează HGP
  • La șoareci și bărbați: semnalizare IR în creierul uman
  • Semnalizarea centrală a leptinei și metabolismul sistemic al glucozei
  • Controlul central al funcției insulelor pancreatice
  • Obezitatea afectează controlul SNC al metabolismului periferic al glucozei
  • Directii viitoare
  • Mai multe detalii
  • Comentarii

obiecte

Sistemul nervos central (SNC) joacă un rol important în reglarea sensibilității la insulină periferică și a homeostaziei glucozei. Cercetările în acest domeniu în evoluție dinamică au avansat rapid datorită tehnicilor care permit transgeneză țintită și cartografiere neurocirculatorie, care au definit neuronii responsivi primari, mecanismele moleculare asociate și neurocita și procesele ulterioare. Iată o prezentare generală a regiunilor creierului, a neuronilor și a mecanismelor moleculare prin care SNC controlează metabolismul periferic al glucozei, în special prin reglarea ficatului, a țesutului adipos brun și a funcției pancreatice și evidențiază implicațiile potențiale ale acestor căi de reglare pentru diabetul de tip 2 și obezitate. .

Mai mult de o treime din populația adultă este obeză în multe țări, inclusiv în țările nou industrializate, făcând din obezitate o problemă globală de sănătate umană 1. Obezitatea este adesea însoțită de rezistența la insulină (o afecțiune în care celulele nu răspund la insulină) și intoleranță la glucoză (incapacitatea celulelor de a elimina glucoza din sânge după încărcarea glucozei), a cărei prevalență este estimată ca număr de indivizi obezi continuă să crească 2. Obezitatea este un factor de risc important nu numai în dezvoltarea diabetului de tip 2 (T2D), ci și în bolile cardiovasculare și chiar în anumite tipuri de cancer, care reduc în cele din urmă speranța de viață 3, 4 .

Rezistența la insulină și intoleranța la glucoză duc la afectarea homeostaziei glucozei, o afecțiune care descrie incapacitatea de a menține niveluri stabile de glucoză (euglicemie). Menținerea euglicemiei este guvernată de acțiunea strict echilibrată a hormonilor precum cortizolul și glucagonul, care cresc concentrațiile de glucoză din sânge; Pe de altă parte, insulina este singurul hormon identificat care este capabil să elimine glucoza din sânge. Insulina acționează asupra receptorului de insulină (IR), o tirozin kinază 5 legată de membrană, care scade glicemia promovând absorbția glucozei și, de asemenea, suprimă producția de glucoză hepatică (HGP) (Fig. 1).

Insulele pancreatice ale lui Langherhans, care conțin celule alfa și celule beta, secretă glucagon și insulină. Insulina și glucagonul au efecte antagoniste asupra organelor periferice pentru a regla nivelul glicemiei. Insulina își exercită efectele de scădere a glucozei prin stimularea absorbției glucozei în mușchii scheletici, inhibarea producției hepatice de glucoză și reducerea lipolizei. În schimb, glucagonul crește nivelul de glucoză circulant prin creșterea gluconeogenezei și lipolizei.

Imagine la dimensiune completă

Situri cheie ale SNC pentru controlul metabolismului glucozei

Dovezi privind rolul circuitelor SNC în reglarea homeostaziei sistemice a glucozei datează din anii 1950 (Caseta 1). Astăzi, literatura largă justifică abilitățile de reglare a energiei unui număr mare de zone din creierul rozătoarelor (Fig. 2). Dintre puținele nuclee găsite în hipotalamus, cele mai proeminente sunt nucleul arcuit (ARH), nucleul ventromedial (VMH) și regiunea hipotalamică laterală (LHA). Acum recunoaștem o rețea de neuroreglare care controlează controlul nutriției, sensibilității la insulină periferice și metabolismul glucozei dincolo de ARH, VMH și LHA (Tabelul 1). Aceste centre de reglementare includ, de asemenea, o serie de nuclei extrahipalamamici, cum ar fi clusterele senzoriale și de integrare din creierul posterior 6, 7, precum și neuronii preganglionici autonomi, parasimpatici și simpatici ai trunchiului cerebral 8, 9. Datorită utilizării tehnicilor chimogenetice și optogenetice specifice celulei 10, 11, mai multe dintre aceste nuclee au fost inițial documentate pentru a organiza un repertoriu comportamental și autonom care controlează hrănirea (Tabelul 2), iar unora dintre acești neuroni li s-a atribuit recent reglarea gluco proprietăți care depășesc funcția lor de reglare a aportului alimentar și chiar independente de acestea.

