Melanomul malign - aspecte noi ale cercetării

Abstract:

Melanomul malign este una dintre tumorile din Republica Slovacă cu o incidență și o mortalitate din ce în ce mai mari. Problema melanomului malign a fost și este în prezent subiectul unor cercetări intensive în multe proiecte. Obiectivele lor sunt axate pe identificarea de noi markeri de diagnostic și prognostic, dar mai ales potențiale obiective terapeutice. Prognosticul pacienților s-a îmbunătățit în ultimii ani. Acest lucru este legat în principal de introducerea de noi abordări terapeutice în tratamentul melanomului malign. Terapia țintită și în special inhibitorii răspunsului imun au adus o schimbare majoră în tratamentul melanoamelor maligne metastatice. Aplicarea rezultatelor cercetării în practică reprezintă o nouă speranță pentru pacienții cu melanom malign în viitor.

cercetării

Cuvinte cheie: melanom malign, cercetare, recenzie, vedere curentă

Deși melanomul malign nu este una dintre tumorile maligne cu cea mai mare incidență în Republica Slovacă, este grav datorită mortalității sale relativ ridicate, mai ales dacă este detectat în etapele ulterioare ale bolii. Incidența tot mai mare a acestei tumori în toată Europa este alarmantă. În Republica Slovacă, incidența sa s-a triplat în ultimii 30 de ani, în 1978 incidența a fost de 3,9 la 100.000 de locuitori, în 2007 a ajuns la 12,19 la 100.000 de locuitori (graficul 1)(1). O creștere de patru ori a mortalității în același interval de timp este, de asemenea, critică, de la 0,8 la 100.000 în 1978 la 3,65 la 100.000 în 2010. Incidența melanomului a crescut în ultimele decenii, în special la populația de peste 45 de ani., Incidența în vârsta de peste 70 de ani este mai mult de 40 la 100.000 de locuitori (graficul 2)(1).

Un factor cheie de risc pentru apariția acestuia este expunerea la radiații UV. Tumora poate fi prevenită, evitând lumina directă a soarelui sau folosind produse de protecție reduce riscul apariției acesteia la persoanele predispuse.

Prevenirea secundară, examinarea profesională dermatologică folosind un dermatoscop va permite detectarea leziunilor precoce neinvazive sau scăzute invazive. Detectarea precoce crește semnificativ supraviețuirea pacientului. Majoritatea melanoamelor sunt surprinse într-o etapă timpurie, adică tratabilă, datorită disponibilității metodelor de screening și educației pe termen lung a populației cu privire la riscuri. Supraviețuirea pe cinci ani este în medie de 91%, până la 98% pentru cancerul localizat. Cu toate acestea, supraviețuirea scade semnificativ dacă boala este detectată într-un stadiu ulterior (2). Melanomul metastatic este una dintre cele mai agresive și cu progres rapid ale tumorilor din istorie, cu opțiuni de tratament eficiente foarte limitate. În cazurile de melanom metastatic, supraviețuirea la 10 ani este mai mică de 10% (3). O altă problemă este că, în ciuda detectării precoce și a terapiei în stadiu incipient, metastazele tardive nu fac excepție.

Problema melanomului malign a fost și este în prezent subiectul unor cercetări intensive. Acest lucru a făcut posibilă elucidarea mai multor mecanisme moleculare responsabile de transformarea și creșterea celulelor melanomului. Au fost observate mutații în mai multe gene, cheie în inițierea transformării tumorii. Căile afectate sunt, de asemenea, interesante în ceea ce privește găsirea de noi ținte pentru terapia anticancerigenă.

Din punct de vedere istoric, cel mai cunoscut mecanism pentru inițierea tumorigenezei melanomului malign este legat de activarea constitutivă a protein kinazei activate prin mitogen (MAPK), o cale de semnalizare complexă care implică proteine ​​RAS/RAF și alte proteine ​​kinaze, inclusiv MEK și ERK. S-a dovedit că această cale este critică pentru faza de creștere a melanomului (4). Se estimează că aproape jumătate dintre tumorile maligne sunt asociate cu o mutație activatoare în calea MAPK (2.5). Activarea oncogenă în melanom poate rezulta dintr-o mutație în orice componentă sau promotor al acestei căi (6).

