Nou-născuțihemocromatdesprepentru (NH) este o afecțiune clinică în care se dezvoltă o boală hepatică neonatală severă însoțită de sideroză extrahepatică. Aproape toate cazurile de NH se datorează afectării ficatului fetal cauzate de o boală hepatică aloimună gestațională (GALD pe scurt).

náručie

În GALD, o femeie este expusă unui antigen fetal pe care nu-l recunoaște drept „al ei”. Ca răspuns la antigenul fetal, corpul femeii începe să producă anticorpi de imunoglobulină G (IgG), care luptă împotriva hepatocitelor fetale. Acești anticorpi se leagă de antigenul hepatic fetal și activează faza terminală a cascadei complementului, ducând la deteriorarea hepatocitelor și la moarte. GALD poate provoca ciroză congenitală sau insuficiență hepatică acută, care poate fi sau nu însoțită de depozitare excesivă de fier tisular și sideroză.

Deoarece NH a fost comun la frați, a fost clasificat inițial ca parte a unui grup de tulburări de hemocromatoză moștenite. Cu toate acestea, cunoștințele acumulate de-a lungul deceniilor au condus mai degrabă la concluzia că NH în sine nu este o boală, ci o consecință a afectării ficatului fetal. Astfel, a început căutarea unei boli hepatice moștenite care poate produce fenotipul NH. În 2010, cercetările au arătat că în cazurile de NH, ficatul a prezentat semne de afectare a hepatocitelor mediate de complement, care trebuie inițiate prin legarea anticorpului IgG de hepatocitele fetale în aceste circumstanțe. Această constatare a condus la ipoteza că boala hepatică aloimună gestațională (GALD) este cauza afectării ficatului fetal care duce la aproape toate cazurile de NH. Și această constatare a dus, de asemenea, la concluzia că, deși NH este congenital și familial, nu este ereditar.

GALD și NH nu sunt sinonime: GALD este o boală sau tulburare care cauzează leziuni hepatice severe la făt, în timp ce NH este o expresie fenotipică la un nou-născut cauzată de leziuni hepatice severe în timpul dezvoltării prenatale, cel mai frecvent boală hepatică aloimună gestațională. În plus, GALD poate provoca boli hepatice care nu sunt însoțite de depozitarea excesivă a fierului în țesuturi, inclusiv insuficiență hepatică acută și hepatică neonatală. Prin urmare, GALD pare a fi un spectru de boli cu NH ca fenotip comun, dar nu singurul. Descoperirea etiologiei aloimune a hemocromatozei neonatale a influențat abordările diagnosticului, tratamentului și prevenirii acesteia.

Inițial, NH a fost descris ca o tulburare moștenită a metabolismului fierului. Copiii cu NH s-au dovedit a fi cirotici, ceea ce a crescut suspiciunea de afectare hepatică intrauterină. Până de curând însă, cauza unor astfel de daune a rămas un mister. Deoarece această tulburare a afectat adesea frații, s-a emis ipoteza că a fost o eroare genetică. Cu toate acestea, cercetările intensive nu au confirmat niciun locus genetic. Ipoteza că cauza bolii este o tulburare genetică a fost, de asemenea, infirmată de un model recurent. O femeie ar putea avea mai mulți copii neafectați înainte ca copilul ei cu dizabilități să se nască. Odată ce s-a născut un copil cu dizabilități, probabilitatea ca toți ceilalți copii să fie afectați a fost de 90%. NH ar apărea în urmașii unei mame dintr-un alt tată, dar nu în urmașii unui tată din altă mamă. Femeile care sufereau de hemocromatoză neonatală ar putea naște copii sănătoși neafectați. Și astfel NH a apărut înnăscut și familial, dar nu ereditar. Acest model iterativ a condus la ipoteza că NH este cauzat de o tulburare aloimună maternă transmisă la făt.

