care este

Ne organizează corpul. Și duce la ciclop și cancer

Sonic the Hedgehog (inițial „Sonic the Hedgehog”) este unul dintre cele mai iconice personaje din lumea jocurilor video (Figura 1). Poate fi o surpriză pentru o persoană care nu este familiarizată cu genetica că este, de asemenea, una dintre cele mai importante gene care controlează dezvoltarea organismului.

Numele de „arici” (tradus prin arici) a câștigat această genă datorită apariției larvelor muștei caracatiței (lat. Drosophila melanogaster), în care a mutat. Larvele au crescut din corpul unui bob de ficat, ceea ce le-a făcut să semene cu un arici. Descoperirea acestei gene este un exemplu excelent despre ceea ce ne poate spune despre noi studiul unor organisme atât de îndepărtate precum muștele.

Figura 1: Sonic the Hedgehog din popularul joc video Sonic the Hedgehog. Hedgehog Sonic poate alerga cu o viteză supersonică (de aici și numele său) și se poate înfășura într-o minge. Sonic este unul dintre cele mai faimoase personaje de jocuri video, seria de jocuri a vândut peste 80 de milioane de piese.

Numele nu este cel mai interesant lucru care se poate spune despre gena Sonic Hedgehog (SHH). În timp ce mușchiul caracatiței are o singură genă arici, cel puțin trei, numite Indian Hedgehog, Desert Hedgehog și, desigur, Sonic Hedgehog, au fost descoperite la vertebrate, de la pești la oameni.

Numirea în glumă a genelor face parte din umorul de laborator și este răspândită în rândul oamenilor de știință - poate pentru a face mai ușor amintirea cercetătorilor. Deși numele Sonic Hedgehog a fost adoptat în comunitatea științifică, unii medici condamnă numele glumitoare ale genelor. Ei indică situații absurde în care trebuie să-i spună viitoarei mame că este puțin probabil ca bebelușul ei să supraviețuiască după naștere, deoarece are un „arici supersonic” mutant.

Acest lucru se datorează faptului că mutațiile genei SHH pot provoca o malformație congenitală fatală - holoprozencephaly. Cu toate acestea, nici măcar adulții nu sunt în siguranță. În ele, tulburarea SHH este responsabilă pentru cel mai frecvent cancer la om - carcinom cu celule bazale (cancer cu celule ale pielii).

Ariciul sonic și bolile umane

Molecula Sonic Hedgehog * este esențială pentru dezvoltarea umană. Importanța sa este evidentă atunci când privim oamenii care suferă de mutația sa. Persoanele afectate de mutații congenitale ale genei SHH nu seamănă cu un arici, ci cu un ciclop mitic. Suferă de holoprozencefalie.

Holoprozencefalie este un cuvânt lung format din trei termeni. „Encefalie” înseamnă boli ale creierului, „prozencephalie” înseamnă boală a creierului, iar „holoprozencefalie” înseamnă că creierul anterior nu a fost împărțit în două emisfere - stânga și dreapta.

Astfel, holoprozencefalia este în primul rând o tulburare a creierului, dar afectează și fața, ceea ce nu este surprinzător având în vedere legătura strânsă dintre creier și față. Mai simplu spus, datorită absenței structurilor centrale, acele structuri care sunt situate de ambele părți ale creierului și ale feței se îmbină. Copiii cu această tulburare congenitală de dezvoltare nu au creierul împărțit în două emisfere (emisfere), dezvoltă un singur ochi (ciclopie) și în loc de nas dezvoltă o structură tubulară primitivă (proboscis, trunchi latin) cu o singură nară. Sunt frecvente în buzele despicate și/sau în climă, mai ales centrale.

Astfel, molecula SHH determină care parte a creierului va fi dreapta și stânga, care ochi va fi drept și care va fi stâng și așa mai departe.

Pot apărea diferite grade de severitate a holoprozencefaliei. Cele mai grave cazuri sunt în mare parte fatale (Figura 2). Dimpotrivă, cele mai puțin grave cazuri sunt foarte greu de diagnosticat. Ele se pot manifesta numai prin ochi apropiați și printr-un incisiv situat central pe maxilarul superior.

Incidența holoprozencefaliei este estimată la 1 persoană la 10.000 de nașteri. Cu toate acestea, numărul real este probabil mai mare, întrucât persoanele cu forma sa ușoară trăiesc fără diagnostic. Acest lucru face din holoprozencefalie cea mai frecventă malformație congenitală a creierului anterior.

Holoprozencefalia nu trebuie să fie cauzată doar de o mutație a genei SHH, ci și, de exemplu, de ingestia Veratrum californicum, o plantă care conține substanța ciclopamină. Ciclopamina reduce sensibilitatea celulelor la SHH. Celula nu este capabilă să detecteze această moleculă SHH, care este astfel incapabilă să-și îndeplinească funcția. Această abilitate a ciclopaminei a fost descoperită atunci când mieii cu Holoprozencephaly și Cyclopia s-au născut la oile care pășeau pe strănutul din California (Figura 3). În mod paradoxal, totuși, ciclopamina este studiată în tratamentul mai multor tipuri de cancer, inclusiv cel mai frecvent cancer uman - carcinom bazocelular, tumoare de piele.