O oncogenă inițiativă caracteristică implicată în calea MAPK este gena mutantă BRAF cu mutații punctiforme. Mai mult de 50% dintre melanoame poartă o mutație în gena BRAF, din care 80% reprezintă mutația BRAF V600E (sau V599E) (7.8). În plus față de mutațiile oncogene din BRAF, inițierea mutațiilor punct oncogene în gena NRAS sunt bine descrise (15-20%). Mutațiile genei BRAF sunt de obicei asociate cu dezvoltarea melanomului cu răspândire superficială, în gena NRAS cu melanom nodular (9). Blocanții BRAF vemurafenib și dabrafenib sunt standard în tratamentul melanomului malign metastatic al pielii (10). S-a demonstrat că administrarea concomitentă a inhibitorului MEK trametinib îmbunătățește supraviețuirea cu o toleranță bună la tratament (11).

Deși o mutație a genei BRAF este considerată a fi cheia în inițierea tumorigenezei, apare și în procente mari în celulele nevului benigne care nu au încă proprietățile unui proces malign.

Au fost de asemenea descrise mutații în CDKN2A, PTEN, APAF1, TP53, GNAQ, GNA11 (6,7,12), precum și activarea fuziunilor genei BRAF cu receptorii tirozin kinaze ALK, ROS1, RET, MET, NTRK1 și ROS1 ( 13-15). Deși proteinele GNAQ/GNA11 nu par a fi adecvate pentru terapia țintită, activarea lor este parțial reglementată de proteina YAP (16), care poate avea potențial terapeutic. Această abordare nu a fost încă utilizată în melanomul malign al pielii.

Au fost de asemenea descrise modificări mutaționale în calea p16INK4A-CDK4-RB (cu implicare mutațională, în special INK4A sau CDK4) și calea ARF-p53 (17). Mutațiile din calea AKT/mTOR, care reprezintă probabil un mecanism alternativ de activare în melanomul malign, au fost, de asemenea, observate la o frecvență mai mică (18).

Modificările mutaționale în calea de semnalizare Wnt cu β-catenina ca componentă cheie sunt, de asemenea, un domeniu de cercetare foarte interesant. Modificările activării acestei căi duc la modificări ale fenotipului celulelor melanomului, afectând microambientul tumorii, creșterea celulară, invazivitatea celulelor tumorale și dezvoltarea rezistenței la terapie (19). Din punctul de vedere al noilor abordări terapeutice, relația căii de semnalizare Wnt cu influența imunității antitumorale în micromediul celulelor maligne ale melanomului și cu dezvoltarea rezistenței la imunoterapie se dovedește a fi crucială (20). Cercetările sugerează utilizarea posibilă a mai multor molecule ale acestei căi ca potențiale ținte pentru terapia țintită.

Proteinele antiapoptotice survivin și livin sunt de asemenea de interes în ceea ce privește posibilele efecte terapeutice. Survivina este supraexprimată în melanomul malign în majoritatea cazurilor (21). Se crede că reglarea în sus a supravieținei poate fi unul dintre stimulii pentru transformarea tumorii în celulele nevilor. Takeuchi și colab. (22) au arătat că expresia scăzută a supraviețuirii în melanomul malign metastatic recurent al pielii este asociată cu o supraviețuire semnificativ mai bună a pacientului. Sensibilitatea crescută a celulelor maligne ale melanomului la chimioterapie cu inhibarea concomitentă a survivinei in vitro a fost, de asemenea, demonstrată de Pennati și colab. (23). Rezultatele studiilor publicate sugerează că ar putea fi, de asemenea, o moleculă promițătoare în ceea ce privește posibilul impact clinic.

Livina este o proteină descrisă recent, cu un complex predominant antiapoptotic, în unele circumstanțe efect proapoptotic. Expresia mai mare demonstrată în melanomul pielii maligne se corelează cu progresia și prognosticul slab al pacientului (24). Expresia înaltă a livinei este asociată cu rezistența la chimioterapie, sugerând viitorul obiectiv al cercetării terapiei anticanceroase țintite (25,26).

Activitatea căilor apoptotice este strâns legată de reglarea proteinei PARP, care, la rândul ei, este responsabilă de repararea ADN-ului. Inhibarea PARP interferează cu procesele metastatice cheie și inhibă invazivitatea și metastaza celulelor melanom maligne ale pielii către organele îndepărtate (27), un marker cheie al MM pielii agresive (28). Blocantul său temozolomidă vizat se află în prezent în studii clinice (faza II).

