• T. Stankovičová, E. Kráľová, Z. Slováková, L. Vojteková, A. Ondrašinová, Ľ. Okruhlicová1, N. Tribulová
  • Efectul uleiului de pește și al atorvastatinei asupra tensiunii arteriale și asupra parametrilor ECG selectați la șobolanii hHTG
  • Farm Obz, 79, 2010, 8, pp.204-208

Cuvinte cheie: hHTG - ulei de pește - atorvastatină - tensiune arterială - ECG.

atorvastatină

Niveluri ridicate de lipide totale, în special colesterol și triacilgliceroli la om, sunt adesea discutate în legătură cu bolile sistemului cardiovascular. Reducerea eficientă a nivelurilor de triacilglicerol, precum și a altor lipide sa dovedit a fi foarte benefică în reducerea riscului cardiovascular (1).

Dislipidemia (DLP), dislipoproteinemia, hiperlipoproteinemia sunt un grup de boli metabolice comune. Acestea se caracterizează prin niveluri plasmatice crescute sau scăzute de lipide și lipoproteine. Majoritatea DLP este o tulburare moștenită, determinată genetic a metabolismului lipoproteinelor, care este denumită dislipidemie primară. Factorii de mediu contribuie, de asemenea, la dezvoltarea dislipidemiilor, în special a alimentației slabe, a lipsei de exerciții fizice, a consumului excesiv de alcool, a supraponderabilității și a fumatului. Principalele manifestări clinice ale dislipidemiilor sunt manifestările clinice ale aterosclerozei, bolii cardiace ischemice, evenimentelor cerebrovasculare și bolii ischemice ale extremităților inferioare (2). Hipertriacilglicerolemia (HTG) ne informează despre concentrația crescută de particule de lipoproteine ​​din plasma sanguină (VLDL, IDL, resturi de chilomicron), care au proprietăți proaterogene (3).

Scopul tratamentului DLP nu este doar de a normaliza nivelul lipidelor plasmatice, ci și de a preveni evenimentele cardiovasculare care rezultă din ateroscleroză (3). Trei abordări principale sunt utilizate în prezent în tratamentul dislipidemiilor: tratament dietetic, regimuri și utilizarea medicamentelor plasmatice pentru scăderea lipidelor (2).

În țările care consumă mai multă carne de pește și alte produse din pește, s-a constatat că, dacă dieta conține o proporție mai mare de acizi grași polinesaturați cu lanț lung (PNMK) (care se găsesc în carnea de pește), există o reducere semnificativă a incidenței multe boli cardiovasculare (4). În corpul uman, PNMK apar într-o măsură mai mare în miocard, retină și creier și sunt esențiale pentru buna funcționare a acestor țesuturi, creșterea și funcționarea acestora și sunt modulatori importanți ai proceselor fiziologice (5).

În organism, distingem două tipuri de acizi grași esențiali (CEM): omega-6 (derivați ai acidului linoleic LA) și omega-3 (derivați ai acidului linolenic ALA) (4). Nu se știe încă modul în care componentele individuale ale uleiului de pește contribuie la prevenirea bolilor cardiovasculare. Mecanismele acțiunii lor sunt susceptibile de a fi diverse și afectează împreună procesele de aterotrombogeneză (6) și implică probabil unul (sau mai multe) dintre următoarele: inhibarea reactivității trombocitelor, reducerea chimiotaxiei leucocitelor și aderența moleculelor endoteliale, regenerarea endotelială, îmbunătățirea fluxul sanguin cardiac, refacerea fluxului arterial (7). Creșterea aportului de ulei de pește a arătat o incidență mai mică a fibrilației atriale și a morții subite cardiace în studiile clinice (8). Uleiul de pește a fost demonstrat în studii clinice de control pentru scăderea tensiunii arteriale la persoanele cu hipertensiune și hipercolesterolemie (9). Datele din studiile epidemiologice și din studiile clinice actuale cu n-3 PNMK sub formă de ulei de pește indică importanța lor în prevenirea secundară a bolilor cardiovasculare. Efectul lor a fost comparat cu hipolipidemii - statine (10).

