obiecte

abstract

fundal

Controlul consumului de alimente în medii cu acces ușor la alimente extrem de recompensate este o provocare pentru majoritatea societăților moderne. Combinația dintre naltrexonă și SR bupropion (NB32) cu eliberare prelungită (SR) este utilizată pentru a controla pierderea în greutate și obezitatea. Cu toate acestea, efectele NB32 asupra circuitelor cerebrale implicate în reglarea aportului alimentar sunt necunoscute. Aici, am folosit cartografierea funcțională a densității conexiunii (FCD) pentru a evalua efectele NB32 asupra creierului în repaus FC.

metode

Treizeci și șase de femei sănătoase au fost supuse imagisticii prin rezonanță magnetică (RMN) înainte și după 4 săptămâni de tratament cu NB32 (n = 16) sau placebo (n = 20). La fiecare vizită imagistică, a fost efectuată o scanare RMN funcțională RMN funcțională de 5 minute după 15 ore de post. Regiunile creierului FC care au prezentat efecte semnificative de grup asupra FCD au fost ulterior evaluate folosind analize de corelație semințe-voxel. Am caracterizat asocierile dintre măsurile FCD și dorința de control rezultă în chestionarul Controlul consumului de alimente.

Rezultatul

După tratamentul cu NB32, grupul a prezentat FCD local și global mai scăzut decât grupul placebo în cortexul parietal superior drept și FCD local inferior în girusul frontal mediu stâng. Analiza de corelație a semințelor și voxelilor pentru material seminal de cortex parietal superior drept a arătat FC pozitivă mai mare cu girus cingular anterior dorsal (ACC), insulă bilaterală și girus parietal superior stâng și FC negativ mai puternic cu girus frontal drept inferior și NB parenteral superior drept cu placebo. Mai mult, grupul NB32 a arătat o corelație semnificativă între modificarea locală a FCD după tratament în girusul central anterior stâng și scorul de control al dorinței (r = 0,519, p = 0,0339).

concluzii

Tratamentul cu NB32 a redus FCD local și global în cortexul parietal superior și și-a crescut conectivitatea cu ACC (inclusiv atribuirea de salubritate), insula (interocepție) și a scăzut FCD local în cortexul medial prefrontal (dorință), care ar putea sta la baza îmbunătățirii controlului NB32 peste comportamentul comportamental. ClinicalTrails.gov: NCT00711.

Deși multe semnale care reglementează consumul de alimente provin din surse interne care monitorizează starea metabolică a organismului (de exemplu, leptină, insulină, grelină, PYY), alte variabile decât nevoile nutriționale afectează în mod profund aportul de alimente. Acestea includ răspunsuri senzoriale plăcute din alimente, variabile emoționale și factori de mediu [1]. Sensibilitatea creierului afectată la aceste variabile non-nutriționale ar putea duce la consumul excesiv și la obezitate. Procesele cognitive și afective sunt neregulate în comportamentul alimentar al indivizilor obezi [2]. Remunerația și reacțiile condiționate cauzate de alimentele gustoase sunt deosebit de importante. Studiile prin rezonanță magnetică funcțională (RMN) au arătat că indivizii obezi au avut un răspuns puternic dependent de oxigen din sânge (BOLD) în zonele creierului legate de motivație (striatul dorsal), atributul salivar (cortexul orbitofrontal) și prelucrarea informațiilor despre gustul insulei în timpul sus. imagini cu alimente bogate în calorii (care acționează ca stimuli alimentari puternici care creează pofta de mâncare [3, 4]). Mai mult, indivizii obezi au prezentat o dezinhibare mai mare decât indivizii non-obezi, care a fost asociată cu activarea scăzută a girusului cingular anterior (ACC) atunci când este expusă unui stimul alimentar [5].