Progresia melanomului este asociată cu o serie de evenimente oncogene care sunt caracterizate ca fiind genetic foarte eterogene. Au fost identificate mai multe mutații ale conducătorului auto, cele mai studiate fiind transcripții alternative ale genei ALK, identificabile la nivelul ARN transcris (29). Un eveniment obișnuit al conducătorului auto în diferite variante de melanom este, de asemenea, pierderea bialelelică a histonei deubiquitinază BAP1 ca eveniment de novo la persoanele cu copie cu o singură copie a liniei germinale (30). Mai multe aberații subcromozomiale, modificări ale numărului de copii ale elementelor repetitive ca o cauză a instabilității microsateliților au fost descrise în melanoamele metastatice (31,32).

Modificările epigenetice au fost studiate și pot avea o semnificație clinică potențială. Au fost identificate mai multe gene candidate care sunt afectate de metilarea ADN-ului aberant, respectiv. modificarea histonelor și unde s-a demonstrat că aceste modificări se corelează cu caracteristicile celulare ale tumorii și afectează tabloul clinicopatologic al bolii. RIL și ECAD, RASSF1A, NKX2-3, HAND1 și OLIG2 sunt studiate în special ca gene cu cea mai mare frecvență de hipermetilare. Confirmarea lor în studii ulterioare poate aduce noi posibilități în terapie. Terapia epigenetică a melanomului malign este o zonă nouă, dar promițătoare cu un potențial mare și un posibil impact asupra pacienților (33).

Studiul transformării celulelor nevi s-a concentrat recent în principal pe problema reglării activării și inhibării răspunsului imun antitumoral. Imunoterapia antitumorală se bazează pe acțiunea sistemului imunitar propriu al pacientului. Folosește principii fiziologice, capacitatea naturală a organismului de a distruge celulele deteriorate, inclusiv celulele transformate în tumori. Tratamentul actual se concentrează în principal pe inhibarea punctelor de control ale răspunsului imun. Rolul lor fiziologic este de a preveni hiperactivarea sistemului imunitar și, astfel, apariția unor condiții imunopatologice. Celulele maligne ale melanomului sunt capabile să le utilizeze și astfel să scape de răspunsul imun antitumoral. Inhibitorii au devenit o revoluție majoră în tratamentul melanomului malign metastatic. În 2011, molecula ipilimumab, un anticorp împotriva receptorului CTLA-4, a fost aprobată pentru tratamentul melanomului malign și a devenit parte a practicii clinice de rutină (34). De asemenea, s-a demonstrat că blocantele receptorilor PD-1 nivolumab și pembrolizumab sunt foarte promițătoare în studii (35). Atât vaccinarea antitumorală, cât și transferul adoptiv al celulelor imunocompetente pot fi promițătoare (36).

Concluzie

Îndepărtarea chirurgicală a melanomului malign este baza terapiei în toate etapele, urmată în cazurile I și II. limfadenectomie în stadiu, în III., în IV. stadiul și în cazurile de melanom recurent prin imuno- și chimioterapie. Este introducerea terapiei țintite, a inhibitorilor de reglare imună, cum ar fi anti-PD-1 (nivolumab, pembrolizumab), anti-CTLA-4 (ipi-limumab) și a terapiei țintite cu inhibitori ai proteinelor BRAF (vemurafenib și dabrafenib) sau MEK inhibitorii (trametinib, cob) reprezintă un moment decisiv major în tratamentul melanoamelor maligne nerezecabile și metastatice și sunt testați în studiile clinice.

Cu toate acestea, problema este eterogenitatea semnificativă a celulelor melanomului, permițând tumorii să modifice microambientul tumorii și să scape de strategiile terapeutice. Tratamentul vizat utilizat este adesea asociat cu multe efecte secundare neobișnuite, reducându-i utilitatea în practică (37).

Până în prezent, terapia pentru melanomul malign într-o etapă ulterioară a fost ineficientă. Introducerea de noi cunoștințe în practică împreună cu studiul comportamentului celulelor tumorale și căutarea altor ținte terapeutice alternative și a combinațiilor acestora sporesc speranța pentru tratamentul unei boli care este studiată intens și problemele actuale într-un stadiu mai avansat.

Pmulțumescînsi nu

Acest articol a fost creat grație sprijinului din cadrul PO de cercetare și dezvoltare pentru proiectul „Finalizarea centrului multidisciplinar de cercetare biomedicală - BIOMEDIRES”, ITMS 26210120041, cofinanțat de Fondul european de dezvoltare regională.