Mielomul multiplu (MM) este al doilea cel mai frecvent malign hematologic.
Conform statisticilor recente, riscul unei vieți în populație este de 0,7% 1 .
Datorită îmbunătățirii metodelor de diagnostic și în special progresului tratamentului, prognosticul pacienților cu MM
în ultimii 15 ani, sa îmbunătățit probabil cel mai mult dintre toate tipurile de cancer.
1) Leonard Naymagon și Maher Abdul-Hay. Agenți noi în tratamentul mielomului multiplu: o revizuire despre viitor. J Hematol Oncol. 2016; 9:52.
Despre produs
Biblioteca video
Despre produs
prof. doc. MUDr. Ivan Spicka, CSc.
Mielomul multiplu (MM) este al doilea cel mai frecvent malign hematologic. Conform statisticilor recente, riscul unui risc pe viață este de 0,7% în populație (1). Datorită îmbunătățirii metodelor de diagnostic și, în special, a progresului tratamentului, prognosticul pacienților cu MM a îmbunătățit cel mai mult din toate cazurile de cancer în ultimii 15 ani. Probabilitatea unei supraviețuiri de 5 ani a crescut de la 25% în anii 1970 la mai mult de 46% astăzi (2).
Această îmbunătățire este legată de introducerea primelor generații ale celor două grupuri principale de biologici cu activitate antimielom - inhibitori de proteazomi (IP) și medicamente imunomodulatoare (IMID). Regimurile cu ambele clase de medicamente în combinație cu transplantul autolog de celule stem au ca rezultat mai mult de 90% răspuns terapeutic, cu o probabilitate mai mare de 50% de a obține remisie completă (CR) (3). Potrivit unor autori, în condițiile utilizării depline a potențialului medicamentelor noi, perioada de 10 ani este timpul mediu de supraviețuire prevăzut pentru pacienții cu MM. Cu toate acestea, trebuie să considerăm MM ca fiind o boală încă incurabilă. O modificare a acestui fapt ar trebui să fie adusă de medicamentele biologice de nouă generație, care sunt introduse în practica clinică în ultimii 2-3 ani. Ele pot fi împărțite în mai multe grupe: a) medicamente din noua generație de PI și IMiD, care prezintă eficacitate mai mare și toxicitate mai mică (4) b) anticorpi monoclonali c) altele. Anul 2015, când 4 medicamente noi au fost aprobate pentru practica clinică cu aprobarea FDA, este descris ca revoluționar în literatură: inhibitorul proteazomului ixazomib, anticorpii monoclonali daratumumab și elotuzumab și inhibitorul HDACC panobinostat.
Proteazomul este un regulator integral al semnalelor intracelulare. Afectarea degradării și reciclării proteinelor dependente de proteazom perturbă procesele subiacente care afectează ciclul celular, diferențierea celulară și apoptoza celulară (5). Primul inhibitor al proteazomului aprobat pentru tratamentul limfomului MM și celulelor de manta a fost bortezomib (BTZ), un derivat al acidului boronic. Contribuția sa fundamentală este de necontestat și a dus la eforturi de sintetizare a altor IP de a doua generație. Ixazomib, cunoscut anterior ca MLN 9708, este primul inhibitor al proteazomului oral introdus în practica clinică. La fel ca bortezomibul, este un inhibitor reversibil care conține boronat, cu un timp de disociere semnificativ mai scurt (18 minute față de 110 minute pentru BTZ), care este asociat cu o penetrare excelentă a țesutului (6). Similar cu BTZ, efectul său principal este inhibarea activității asemănătoare chimotripsinei a subunității beta 5 a proteazomului 20S. La concentrații mai mari, inhibă, de asemenea, activitatea caspazică a subunității beta 1 și a subunității beta 2 de tip tripsină (7).
În studiile preclinice, o comparație a MLN2238 (la care MLN9708 hidrolizează rapid în plasmă sau soluție) și BTZ în modelele MM, limfom și prostat Ca xenogrefă a arătat o capacitate mai mare pentru MLN2238 în capacitatea de regresie tumorală și o prelungire semnificativă a supraviețuirii la șoarecii experimentali populații. Studiile preclinice au arătat, de asemenea, că este eficient și împotriva liniilor celulare rezistente la bortezomib și are un efect sinergic cu alte medicamente antimielom (8).