CLINICeste PELEZY

GALD poate apărea în orice moment de la a 18-a săptămână de sarcină până la 3 luni după naștere. La majoritatea nou-născuților, ficatul eșuează în câteva ore de la naștere. NH este una dintre cele mai frecvente cauze de insuficiență hepatică în perioada neonatală. Copiii cu GALD se caracterizează prin hipoglicemie, tulburări de coagulare, hipoalbuminemie, icter și sunt adesea edematoase. Pot avea insuficiență renală și reducere a excreției urinare.

În timpul sarcinii, creșterea lentă intrauterină și dezvoltarea fătului, oligohidramnioză și nașterea prematură au fost adesea observate în aceste cazuri. În cazuri rare, poate dura câteva zile până la săptămâni până când boala hepatică apare. Spectrul de severitate a bolii poate varia semnificativ de la caz la caz, de la condiții de insuficiență hepatică acută la condiții fără semne clinice, chiar dacă copilul este afectat de boală. Sugarii bolnavi pot avea manifestări clinice diferite; una dintre ele poate avea manifestări severe ale bolii, în timp ce cealaltă va fi asimptomatică sau cu doar simptome minime. Interesant este că la copiii cu NH, examinarea cu ultrasunete arată permeabilitatea persistentă a articulațiilor ombilicalei și venei cave inferioare. Din punct de vedere clinic, nu putem determina încă semnificația exactă a acestei descoperiri.

Cercetările de laborator au relevat hiperbilirubinemie marcată (bilirubină mai mare de 30 mg/dl) cu proporții crescute de bilirubină conjugată și neconjugată. Aminotransferazele rareori depășesc 100 UI/l, în timp ce nivelurile de alfaproteine ​​sunt foarte mari (100.000 - 600.000 ng/ml). Testele nivelului de fier au relevat niveluri serice de feritină (> 800 ng/ml), niveluri scăzute de transferină și saturație ridicată a fierului. Nivelurile serice de feritină sunt un indicator sensibil al NH, dar nu sunt suficient de specifice, deoarece multe alte boli ale ficatului prezintă niveluri similare.

GALD (și GALD-NH) ar trebui să fie în partea de sus a listei posibilelor cauze ale insuficienței hepatice acute la nou-născuți. Alte procese care pot provoca insuficiență hepatică neonatală includ boli mitocondriale, tulburări de sinteză a acidului biliar, tirozinemie, limfohistiocitoză hemofagocitară, mutații genice ABCB11, galactozemie ereditară, intoleranță ereditară la fructoză și diverse infecții.

Din punct de vedere clinic, copiii cu NH sunt unici prin faptul că prezintă semne de afectare prenatală și insuficiență hepatică neonatală. Au o tulburare extremă de coagulare a sângelui și au, de asemenea, niveluri scăzute de aminotransferază serică (spre deosebire de sugarii cu insuficiență hepatică acută cauzată de virus, care au niveluri serice de aminotransferază serice). Un sugar cu GALD-NH poate diagnostica greșit tirozinemia din cauza nivelurilor crescute de tirozină, dar nu are succinilacetonă în urină. Sugarii cu NH pot fi, de asemenea, diagnosticați greșit ca sinteză afectată a acidului biliar, deși spectrometria de masă în ser și urină nu confirmă prezența unui model clasic al metaboliților biliari. De asemenea, sugarii cu GALD-NH nu ar trebui să aibă niveluri semnificativ crescute de lactat, așa cum este tipic pentru sugarii cu anomalii mitocondriale.

