abstract

Epidemia de obezitate nu scade și niciun medicament nu este supravegheat. Prin afectarea tot mai mare a copiilor și adolescenților, riscă să revină la marile progrese realizate în țările dezvoltate în secolul trecut în domeniul vieții sănătoase și independente și al creării armoniei sociale și a productivității economice. Descoperirea leptinei cu mai mult de zece ani în urmă a adus mari speranțe pentru a pune capăt crizei obezității, la fel cum descoperirea insulinei a vindecat în mod esențial diabetul de tip 1 în urmă cu jumătate de secol. Faptul că acest lucru nu s-a întâmplat, cel puțin nu încă, a făcut obiectul multor dezbateri. Cum este posibil ca semnalul de feedback negativ aparent perfect care reglează adipozitatea să permită acumularea de grăsime în exces în primul rând și de ce tratamentul cu leptină nu returnează obezitatea?

În această scurtă prezentare generală, vom argumenta că asimetria inerentă în răspunsul adaptativ la foamete și sărbătoare poate fi responsabilă de faptul că o simplă schimbare a mediului alimentar poate împinge adipozitatea populației în sus și poate duce la o prevalență crescută a obezității. Vom examina literatura emergentă, care arată că leptina scăzută, împreună cu alți hormoni și metaboliți care semnalează o scădere relativă a aportului de nutrienți, induce puternic recompense neuronale, motivație și mecanisme de luare a deciziilor și arată modul în care este utilizată în mediile și stilurile de viață moderne. Susținem că apărarea homeostatică a limitelor superioare ale adipozității este inerent slăbită de predispoziția genetică și/sau dezvoltarea rapidă și reversibilă a rezistenței la semnale de feedback metabolice, cum ar fi leptina. În cele din urmă, schițăm sistemele nervoase distribuite implicate în reglarea apetitului și reglarea echilibrului energetic și subliniem importanța diafragmei dintre sistemele asociate în mod tradițional cu reglarea metabolică și procesarea cogniției, recompensei și emoțiilor (Figura 1).

echilibrului

Imagine la dimensiune completă

Apărare puternică a unei alimentații adecvate și a limitelor inferioare ale adipozității

Achiziționarea și disponibilitatea unei cantități suficiente de energie și substanțe nutritive esențiale sunt susținute de un sistem cuprinzător care constă în căi redundante sigure. Animalele mai mari, inclusiv oamenii, pot supraviețui perioadelor semnificative fără hrană prin arderea grăsimilor depozitate în marile depozite și prin reducerea costurilor cu energia. Animalele mai mici de multe ori nu au depozite semnificative de grăsime și cad în corpul de supraviețuire. În ambele cazuri, foamea de exprimare puternică este cel puțin la început. Pentru a organiza aceste răspunsuri de salvare a vieții, ne bazăm pe senzori de precizie interiori și externi, integratori flexibili și adaptivi care dau sens tuturor acestor intrări diverse și a efectorilor puternici care acționează asupra brațelor de energie de intrare și ieșire. echilibru. Creierul este coordonatorul acestui efort comun pentru a preveni epuizarea nutrienților și a restabili alimentarea cu energie. Restricțiile alimentare și epuizarea grăsimilor duc la un creier „flămând” care este ocupat cu mâncarea.

Eforturile de cercetare din era descoperirii după leptină s-au concentrat în principal pe „creierul metabolic”, care a identificat câteva circuite nervoase cheie în hipotalamus și în creierul posterior. Este clar că neurocirculatura hipotalamică este crucială pentru homeostazia energiei corporale, așa cum este indicat de dezvoltarea obezității sau a subțirelii după pierderea sau câștigarea manipulărilor funcționale ale componentelor sale majore (de exemplu, referința Schwartz 3). Hipotalamusul mediobazal este acum considerat a fi un centru major pentru detectarea disponibilității nutrienților și pentru generarea unui răspuns adaptativ integrat la abaterile de la nivelurile de adipozitate care sunt adecvate pentru un set de condiții interne și externe date. 4, 5 Deși acest circuit presupune că mulți reglează greutatea corporală și adipozitatea la un punct setat îngust, la fel ca un termostat reglează temperatura camerei, această viziune a fost în mare parte abandonată în favoarea unui controler mai flexibil care poate învăța din experiența trecută. și se adaptează la factorii de mediu în schimbare (setpoint flotant). Probabil că principala forță din „proiectarea” sistemului a fost efortul constant de a găsi suficientă hrană pentru a supraviețui în timpul evoluției, ceea ce a dus la o apărare foarte puternică a limitelor inferioare ale adipozității.