Figura 2: Diferite grade de severitate a holoprozencefaliei. Este posibil ca cele mai puțin severe cazuri clinice să nu fie evidente (dreapta). Dimpotrivă, cele mai grave cazuri se termină de obicei cu moartea unui nou-născut (stânga).

Figura 3: Cyclopia într-un miel nou-născut. O oaie însărcinată a ingerat un strănut din California conținând ciclopamină în a 14-a zi de sarcină.

Cu toate acestea, amenințarea reprezentată de mutațiile genei SHH nu se termină odată cu nașterea. Evoluăm până la moarte. Prin urmare, nu este surprinzător faptul că genele care controlează dezvoltarea corpului sunt active de-a lungul vieții noastre.

În timpul dezvoltării, molecula SHH funcționează în mai multe organe prin creșterea ratei de diviziune celulară, crescând astfel în mod direct masa unei structuri date. Astfel, SHH aparține așa-numiților mitogeni, care sunt molecule care cresc diviziunea celulară. Asigură creșterea structurii date și, astfel, extinderea întregului organism. Molecula își păstrează funcția de creștere a diviziunii și creșterii celulare de-a lungul vieții organismului. Cu toate acestea, atunci când activitatea sa este restabilită în țesuturile adulte, poate apărea diviziune celulară nereglementată și formarea tumorii.

Țesuturile dentare în care este activă molecula SHH pot da naștere la două tipuri de tumori: ameloblastoamele sau tumorile din celulele producătoare de smalț și tumorile odontogene keratocistice. Tumorile keratocistice odontogene sunt considerate a fi o rămășiță a primelor etape ale dezvoltării dinților.

Interesant, în timpul dezvoltării dinților, molecula SHH este activă în stadiile incipiente și mai târziu în timpul formării smalțului. În primul rând, asigură creșterea germenilor dentari, ulterior asigură divizarea celulelor producătoare de smalț. Aceasta înseamnă că, dacă în cavitatea bucală apar tumori care produc țesut dentar cu o moleculă SHH activă, aceste tumori sunt rezultatul reactivării programului de dezvoltare a dinților.? Nu știm încă asta.

În plus față de tumorile din țesuturile dentare, molecula SHH este activă și în alte tumori - în cel mai frecvent menționat cancer uman - carcinom bazocelular și în meduloblastom, care este o tumoare cerebrală embrionară.

Sonic Hedgehog ca morfogen

Pe lângă sprijinirea diviziunii celulare, Sonic Hedgehog joacă și un rol în așa-numitele tipare. Modelarea în biologia dezvoltării este un proces în care celulele formează o organizație în timp și spațiu. Astfel, modelarea este procesul de aranjare a celulelor în țesuturi și organe.

Modelarea este asigurată de moleculele numite morfogeni. Astfel, molecula SHH este un morfogen. Aceasta înseamnă că acționează nu numai în celulele în care este produsă, ci se difuzează și în mediul celular. Concentrația acestei molecule decide apoi ce identitate sau tip de celulă dobândesc celulele din jur. Va deveni celula cutanată sau nervoasă? Totul depinde de concentrația morfogenului, cum ar fi moleculele SHH.

Exemple de manuale de organe în care molecula SHH funcționează ca morfogen includ, fără îndoială, membrul.

Membrele superioare și inferioare se formează inițial ca muguri fără degete care cresc din peretele corpului embrionului. În timpul dezvoltării, molecula SHH apare în zona în care degetul mic va fi situat ulterior - în așa-numita zonă de polaritate de activare.

În zona polarității de activare, se formează molecule SHH, care pătrund către celelalte degete ale mâinii prin difuzie. Activitatea acestor molecule în zona de activitate polarizantă creează un gradient de concentrație între mâini. Cea mai mare concentrație va fi direct în zona de polaritate de activare, adică în degetul mic. În schimb, cea mai mică concentrație va fi pe partea opusă a membrului, adică în degetul mare.

Celulele de pe membră răspund la diferite concentrații de molecule SHH. Diferite concentrații duc la activarea genelor diferite și, astfel, la diferite tipuri de degete (Figura 4). Dacă transplantăm o zonă de activitate polarizantă dintr-o parte a membrului în opus, vom avea un „membru oglindă” cu două degete mici (Figura 5).


Figura 4: Degetul mic, inelul și aproximativ jumătate din celulele mediator produc și sunt afectate de moleculele SHH. Degetul mic, degetul inelar și jumătate din mediator sunt expuse la concentrații ridicate ale acestei molecule pentru o lungă perioadă de timp. Lungimea expunerii este considerată a fi principalul factor care determină identitatea acestor degete. Aceasta înseamnă că degetele cele mai apropiate de degetul mic nu depind de concentrația moleculelor SHH, ci de timpul în care sunt expuse la aceasta. SHH nu este produs în degetul arătător, dar identitatea sa depinde de difuzia acestei molecule din zona degetului mic. Identitatea degetului mare nu depinde deloc de moleculele SHH.