Pentru tratarea tulburărilor metabolismului lipidic și a altor procese patologice conexe, atorvastatina este un medicament cu un profil farmacologic adecvat, care poate avea un efect secundar benefic asupra complicațiilor care apar în bolile sistemului cardiovascular.

Principalul mecanism de acțiune al statinelor este inhibarea enzimei hidroximetilglutaril-CoA reductază (HMG-CoA), care previne sinteza colesterolului în ficat. Enzima HMG-CoA reductază catalizează conversia 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA în acid mevalonic, care devine un element cheie în această sinteză a colesterolului (11).

Atorvastatina scade nivelul colesterolului total, al colesterolului LDL și al apolipoproteinei B în hipercolesterolemia familială homozigotă și heterozigotă, hipercolesterolemia primară și hiperlipidemia mixtă. Efectele secundare rare, dar grave cauzate de afectarea sintezei colesterolului extrahepatic includ miotoxicitatea (12).

Ca model genetic al hipertriacilglicerolemiei umane, șobolanii din Praga cu hipertriacilglicerolemie congenitală (hHTG) au fost crescuți (13). Vrána și Kadzová (13) au descoperit hipertensiune arterială la șobolanii hHTG. Studiul lor a confirmat că hipertriacilglicerolemia și hipertensiunea pot avea caracteristici similare ale mecanismului de reglare. Kunes și colab. (14) au constatat că tensiunea arterială este mai mare și mai frecventă la bărbați decât la șobolanii femele hHTG

În această lucrare, am monitorizat tensiunea arterială și activitatea electrică a inimii la șobolanii hHTG și am testat efectul atorvastatinei și al uleiului de pește asupra acestor parametri.

Animale uzate

Șobolani (masculi) cu hipertriglicerolemie ereditară (hHTG) la vârsta de 5 luni (FA ASCR, Praga, Republica Cehă) au fost folosiți în experimente. Șobolani Wistar (masculi) fără HTG (Dobrá Voda, SR) au fost folosiți ca animale de control. Animalelor din ambele grupuri li s-a administrat ulei de pește (Vesteralens, Norvegia) în doză de 2 picături pe zi sau atorvastatină (Zentiva, SR) în doză de 0,3 mg/10 l de soluție alcoolică p.o. timp de două luni. Grupurilor martor de hHTG și Wistar de șobolan li s-a administrat ser fiziologic. Șobolanii au fost ținuți în aceleași condiții și cu același regim de băut, au fost tratați conform Legii nr. 289/2003 Coll. SR.

Metode

Tensiunea arterială a fost măsurată la 24 de ore după ultima aplicare de atorvastatină și ulei de pește prin metoda neinvazivă a manșetei cozii conform KRALOVA, E. și colab. (15).

Un ECG de membru a fost înregistrat de la șobolanul treaz. Pentru înregistrare s-a folosit o cutie de plexiglas adaptată la dimensiunea animalului. În partea de jos, au fost așezați 4 electrozi metalici din nichel, care citeau ECG-ul de la toate labele unui șobolan în picioare. Marcarea electrozilor și conectarea lor la dispozitiv a fost identică cu cea a unui om. Un strat de gel conductor electric a fost aplicat electrozilor pentru a îmbunătăți conductivitatea. ECG a fost monitorizat și înregistrat pe un dispozitiv SEIVA EKG PRAKTIK (Praga, Republica Cehă) și pe un computer TOSHIBA (PC Tronic, Bratislava, Republica Slovacă). Colectarea și analiza datelor au fost efectuate cu programul Seiva Veterinary Praktik (Praga, Republica Cehă)

Am evaluat modificările ECG în grupuri individuale de șobolani; amplitudinea R, durata QRS, intervalul QT. Am corectat durata intervalului QT la ritmul cardiac folosind o formulă Bazett modificată cu un factor de normalizare de 200 ms (16). Am calculat lungimea QTc conform formulei:

Rezultatele sunt raportate ca medie aritmetică cu deviație standard (x ± SD) (n - numărul de animale pe grup). Evaluarea statistică a fost procesată utilizând testul t nepereche Student (p 0,05) utilizând Microsoft Excel.