Cu toate acestea, pentru a înțelege modul în care nevoia metabolică se traduce printr-un comportament puternic care concurează cu succes cu alte comportamente motivate, rolul „creierului cognitiv și emoțional” nu mai poate fi neglijat.

Căile cortico-limbice coordonează nevoile metabolice cu lumea exterioară

Este clar că neurocircuitele derivate din senzorii de energie primară din nucleul arcuit descris mai sus sunt stocate într-un sistem nervos mult mai mare care permite adaptarea și coordonarea nevoilor metabolice cu cerințele și complexitățile mediului predominant. De exemplu, nu are sens ca un animal flămând să părăsească o vizuină dacă o nevăstuică așteaptă afară. De fapt, cea mai mare parte a creierului a evoluat pentru a avea grijă de foame pe măsură ce au apărut forme de viață mobile. Deși aprovizionarea cu alimente în mediul nostru modern nu mai este dificilă sau potențial periculoasă, a fost o sarcină provocatoare pentru majoritatea ultimilor 5 milioane de ani. Chiar și nevertebratele mai primitive, cum ar fi albinele și furnicile, folosesc strategii sofisticate de navigație și comunicare pentru a asigura sursele de hrană și pentru a asigura supraviețuirea indivizilor, precum și a societății. 6, 7, 8

Ne vom aminti experiențele din trecut cu mâncarea, mai ales dacă experiența este ieșită din comun. Un număr tot mai mare de studii sugerează că reprezentările experiențelor alimentare sunt generate în cortexul orbitofrontal, o zonă a cortexului prefrontal care primește informații convergente prin toate modalitățile senzoriale. 9 Prin urmare, reprezentările conțin o serie de atribute senzoriale, inclusiv formă, culoare, gust și gust, precum și referințe la timp, locație, context social, așteptări cost-beneficiu. 9, 10 Cortexul orbitofrontal este în contact strâns cu alte zone corticale, în special cortexul cingulat anterior, peririnal și entorhinal, precum și cu formațiunile hipocampice și amigdala, adesea denumite în mod colectiv cortexul paralimbic (pentru recenzie, vezi Verhagen 9 ). În aceste zone, se presupune că reprezentările polimodale sunt disponibile ca memorie de lucru pentru actualizare constantă.

O motivație de bază puternică sau motivație a fost necesară pentru a părăsi siguranța vizuinei sau a peșterii și pentru a furniza nutrienți într-un mediu periculos de către prădători și plante toxice. Emoțiile au evoluat ca un mecanism pentru a consolida beneficiile și a suprima comportamentele și stimulii potențial dăunători. De exemplu, gustul dulce al anumitor alimente și procesul de sațietate sunt asociate cu emoții pozitive care cresc motivația motivațională pentru a găsi mâncare și mâncare. La fel ca plăcerea sexuală, sentimentele de satisfacție și bunăstare evocate prin alimentație duc la o motivație puternică de a re-implica în acest comportament. Valoarea recompensei unui anumit aliment este asociată cu alte atribute din reprezentările stocate discutate mai sus. Așadar, viața se referă la învățarea modului în care răspunsurile sau acțiunile comportamentale specifice conduc la emoții sau recompense pozitive în viitor.

O vedere extinsă a homeostaziei energetice

Semnalele clasice de feedback nutrițional, cum ar fi leptina, insulina, hormonii intestinali și substanțele nutritive circulante, au fost inițial considerate că acționează în principal asupra mai multor zone ale creierului, cum ar fi părțile specifice ale hipotalamusului și ale trunchiului cerebral. Cu toate acestea, studii recente sugerează că aceste semnale metabolice au un efect mult mai mare asupra funcției creierului.