Studiile anterioare au arătat că utilizarea cronică a stimulentelor duce la neuroadaptare în creier și interferează cu conectivitatea funcțională de repaus (FC) între zonele creierului și rețelele implicate în obiceiurile alimentare [10, 11]. Un studiu privind starea de repaus fMRI care a evaluat FC în creierul persoanelor obeze a arătat schimbări în rețelele implicate în recompensa și fluctuația alimentelor după o noapte de post [12]. Cu toate acestea, efectele tratamentului NB32 asupra FC sau a cartografiei densității FC (FCD) sunt în prezent necunoscute. Fluctuații de frecvență joasă (5 minute; orice afecțiune care poate altera funcția creierului sau contraindicații pentru RMN).

Design de studiu

Obținerea chestionarelor

Colectarea datelor RMN

La fiecare vizită imagistică, am efectuat o scanare RMN de 5 minute în repaus (T2 * - secvență imagistică echo-plană cu gradient unic ponderat într-un scaner RMN cu corp întreg de 4 Tesla Varian/Siemens, TR/TE = 1600). 20 ms, grosimea secțiunii 4 mm, spațiul 1 mm, 33 secțiuni coronare, dimensiunea matricei 64 × 64, rezoluția 3, 1 × 3, 1 mm și unghiul 90 °. Subiecții au ținut ochii deschiși în timpul scanării. Umplutura a fost utilizată pentru a minimiza mișcarea. După fiecare ciclu fMRI, mișcarea subiectului a fost monitorizată [22]. O abordare de achiziție „silențioasă” a fost utilizată pentru a minimiza efectul de interferență al zgomotului scanerului în timpul fMRI [23]. De asemenea, am colectat imagini anatomice utilizând o secvență de impulsuri transformate Fourier cu echilibru controlat modificat tridimensional ponderat T1 și o secvență modificată de hiperecho ponderată T2. Aceste imagini au fost examinate de un neurolog pentru a exclude anomalii morfologice grave la nivelul creierului.

Cartarea FCD

Imaginile funcționale au fost reprelucrate, normalizate la spațiul Institutului de Neurologie din Montreal (dimensiunea voxelului: 3 × 3 × 3 mm 3), banda filtrată 0, 01-0, 1 Hz și puncte de timp cu mișcare excesivă (schimbarea cadrului> 0,5 Fluctuațiile semnalului de interferență ale substanței albe, lichidului cefalorahidian și creierului întreg, precum și șase parametri de mișcare (obținuți din etapa de rearanjare) și derivații lor de timp (un total de 18 regresori) au fost eliminați din date. FCD local și global au fost apoi calculate [24] pentru fiecare serie de imagini folosind un prag de corelație r = 0,6 [25]. Cartografierea creierului FCD a fost netezită cu un nucleu gaussian complet de 6 mm până la jumătate.

Corelația semințe-voxel

Zonele de interes au fost definite ca clustere identificate de SPM (efect de grup: PLB vs. NB32) și au fost selectate ca zone de sămânță (sferele cu o rază de 8 mm centrate la coordonatele vârfurilor clusterului) pentru a calcula hărțile FC. Puterea FC pentru fiecare voxel a fost estimată utilizând coeficientul de corelație Pearson între semnalul mediu de variație a timpului în material seminal și fiecare voxel din voxelul creierului. Transformarea lui Fisher a fost utilizată pentru a converti hărțile de corelație în hărți cu coeficienți distribuiți în mod normal.

Analize statistice

ANOVA bidirecțional a fost implementat în modelul SPSS22 cu efectele grupului (NB32, PLB) și al timpului (linia de bază, 1 lună mai târziu) asupra scorului DBEQ [17], subcala asupra controlului marelui total și întrebarea nr. 19 în COEQ [18]. ]. O ANOVA bidirecțională a fost implementată în SPM8 pentru a modela efectele grupului (NB32, PLB) și timp (linia de bază, 1 lună mai târziu) pe FCDM și FC pe bază de semințe. Semnificația statistică sa bazat pe corecții de eroare familială (FWE) pentru pragurile multiple care definesc grupurile P 0, 1; tabelul 1). Nu s-au observat efecte ale tratamentului de 4 săptămâni asupra greutății corporale și scorurilor DBEQ, fie în grupul NB32, fie în grupul PLB (toate P> 0,05; Tabelul 2). Cu toate acestea, scorul de control al poftei după 4 săptămâni de tratament a scăzut semnificativ atât în ​​grupurile NB32, cât și în cele cu PLB (F (1, 34) = 9, 693, p = 0,007). La momentul inițial, nu au existat diferențe semnificative în grupul FCD (gFCD) sau FCD local (IFCD). După 4 săptămâni de tratament, grupul NB32 a prezentat valori mai scăzute ale gFCD și lFCD în zona cortexului parietal superior drept la interfața dintre BA39 și BA7 și lFCD inferioară în girusul mediu anterior stâng (BA9/BA44/BA/13/BA6) decât grupul PLB (Fig. 1 și tabelul 3).