Figura 5: Mână oglindă. Medicii cred că cauza este o duplicare a zonei de polaritate de activare.

După descoperirea genei arici în musca octomilka, această genă a fost studiată și la vertebrate. Primul organ în curs de dezvoltare în care molecula SHH a fost descoperită la vertebrate a fost măduva spinării. În același timp, măduva spinării este un model clasic care explică modul în care funcționează morfogenii.

Măduva spinării umană conține, printre altele, un tip foarte important de celule nervoase - celulele nervoase motorii. Acestea sunt situate în partea din față a măduvei spinării, primind informații de la periferia creierului și a corpului și le transmit mai departe mușchilor, permițându-ne să ne mișcăm.

În timpul dezvoltării embrionare timpurii, când embrionul nu are încă o coloană vertebrală, axa corpului este formată din șirul dorsal, notochorda (chorda dorsalis). Se compune din țesut elastic asemănător cartilajului. Notochorda produce molecula SHH, care pătrunde prin măduva spinării embrionului prin difuzie.

În funcție de distanța față de notocord, se creează un gradient de concentrație în măduva spinării. Desigur, celulele nervoase aflate în imediata apropiere a notocordului sunt expuse la cea mai mare concentrație de molecule SHH, distanța de notocord scăzând. În funcție de concentrațiile la care sunt expuse celulele măduvei spinării, acestea dobândesc identitatea menționată în anatomie ca V3, MN, V2-V0 (Figura 6). Acest mecanism de difuzie asigură organizarea părții anterioare a măduvei spinării și formarea celulelor nervoase motorii.


Figura 6: Sonic Hedgehog (SHH) difuzează în jurul notocordului (n) pentru a forma un gradient de concentrație care organizează măduva spinării. (A) Molecula SHH (albastră) este produsă de celulă (S) și se propagă prin difuzia țesutului pentru a forma un gradient. Celulele răspund la diferite concentrații ale moleculei SHH activând diferite grupuri de gene (roșu, portocaliu, galben). Fiecare grup de gene conferă celulelor o identitate diferită (A, B și C), care depinde de distanța de la celula sursă care produce molecula SHH (S). (B) Molecula SHH (maro), formată în notocord (n), se extinde spre măduva spinării germinativă, creând un gradient care controlează formarea diferitelor subtipuri de celule nervoase (V0-V3) și celule nervoase motorii (MN).

Fapte interesante

SHH reglează regenerarea celulelor stem ale foliculului de păr. Dacă blocăm activitatea SHH în foliculul pilos, ciclul părului este întrerupt și creșterea părului se oprește. Acest fapt este de interes pentru cercetători, așa că din când în când va apărea un articol care examinează rolul SHH în regenerarea părului. Oamenii de știință sunt motivați de viziunea că pot găsi un remediu pentru chelia masculină, dar până acum rămâne doar cunoscut faptul că SHH poate regenera creșterea părului în urechea internă - rimel.

SHH în cavitatea bucală determină unde se formează dinții. Dinții umani cresc într-un aranjament foarte specific. Sonic Hedgehog stimulează celulele de suprafață ale cavității bucale să se împartă, deci marchează de fapt locul de origine al viitorilor germeni dentari. Gena WNT7B este activă și în dezvoltarea celulelor de suprafață ale cavității bucale, dar în afara locurilor unde este activă molecula SHH. Este activ în spațiile interdentare viitoare. Dacă activitatea WNT7B se mută la locul în care este activă molecula SHH, dezvoltarea dentară este suprimată.

La balene, pierderea membrelor posterioare este cauzată de absența activității SHH. Deși membrul posterior este stabilit ca un mugur embrionar, molecula SHH nu este niciodată activă. Zona de activare a polarității nu apare, dezvoltarea structurii se oprește și membrul dispare.

SHH în timpul dezvoltării embrionare timpurii conduce corpul la dezvoltarea asimetriei dreapta-stânga. Datorită acestei molecule, avem un stomac pe partea stângă și un ficat pe partea dreaptă. Molecula SHH joacă un rol foarte similar în dezvoltarea creierului și a feței.

rezumat

Funcțiile genei Sonic Hedgehog în organism sunt multe. Lista lor aparent nesfârșită este extinsă în continuare prin avansarea cercetărilor.

Sonic Hedgehog pare să fie peste tot unde corpul are nevoie să organizeze ceva. Prin urmare, este logic ca o moleculă care controlează diviziunea și organizarea celulară poate provoca cancer.

Este important să ne dăm seama că nașterea nu este limita dincolo de care corpul uman își oprește mecanismele de dezvoltare și intră într-un „regim de lucru” diferit. De fapt, de la concepție până la moarte, corpul nostru folosește aceleași molecule și mecanisme - inclusiv cele germinale.

* Molecula SHH apare în organism ca genă (ARNm) și ca proteină. O moleculă funcțională SHH este o proteină, gena SHH este doar informație care oferă instrucțiunilor celulelor pentru a produce o proteină funcțională. La om, denotăm genele și proteinele cu majuscule.