În anii 1950, fiziologul Claude Bernard a observat că manipularea celui de-al patrulea etaj ventricular în creierul posterior al animalelor experimentale a determinat creșterea nivelului de glucoză din sânge peste normal și excesul de zahăr a fost eliminat în urină. Bernard este, desigur, asociat cu formularea termenului homeostazie (milieu intérieur; franceză pentru „mediu în interior”). Walter Bradford Cannon l-a conceptualizat ulterior și l-a dezvoltat în continuare. Deși aceste observații și constatarea lui Bernard că ficatul conține glicogen (sugerând că ficatul stochează o sursă de energie care poate fi transformată în glucoză) au fost epoci, o descoperire extrem de importantă a insulinei în anii 1920 de către Banting și colegii săi au forțat oamenii de știință să se mute concentrarea lor și activitățile de cercetare. Cercetările s-au concentrat acum pe descifrarea efectului insulinei în organele periferice și a defectelor secreției de insulină în pancreas, cu entuziasm redus pentru creier, ca țintă interesantă pentru intervenție. Retrospectiv și având în vedere că creierul controlează controlul majorității rețelelor homeostatice, pare puțin probabil ca metabolismul glucozei să fie controlat de mecanisme independente de SNC.

Reprezentarea schematică a secțiunii sagitale a creierului șoarecelui, care arată regiunile critice ale creierului care controlează homeostazia glucozei și sensibilitatea la insulină periferică, precum și activitatea materiei brune. Sunt evidențiate trei zone principale: miezul patului stria terminal (BNST), hipotalamusul și medula. Hipotalamusul conține regiunea pre-optică, nucleul paraventricular (PVH), regiunea hipotalamică laterală (LHA), nucleul ventromedial al hipotalamusului (VMH, unde sunt localizați neuronii care exprimă SF-1) și nucleul dorsomedial al hipotalamus (DMH). și nucleul arcului hipotalamusului (ARH), unde se află neuronii AgRP/NPY și POMC. În partea caudală, creierul medulei conține zone cheie, cum ar fi complexul vagal dorsal (DVC) și nucleul de rafhe pallidus (RPA). 3V, a treia cameră; 4V, camera a patra; fx, fornix; VS, ventricul lateral; Eu, eminență mijlocie.

Imagine la dimensiune completă

Tabel în dimensiune completă

Tabel în dimensiune completă

Nucleul arcuit al hipotalamusului

În cele din urmă, deși activarea acută a neuronilor POMC nu a fost eficientă în afectarea metabolismului glucozei în aceste studii, este de remarcat faptul că un studiu recent indică faptul că activarea chimiogenetică a neuronilor POMC ARH crește semnificativ și rapid (în câteva minute) crește BAT cu câteva grade 24, demonstrând că Neuronii POMC ARH susțin termogeneza BAT. Motivele pentru care celulele ARH pozitive POMC influențează efectiv BAT, fără efecte clare asupra sensibilității la insulină, sunt în prezent necunoscute și vor fi necesare studii viitoare pentru a aborda natura acestei divergențe.

Nucleul ventromedial al hipotalamusului

Într-un alt studiu, investigatorii au folosit unde radio pentru a manipula glucokinazele care exprimă neuronii VMH concepuți pentru a răspunde la câmpurile electromagnetice și au arătat că activarea neuronilor VMH a crescut semnificativ nivelul glicemiei și al glucagonului circulant și a controlat expresia genelor cheie gluconeogene hepatice. reacții 28. Aceste descoperiri confirmă în continuare rolul VMH în controlul metabolismului periferic al glucozei, iar autorii descriu o nouă tehnică numită magnetogenetică, care afectează activitatea neuronală printr-o proteină de fuziune codificată genetic între o feritină care leagă fierul și o substanță sensibilă la căldură. proteina canalului ionic. Deși acest articol descrie metoda de manipulare la distanță a activității electrice a neuronilor la șoareci cu un rezultat foarte clar 28 și în timp ce o serie de articole recente raportează utilizarea cu succes a magnetogeneticii, modul în care mecanismul de funcționare de bază este funcțional biofizic nu este clar și a trecut la subiectul dezbaterii 29 .