Tensiunea arterială și ritmul cardiac al șobolanilor

La bărbații hHTG în vârstă de 5 luni (Tabelul 1), am constatat o creștere semnificativă statistic a tensiunii arteriale sistolice (sTK) în comparație cu masculii Wistar normotensivi de control (Tabelul 2) cu tensiune arterială diastolică nemodificată (dTK). În același timp, am constatat o creștere a ritmului cardiac de 20-30 bătăi/min la bărbații hHTG.

Administrarea de ulei de pește (RO) sau atorvastatină

(ATO) la șobolani hHTG a redus semnificativ valorile sTK cu 10 mmHg după RO și cu 16 mmHg după ATO comparativ cu animalele hHTG netratate (Tabelul 1). Presiunea diastolică și ritmul cardiac nu s-au modificat semnificativ după administrarea RO și ATO în grupul hHTG.

În grupul normotensiv Wistar, administrarea RO nu a modificat semnificativ tensiunea arterială și frecvența. ATO a redus semnificativ presiunea diastolică cu 14 mm/Hg și a crescut pulsul cu 36 bătăi/min comparativ cu masculii Wistar martori (Tabelul 2).

ECG de șobolani

Analiza ECG de la șobolani hHTG (Tabelul 3) și Wistar (Tabelul 4) a constatat că la bărbații hHTG, amplitudinea oscilației R a crescut semnificativ (0,53 ± 0,04 mV vs 0,38 ± 0,12 mV) și a prelungit durata intervalului QT și QTc . Durata complexului QRS la șobolani hHTG nu s-a modificat semnificativ în comparație cu controalele Wistar normotensive.

Aplicarea FO la bărbații hHTG a redus semnificativ amplitudinea oscilației R (0,49 ± 0,14 mV față de 0,53 ± 0,04 mV) și a scurtat durata intervalului QT și a intervalului QTc comparativ cu animalele de control hHTG (Tabelul 3). După aplicarea ATO la bărbații hHTG, amplitudinea undei R a scăzut (0,41 ± 0,15 mV față de 0,53 ± 0,04 mV), ATO a scurtat durata intervalului QT (Tabelul 3), deși nu la fel de semnificativ ca RO, durata complexului QRS și intervalul QTc nu s-au modificat. Din analiza ECG, am găsit modificări nesemnificative în intervalul complexului QT, QTc și QRS la bărbații normotensivi după aplicarea atorvastatinei (Tabelul 4).

La șobolanii hHTG, am observat o creștere semnificativă statistic a sTK și la ECG o creștere a amplitudinii R și a prelungirii QT comparativ cu șobolanii normotensivi Wistar. O reducere experimentală a sTK de 15 mmHg a fost observată experimental la șobolanii hHTG tratați cu RO comparativ cu șobolanii martor (17). În studiul nostru, tratamentul cu ulei de pește a redus semnificativ nivelurile de sTK la șobolanii hHTG, în timp ce la șobolanii Wistar, sTK a fost aproape neschimbată.