DIAGNOSTIC

Suspiciunea de GALD trebuie investigată la sugarii care dezvoltă boli hepatice înainte sau imediat după naștere. De asemenea, trebuie verificat în cazul nașterii unui copil încă născut fără indicații prealabile, deces fetal neonatal sau deces neonatal la scurt timp după naștere. Este probabil ca multe cazuri de GALD să nu fi fost niciodată diagnosticate corect. În cazul unei nașteri mortale sau a unei decese fetale neonatale, specialiștii iau în considerare rareori posibilitatea ca GALD să fie cauza decesului. Poate fi similar la copiii născuți în viață și la care specialiștii pot confunda simptomele insuficienței hepatice cu sepsisul general. Medicii pot avea, de asemenea, dificultăți în diagnosticarea NH din cauza echipamentului medical insuficient. Cunoașterea globală a acestei tulburări și a gamei sale largi de manifestări poate contribui la creșterea numărului de cazuri diagnosticate cu precizie.

Diagnosticul de NH depinde de diagnosticul de sideroză extrahepatică: afecțiunea este definită de apariția simultană a ambelor diagnostice - boală hepatică severă și sideroză extrahepatică. Sideroza singură nu este o indicație, deoarece ficatul normal al nou-născutului poate conține cantități semnificative de fier (dar un patolog cu experiență îi va recunoaște diferența cantitativă). În plus, sideroza hepatică patologică poate fi însoțită de alte câteva boli hepatice la nou-născuți. Până în prezent, nu a fost posibil să se determine o valoare a conținutului de fier în ficat care să distingă în mod clar NH de alte cauze de depozitare excesivă a fierului în țesuturile nou-născuților. În același timp, absența siderozei hepatice nu exclude automat NH, deoarece unii copii cu GALD pot suferi leziuni acute fără depozitarea crescută a fierului în țesuturi, iar alte cazuri de GALD sunt asociate cu distrugerea completă a hepatocitelor, care exclude sideroză hepatică. .

Sideroza extrahepatică la sugarii vii se manifestă prin colorarea fierului (albastru prusian, colorarea Pearl) în țesuturile afectate de sideroză sau imagistica prin rezonanță magnetică (RMN). Țesutul glandular care conține fier este cel mai ușor obținut prin biopsia mucoasei bucale. Operația este minim invazivă și dacă este efectuată de un chirurg oral competent, nu ne așteptăm la nici o complicație. Sângerarea, care poate fi potențial exacerbată prin reducerea coagulării sângelui, poate fi controlată prin măsuri locale și nu prezintă un risc grav. De asemenea, nu este necesară administrarea plasmei proaspete congelate sau a factorului VII recombinant. Este necesar să se obțină o probă care conține glandele submucoase. RMN cu un timp de relaxare T2 poate fi, de asemenea, utilizat în diagnosticul siderozei, deoarece țesutul care conține fier are o sensibilitate magnetică diferită de cea normală, în special țesuturile din ficat și pancreas. Deși nu s-au efectuat cercetări oficiale, în experiența noastră, ambele proceduri - o biopsie orală aprofundată sau un RMN T2 - pot fi utilizate pentru a demonstra conținutul anormal de fier tisular în 60% din cazurile în care NH a fost detectat prin autopsie. Împreună au o sensibilitate de aproape 80%.

TRATAMENT

Literatura sugerează că prognosticul cazurilor de NH sever fără intervenție este foarte slab. În trecut, cocktailul antioxidant și chelatul de fier au fost utilizate în tratament, deoarece se baza pe presupunerea că a fost o afectare hepatică secundară a daunelor oxidative cauzate de nivelurile ridicate de fier. Ratele de supraviețuire cu acest regim au fost neglijabile la doar 10-20%. În urma constatării că NH este cauzat de GALD, a fost utilizat un nou regim de tratament folosind o combinație de transfuzii duble pentru a elimina anticorpul reactiv existent, urmat de administrarea intravenoasă imediată a unei doze crescute de imunoglobulină (IVIG) (1 g/kg) care blochează activarea complementului indusă de anticorpi. Experiența publicată cu acest regim de tratament arată o îmbunătățire semnificativă a ratelor de supraviețuire comparativ cu statisticile anterioare. Dintre cei 16 sugari tratați, 12 pacienți (75%) au supraviețuit fără transplant hepatic, comparativ cu 17% dintre pacienți din statistici anterioare (P