Pentru a se asigura că puterea câmpului a fost suficientă pentru a afecta activitatea neuronală, permițând în același timp evaluarea efectului acesteia asupra metabolismului glucozei in vivo, șoarecii au trebuit anesteziați în aceste studii 28. Deși rezultatele obținute prin manipularea neuronilor VMH erau de așteptat, dacă rezultatul exact a fost același la șoarecii treji nu a putut fi demonstrat prin limitări ale metodei, deoarece anestezia poate avea propriile sale efecte asupra activității nervoase și a homeostaziei glucozei. Prin urmare, este necesar să se îmbunătățească echipamentul necesar pentru tehnologia electromagnetică pentru utilizare pe scară largă și pentru pregătirea scenei pentru alte descoperiri interesante. În plus, viitoarele studii sunt invitate să definească mecanismul exact al magnetogeneticii.

Deși cercetările recente au furnizat o mulțime de informații, aranjamentul funcțional al mecanismelor de control glicemic anti-reglare care afectează neurocitele trebuie totuși mai bine înțeles și sperăm că energia electromagnetică va oferi mai multe răspunsuri la componentele neuroendocrine și arhitectura care contribuie. În timp ce aBNST a apărut ca o cheie care integrează nodul glucoreglator, trebuie specificate detalii despre acest sistem. În special, care rețea neuronală descendentă în aval de aBNST, care o leagă de utilizarea glucozei BAT, sensibilitatea la insulină și răspunsurile anti-reglare, precum și fenotipul celular exact al neuronilor critici aBNST, sunt probleme care necesită în mod clar un studiu suplimentar.

Zona predoptică și zona hipotalamică laterală

Regiunea preoptică (PoA) este situată de-a lungul liniei mediane a hipotalamusului anterior. Este situat chiar sub comisia anterioară (unde fasciculele nervoase trec între două emisfere ale creierului) și deasupra oblicului optic (unde fibrele nervoase optice din retine trec între cele două emisfere) (Fig. 2). PoA reglează producția de căldură BAT, un proces care depinde de metabolismul unor cantități semnificative de glucoză și trigliceride 30, 31, 32. Cu toate acestea, funcția de termoreglare a acestei regiuni a creierului a fost studiată în primul rând în legătură cu febra, care este condusă de semnalizarea prostaglandinelor în subnucleul pre-optic mediu 33 și activează termogeneza grăsimii brune printr-o cale neuronală care implică rafa pallidus rostral (Fig 2).,

S-a demonstrat că manipulările chirurgicale sau electrice ale neuronilor LHA controlează aportul de alimente în urmă cu 50 de ani. Știm acum că o parte a acestui efect se explică prin inervația sinaptică inhibitoare de la BNST la neuronii glutamatergici LHA, care induce hrănirea nesatisfăcătoare la șoareci care sunt deja saturați când sunt manipulați optogenetic 34. În contrast, la animalele defavorizate, inhibarea acestei intrări în LHA suprimă hrănirea34. În plus, proiecțiile asupra LHA de la neuronii AgRP la activare afectează sensibilitatea sistemică la insulină 14. În prezent nu se știe dacă tulburările de sensibilitate la insulină induse de AgRP ARH → LHA includ, de asemenea, neuroni excitatori ai LHA.

Activitate grasă brună și oameni

La om, BAT este indirect corelată cu IMC, BAT este foarte receptivă la expunerea la frig și la dietă, un răspuns adaptiv care este redus la pacienții obezi și supraponderali și la insulina 36, ​​37, 38, 39, 40. Există dovezi că BAT este mai puțin eficientă la diabetici 41 și că activarea BAT îmbunătățește homeostazia glucozei în întregul corp și sensibilitatea la insulină 42. Astfel de observații au susținut ideea că membrii puternici ai acțiunii BAT ar putea fi folosiți pentru tratarea obezității și diabetului.