Tabel în dimensiune completă

Tabel în dimensiune completă

bupropionă

SPM are ca rezultat regiuni ale creierului cu o diferență semnificativă în densitatea funcțională a conectivității între grupul NB32 și grupul PLB (nivelul clusterului FWE P

rezultatele analizei de corelație SPM semințe-voxel care arată zone ale creierului care au conectivitate funcțională semnificativă cu un lobul parietal excelent; rândul de sus: conectivitate funcțională mai mare cu un bec parietal excelent în grupul NB32 decât grupul PLB; rândul de jos: anticorelație mai puternică cu cortici parietali superiori drepți pentru grupul NB32 decât pentru grupul PLB (nivel cluster P FWE

Corelația modificărilor dintre densitatea de conectivitate funcțională locală (IFCD) în girusul central anterior stâng și scorul dorinței de control în grupul NB32 (Fig. 3a, n = 16, r = 0,519, p = 0, 039 ) și cu valorile scorului nr. 19 (în general, cât de greu a fost să vă controlați alimentația?) COEQ în grupul NB32 (Fig. 3b, n = 16, r = 0, 544, p = 0, 026 )

Imagine la dimensiune completă

FCD în hipotalamus, pe care am presupune-l a priori că ar fi sensibil la tratamentul cu NB32, nu a prezentat diferențe semnificative în grup la începutul tratamentului sau după 4 săptămâni de tratament cu NB32.

discuţie

După 4 săptămâni de tratament, au apărut diferențe semnificative între grupul tratat cu NB32 și grupul tratat cu PLB. În mod specific, NB32 a fost asociat cu o scădere semnificativă a IFCD și gFCD în cortexul parietal superior drept (BA7/BA40) și în IFCD în girusul central anterior stâng și cu o conectivitate crescută între cortexul parietal superior și ACC, insula și vârful stâng. gyrus parietal (BA7), în timp ce prezintă, de asemenea, o conectivitate anticorreală crescută cu girusul inferior inferior drept.

concluzie

O scădere accentuată a FCD în cortexul parietal superior drept și în girusul anterior mijlociu stâng după 4 săptămâni de tratament în grupul NB32 sugerează că abordarea combinată a tratamentului medicamentos afectează FC cerebrală la femeile obeze și supraponderale. Terapia NB32 a crescut cortexul parietal FC cu zone limbice implicate în fluctuații și recompense de procesare și cu FCD redusă în zonele prefrontale media implicate în controlul dorinței. Modificările FCD după terapia NB32 pot ajuta la o mai bună înțelegere a mecanismelor neuronale care mediază beneficiile terapeutice ale NB32 la obezitate.

Mulțumiri

Un studiu RM funcțional a fost efectuat la Laboratorul Național Brookhaven cu sprijinul Orexigen Therapeutics Inc. (G-JW), Consiliul științific chinez (JZ) și parțial din Programul de cercetare internă al Institutului Național pentru Alcoolism și Abuzul de Alcool, Z01AA3 (G-JW, DT, ESK, CEW și NDV). Mulțumim Karen Apelskog-Torres pentru pregătirea protocolului de studiu, Millard Jayne pentru recrutarea subiecților, Barbara Hubbard și Pauline Carter pentru îngrijirea pacientului și Amy Halseth și Dewey McLin de la Orexigen Therapeutics Inc. pentru examinarea științifică a manuscrisului.