Dieta persoanelor supraponderale sau obeze are o rată de eșec foarte mare, majoritatea dintre aceștia dezvoltând un apetit puternic și recidiva necesară. Mecanismele acestui comportament paradoxal nu erau clare. Se așteaptă ca sistemul de control homeostatic să funcționeze împreună la pierderea voluntară în greutate, dar nu va complica. Cu toate acestea, o comparație a modificărilor activității creierului induse de stimulii alimentari vizuali la persoanele obeze înainte și după pierderea în greutate de 10% prin dietă a arătat anatomia unui creier „flămând”. Este important să rețineți că, după pierderea în greutate de 10%, acești indivizi erau încă obezi cu o cantitate de exces de țesut adipos. Deși ne-am uitat la imagini cu alimente, acestea au provocat modificări mult mai mari în activitatea creierului după această ușoară pierdere în greutate. Deși s-au constatat modificări ale activității în zonele homeostatice tradiționale ale hipotalamusului și trunchiului cerebral, multe zone cortico-limbice implicate în funcțiile cognitive și emoționale au fost cele mai afectate de pierderea în greutate. Important, majoritatea acestor modificări au fost complet inversate după administrarea leptinei, iar tratamentul dietetic cu leptină a crescut capacitatea de a atinge obiectivul de scădere în greutate și de a preveni recăderea la un alt grup de pacienți obezi. 27

Viziunea tradițională a circuitelor neuronale care reglementează homeostazia energetică a fost extinsă la mecanismele neuronale de învățare și memorie, recompensă, atenție, luarea deciziilor, dispoziție și emoționalitate. Un aport adecvat de energie este pur și simplu prea important pentru a nu implica aceste procese neuronale puternice. Pentru a distinge consumul alimentat de semnalele intrinseci ale foametei metabolice de consumul condus de semnale hedonice de mediu în absența necesității metabolice, termenii „homeostatic” și „non-homeostatic” au fost recent adoptați. 28, 29, 30, 31 În lumina interacțiunilor neuronale intime dintre cele două clase de semnale, această distincție poate fi prematură. Semnalele metabolice pot modula sistemele cortico-limbice care sunt implicate în funcții cerebrale superioare, iar sistemele cortico-limbice pot transporta mecanisme efectoare comportamentale/metabolice care controlează echilibrul energetic. Împreună, ele au un singur scop - menținerea unui mediu interior optim în armonie cu lumea exterioară.

De ce feedback-ul de la semnalele de alimentare cu substanțe nutritive nu împiedică obezitatea?

Apărare slabă a limitelor superioare ale greutății corporale

Presiunea evolutivă a existat, de asemenea, pentru a proteja limitele superioare ale adipozității și, eventual, greutatea corporală mai mare. Dezavantajele creșterii în greutate sunt evidente în relația dintre pradă și prădător - un rozător mai greu este mai probabil să devină nevăstuică sau pradă de pasăre comparativ cu un rozător sărac. Oamenii au fost, de asemenea, prada unor prădători mai mari, dar presiunea de selecție pentru slăbiciune a dispărut odată cu utilizarea armelor, focului și adăpostului. Pierderea presiunii de selecție a permis ca limitele superioare ale adipozității și greutății corporale să fie deplasate în sus de mutații genetice aleatorii în ultimii 2 milioane de ani. 32

Rezistență naturală la semnale de feedback negativ

Dependența greutății corporale/adipozității de condițiile de mediu nu ar trebui să fie prea surprinzătoare, deoarece are un mare sens ca organismul să stocheze energie suplimentară într-o zi ploioasă. Acest lucru este ilustrat la animalele sezoniere pentru care leptina este ineficientă în suprimarea poftei de mâncare în timpul verii, când hrana este abundentă. Prin urmare, mediul uman modern ar putea fi considerat echivalentul unui „zbor” continuu cu rezistență naturală la leptină. Înainte de era modernă, această „vară” a fost spulberată de ierni și foamete, care au redat rapid sensibilitatea la leptină. Acest lucru pare să confirme un succes mai bun cu tratamentul cu leptină atunci când este administrat ca supliment pentru a atenua restricția alimentară. 27, 38 O stare de rezistență naturală la leptină poate fi atinsă prin exprimarea crescută a modulatorilor negativi ai semnalizării receptorilor de leptină. Aceste molecule de semnalizare intracelulară ar putea acționa ca întrerupătoare moleculare rapide pentru a activa și dezactiva sensibilitatea la leptină, în funcție de combinația particulară de factori intrinseci și extrinseci.