Semnalizare hormonală către creier și efecte asupra metabolismului glucozei

Sistemul nervos central conține o densitate mare de receptori de leptină hormonală derivată din adipoză albă (WAT), precum și receptori de insulină ai hormonului pancreatic. Leptina și insulina acționează asupra unor zone specifice ale creierului, care la rândul lor vor modula utilizarea și producerea de glucoză în țesutul periferic prin sistemul nervos autonom. În special, vagul vag combină acțiunea insulinei în creier și ficat în controlul gluconeogenezei hepatice. La nivelul pancreasului, sistemul nervos autonom este implicat în secreția hormonilor pancreatici. Țesutul adipos maro (BAT) primește inervație simpatică, a cărei activitate controlează în mod direct absorbția glucozei în BAT. NA, norepinefrină.

Imagine la dimensiune completă

Acțiunea centrală a insulinei controlează HGP

HGP crescut cronic contribuie semnificativ la hiperglicemia asociată cu T2D (ref. 51). Prin urmare, este foarte important să înțelegem cum ficatul nu răspunde la insulină și la semnalele eferente de la nivelul SNC în reglarea acestui proces.

În plus, acțiunea insulinei hipotalamice reduce defalcarea lipidelor (lipoliză) și promovează sinteza acidului gras și a trigliceridelor (lipogeneza) în adipocite printr-o reducere a tonusului simpatic la țesutul adipos alb 55. Astfel, pe lângă efectul direct al insulinei asupra adipocitelor și acțiunea insulinei în ARH pentru a inhiba HGP, suprimarea lipolizei ca urmare a semnalizării insulinei în creier poate reprezenta un mecanism suplimentar pentru controlul central al metabolismului glucozei, deoarece inhibarea lipolizei limitează furnizarea de glicerol și acizi grași neesterificați din grăsimi albe, care servesc drept substraturi pentru HGP.

Experimentele care vizează delimitarea mecanismelor prin care glucagonul inhibă HGP sunt necesare pentru a oferi o clarificare suplimentară a acțiunii glucagonului în creier și ar putea, de asemenea, deschide calea către noi strategii de tratament. Un peptid monomeric conjugat între glucagon, GLP-1 și GIP (polipeptidă insulinotropă dependentă de glucoză) care acționează ca un agonist la fiecare receptor îmbunătățește considerabil controlul metabolic și glicemic la rozătoarele obeze și diabetice 64. După cum se judecă din impactul său asupra fiziologiei animalelor întregi (creșterea cheltuielilor de energie, aport caloric redus și un control glicemic mai bun), este rezonabil să credem că triplul agonist își exercită unele dintre funcțiile cheie acționând asupra creierului. Dacă rezultatul metabolic al unui astfel de tratament triagonist este atribuit efectelor de semnalizare în SNC și dacă activarea semnalizării glucagonului în hipotalamus de către poligonist contracarează efectele periferice ale glucagonului asupra HGP sunt probleme care merită studii suplimentare.

În cele din urmă, este important să se investigheze dacă datele la rozătoare despre acțiunea centrală a glucagonului, cu scopul de a-și limita propriile efecte asupra ficatului, se extind la oameni.