Administrarea de atorvastatină a redus tensiunea arterială (18 și 19) și poate acționa ca o prevenire secundară împotriva aterosclerozei. Am găsit același efect asupra tensiunii arteriale sistolice după administrarea de atorvastatină în studiul nostru la șobolani hHTG. Efectele pozitive ale atorvastatinei asupra peretelui vascular sunt explicate de o creștere a fibrelor de colagen și o scădere a cantității de elastină în aortă (20). O comparație a valorilor tensiunii arteriale după administrarea RO și ATO a arătat că ATO a fost mai eficient în hHTG masculin, deoarece a redus presiunea sistolică și diastolică mai mult decât RO. La bărbații Wistar, ATO a redus doar mai eficient tensiunea diastolică în comparație cu RO. Mai mult, am observat o încetinire nesemnificativă a pulsului la bărbații hHTG tratați cu RO și ATO. De asemenea, am observat aceeași încetinire a ritmului cardiac la bărbații Wistar cărora li s-a administrat RO. ATO a crescut ritmul cardiac în comparație cu controalele, care pot fi legate de stresul ușor la măsurarea tensiunii arteriale.

Lungimea intervalului QT ne informează despre durata evenimentelor electrice din camere. Prelungirea intervalului QT se poate datora modificărilor structurii miocardice la animalele hHTG. Astfel, pe lângă tensiunea arterială ușor crescută, șobolanii hHTG par să aibă hipertrofie ventriculară stângă. Prezența hipertrofiei miocardice sugerează, de asemenea, o creștere a amplitudinii R la șobolanii hHTG. Intervalul QT prelungit este un factor de risc pentru aritmii.

Unele studii (21) raportează o creștere a ritmului cardiac și modificări ale duratei intervalului QT la șobolanii hHTG. Administrarea RO la bărbații hHTG a provocat o scurtare semnificativă a intervalului QTc și o revenire a amplitudinii R la valorile de control. Administrarea RO la bărbații Wistar normotensivi a cauzat o scurtare a intervalului QT comparativ cu martorii. Din rezultatele publicate până acum, se poate concluziona că uleiul de pește (sau acizii grași polinesaturați omega-3) reduce susceptibilitatea miocardului sănătos, dar și ischemic la disritmii (22).

În timp ce unii autori (23) nu raportează modificări ale parametrilor cardiaci, alții (21) descriu scurtarea intervalului QT după administrarea atorvastatinei și efectul său antidiritmic. Prakash Deedwania și colab. (24) indică efectul antiischemic al atorvastatinei. Alte studii au raportat o scădere semnificativă a hipertrofiei și fibrozei miocardice după tratamentul cu atorvastatină și sugerează o interacțiune medicamentoasă cu sistemul renină-angiotensină (25). În experimentele noastre, am observat o scurtare a duratei intervalului QT și o reducere a oscilației R după administrarea ATO comparativ cu controlul din ambele grupuri. Compararea efectului ATO cu RO sugerează că RO scurtează mai eficient durata intervalului QT în ambele modele.

hHTG determină o creștere semnificativă a sTK, o creștere a ritmului cardiac, o prelungire a intervalului QT și QTc și o creștere a amplitudinii oscilației R la șobolanii masculi. Acest lucru sugerează că hHTG provoacă hipertensiune, tahicardie la bărbați și poate duce la infarct miocardic. ATO a redus tensiunea arterială sistolică într-o măsură mai mare, în timp ce uleiul de pește a avut un efect mai mare asupra manifestărilor electrice ale inimii și a scurtat intervalul QT și QTc.

Mulțumiri
Lucrarea a fost creată cu sprijinul financiar al subvențiilor: VEGA 2/6064/26, 1/4244/07, APVV 51-059505.

Literatură

T. Stankovičová, E. Kráľová, Z. Slováková, L. Vojteková, A. Ondrašinová, Ľ. Okruhlicová, N. Tribulová
Departamentul de Farmacologie și Toxicologie, Facultatea de Farmacie, Universitatea Charles, Bratislava
Institutul de Cercetare Cardiacă, SAS din Bratislava

T. Stankovičová, E. Kráľová, Z. Slováková, L. Vojteková, A. Ondrašinová, Ľ. Okruhlicová, N. Tribulová