Mediul modern acționează asupra sistemelor cortico-limbice pentru a stimula supra consumul de alimente

Principalii factori de mediu direcți care se așteaptă să contribuie la creșterea aportului de energie sunt disponibilitatea, dimensiunile porțiunilor, densitatea energiei, gustul, diversitatea și prezența stimulilor alimentari. Alți factori importanți care conduc indirect la o selecție slabă a alimentelor și la consumul excesiv se găsesc în politicile agricole, strategiile de stabilire a prețurilor, statutul socio-economic, nivelul de educație și vulnerabilitatea. Rolul potențial obezogen al multora dintre acești factori și recomandările pentru abordarea acestora a fost explorat recent (de exemplu, Hill și colab. 39; Harris și colab. 40) și nu vor fi discutați mai departe aici.

Deși au existat un flux de studii care arată efectele acute ale acestor factori de mediu asupra consumului acut de alimente (de exemplu, Wansink și colab. 41; Raynor și Wing 42), sau corelații ale expunerii cu astfel de factori cu indicele de masă corporală, 43 puține intervenții controlate studiile au arătat efectul cumulativ asupra consumului de alimente și creșterii în greutate prin modificarea selectivă a unuia dintre acești factori. Într-un astfel de studiu clinic controlat, s-a demonstrat că dimensiunile crescute ale porțiunilor duc la creșterea semnificativă a aportului de energie și la creșterea în greutate pe parcursul a 11 zile. Vor fi necesare mai multe astfel de studii pentru a determina importanța relativă a fiecărui factor și capacitatea de a interacționa cu alți factori în populații specifice. Cu toate acestea, este deja destul de clar că mediul alimentar modern nu numai că s-a schimbat, dar promovează, de asemenea, un aport sporit de energie și un comportament sedentar.

Mediul modern interferează în primul rând cu funcțiile cerebrale superioare, cum ar fi învățarea și memoria, optimizarea recompenselor, atenția, planificarea și implementarea, organizate în principal în circuite cortico-limbice. După cum s-a menționat mai sus, aceste sisteme cerebrale sunt esențiale pentru achiziționarea eficientă de alimente și sunt vizate în mod specific de industria publicitară. 45, 46, 47 După cum arată stimulii subliminali, astfel de procese de creare și rechemare a memoriei, evaluarea recompenselor și pregătirea pentru acțiuni motivate au loc adesea din conștiință și astfel scapă parțial de managementul conștient al executivului. 48, 49

concluzii

Ineficiența relativă a abordărilor farmacologice și dietetice actuale pentru prevenirea sau inversarea obezității are sens atunci când se iau în considerare sistemele nervoase complexe și redundante care oferă o dietă de bază puternică. Nivelul inferior de greutate corporală/adipozitate este ferm protejat. Leptina scăzută și alte semnale rezultate din rezerve inadecvate de nutrienți transformă rapid creierul într-o „mașină înfometată”. Cea mai mică scădere relativă a disponibilității normale a nutrienților, chiar și la niveluri ridicate de greutate corporală, generează un răspuns puternic. Pe de altă parte, nivelurile de greutate ale corpului superior sunt slab apărate, în special la persoanele cu o boală predispusă genetic. Acest model de răspuns asimetric, în care comanda „mănâncă mai mult” prevalează asupra comenzii „oprește consumul”, conduce inevitabil la o creștere lentă și treptată a greutății. Acest lucru nu este diferit de acțiunea cu clichet a unui cric de mașină, expunerea la o cantitate mare de mediu împinge greutatea corporală într-o singură direcție - în sus.

Recunoscând că, în acest scenariu, principala cauză a obezității se manifestă prin modificări ale schimbărilor de mediu și ale stilului de viață, terapiile de prevenire și tratament ar trebui să se concentreze mai întâi pe inversarea sau corectarea unora dintre cele mai semnificative schimbări. În al doilea rând, înțelegerea mecanismelor neuronale care transmit stimulii de mediu către acțiunile comportamentale va fi crucială pentru dezvoltarea terapiilor de modificare a comportamentului și de intervenție farmacologică. Nu în ultimul rând, dezvoltarea instrumentelor farmacologice sau chirurgicale pentru a susține semnalele de feedback interne existente sau pentru a crește capacitatea lor de semnalizare în jos ar trebui să continue, de asemenea.

Conflict de interese

HR Berthoud achiziționat de la Pfizer Inc. taxe pentru prelegeri și sprijin acordat de la ImClone Inc. și Institutele Naționale de Sănătate. Autorii rămași nu confirmă conflictul de interese.