La șoareci și bărbați: semnalizare IR în creierul uman

Semnalizarea centrală a leptinei și metabolismul sistemic al glucozei

Controlul central al funcției insulelor pancreatice

Cele mai recente rezultate obținute printr-o combinație de experimente de monitorizare neuronală și intervenții funcționale axate pe diferiți nuclei hipotalamici au oferit noi perspective asupra inervației pancreasului și a efectului său asupra metabolismului glucozei 78. Monitorizarea înapoi a siturilor SNC care inervează pancreasul oferă dovezi că neuronii care exprimă glucokinaza din ARH trimit semnale către acest țesut prin sinapse multiple 78. Inhibarea funcțională a detectării glucozei în ARH a redus secreția de insulină și a condus la intoleranță la glucoză, demonstrând o relație cauzală între inervație și funcția secretorie a pancreasului 78. Deoarece intervenția nu a vizat un subgrup specific de neuroni din ARH, identitatea neuronilor care reglează funcția pancreatică rămâne necunoscută. Se cunoaște că neuronii POMC și AgRP își modifică excitabilitatea pentru a fluctua concentrațiile extracelulare de glucoză în studiile electrofiziologice. Neuronii POMC sunt excitați de glucoză, conduși de închiderea canalelor K ATP. Când neuronii POMC și-au pierdut capacitatea de a simți glucoza, prin inhibarea genetică a închiderii mediate de ATP a canalelor K ATP sau prin deteriorarea HFD, toleranța la glucoză este afectată 79. Cu toate acestea, rămâne neclar în prezent dacă efectul observat rezultă din reglarea incorectă a secreției de insulină.

Obezitatea afectează controlul SNC al metabolismului periferic al glucozei

În ciuda existenței unor mecanisme care asigură o protecție acută a funcțiilor neuronale, gradul de expunere la alimentele grase este un numitor al extinderii inflamației hipotalamice, deoarece hrănirea HFD pe termen lung provoacă rezistență la leptină și insulină și tulburări ale homeostaziei periferice a glucozei. Celulele neuronale, altele decât astrocitele și celulele imune asociate cu vasele de sânge cerebrale, sunt de asemenea implicate în acest scop, așa cum s-a descris mai sus. Dovezile sugerează că grăsimile saturate pot fi simțite predominant de microglia hipotalamică, intraparenchimală 94. Activarea răspunsului inflamator al citokinelor M1 la acumularea de acizi grași saturați în microglia poate deschide calea stresului neuronal hipotalamic și poate reduce sensibilitatea la leptină, care la rândul său poate reduce sensibilitatea la insulină periferică. Înțelegerea patomecanismelor induse de neuroinflamarea indusă de dietă este, prin urmare, de o mare importanță în domeniul metabolismului, deoarece are implicații pentru înțelegerea obezității și rezistenței la insulină, precum și pentru o mai bună înțelegere a complicațiilor neurologice, cum ar fi neuropatia, disfuncția cognitivă și accident vascular cerebral. asociat cu diabetul.

Directii viitoare

Există, de asemenea, necesitatea de a defini noi regulatori ai populațiilor cheie de neurore glucoreglare care pot duce la terapii inovatoare. De exemplu, publicațiile recente au identificat receptorul purinergic 6 (P2Y6) ca un regulator nou al activității neuronale AgRP și au mai dezvăluit că abrogarea selectivă a semnalizării P2Y6 în neuronii AgRP ameliorează rezistența la insulină asociată cu obezitatea 96. Vor fi necesare studii translaționale pentru a confirma dacă antagonismul P2Y6 este un tratament farmaceutic pentru diabet. În cele din urmă, deoarece eșecul supresiei HGP sau afectarea sensibilității la insulină și a intoleranței la glucoză se pot dezvolta ca urmare a rezistenței la hormonii centrali, în special în inflamația centrală, trebuie continuate eforturile de definire a căilor intracelulare care sunt alterate în obezitate și dacă normalizarea funcțiilor lor va energie de salvare și metabolismul glucozei. În mod ideal, aceste cunoștințe vor facilita dezvoltarea de noi intervenții farmaceutice pentru tratamentul obezității și diabetului. Se așteaptă ca astfel de descoperiri să ne ofere înțelegerea mecanismelor de control neuronal ale sensibilității la insulină în organism și ale metabolismului glucozei.

Mai multe detalii

Cum se citează acest articol: Ruud, J. și colab. Controlul neuronal al sensibilității periferice la insulină și al metabolismului glucozei. Nat. Comun. 8, 15259 doi: 10, 1038/ncomms15259 (2017).

Nota editorului: Springer Nature rămâne neutru în revendicările de jurisdicție în hărțile publicate și asociațiile instituționale.

Comentarii

Prin trimiterea unui comentariu, sunteți de acord să respectați Termenii și condițiile și Regulile comunității. Dacă găsiți ceva jignitor sau nu respectați termenii sau liniile directoare, marcați-l ca fiind nepotrivit.