Determinarea dozării eficiente și sigure a fost investigată în mai multe studii clinice paralele de fază 1 și 1/2. Pe scurt, rezultatele lor pot fi rezumate ca administrare de 1 sau 2 ori pe săptămână, însoțită de toxicitate controlabilă (gradul 3 în principal trombocitopenie, diaree, slăbiciune, greață) și, pentru a sublinia, o incidență minimă a neuropatiei mai severe (gradul 3 în 0%, 4 % și respectiv 6%) (9). Studiul combinat cu melfalan și prednison a condus la doza recomandată de MLN9708 4 mg o dată pe săptămână (10) pentru faza 2.
O serie de studii sunt în curs de desfășurare în întreaga lume cu ixazomib în alte combinații posibile (13).
Tratamentul de întreținere a fost considerat o parte integrantă a terapiei MM de câțiva ani. Trebuie să îndeplinească 3 condiții principale - ușurință în administrare, toxicitate limitată și eficacitate pe termen lung. Principalul medicament pentru tratamentul de întreținere în prezent este lenalidomida (LEN), a cărei administrare pe termen lung duce la o prelungire semnificativă a timpului până la progresie. Deși unele date sugerează un efect mai mare al inhibitorilor de proteazomi la pacienții cu modificări citogenetice riscante, administrarea parenterală, precum și frecvența efectelor secundare pot limita BTZ pentru această indicație. Deși combinația LEN și BTZ prelungește și mai mult parametrii de supraviețuire la pacienții cu risc crescut (32 luni PFS, 93% supraviețuire la 3 ani), dar din nou cu prețul toxicității și disconfortului pentru pacienți (6).
În prezent, sunt în curs două studii de întreținere pentru ixazomib la pacienții cu ATKD (TOURMALINE-MM3) și fără (TOURMALINE-MM4) (13).
Referințe:
(1) Leonard Naymagon și Maher Abdul-Hay. Agenți noi în tratamentul mielomului multiplu: o revizuire despre viitor. J Hematol Oncol. 2016; 9:52.
(2) Programul de supraveghere, epidemiologie și rezultate finale transformând datele despre cancer în descoperire. 2015 [citat 22 octombrie 2015]; Mielom. Programul de supraveghere, epidemiologie și rezultate finale. Disponibil de pe: http://seer.cancer.gov/statfacts/html/mulmy.html. Accesat la 27 noiembrie 2017
(3) Attal M, Lauwers-Cances V, Hulin C, Leleu X, Caillot D, Escoffre M, Arnulf B, Macro M, Belhadj K, Garderet L, Roussel M, Payen C, Mathiot C, Fermand JP, Meuleman N, Rollet S, Maglio ME, Zeytoonjian AA, Weller EA, Munshi N, Anderson KC, Richardson PG, Facon T, Avet-Loiseau H, Harousseau JL, Moreau P; Studiul IFM 2009. Lenalidomida, Bortezomib și Dexametazonă cu transplant pentru mielom. N Engl J Med. 2017 6 aprilie; 376 (14): 1311 - 1320. doi: 10.1056/NEJMoa1611750
(4) Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Masszi T., Špička I., Oriol A., Hájek R., Rosiñol L., Siegel DS, Mihaylov GG, Goranova-Marinova V., Rajnics P., Suvorov A ., Niesvizky R., Jakubowiak AJ, San-Miguel JF, Ludwig H., Wang M., Maisnar V., Minarik J., Bensinger WI, Mateos MV, Ben-Yehuda D., Kukreti V., Zojwalla N., Tonda ME, Yang X., Xing B., Moreau P., Palumbo A; ASPIRE Anchetatori. Carfilzomib, lenalidomidă și dexametazonă pentru mielom multiplu recidivant. N Engl J Med. 2015 8 ianuarie; 372 (2): 142 - 52. doi: 10.1056/NEJMoa1411321. Epub 2014 6 decembrie.
(5) Chauhan D., Hideshima T., Mitsiades C., Richardson P., Anderson K. C. Terapia inhibitorului proteazomului în mielomul multiplu. Mol Cancer Ther. 2005; 4 (4): 686 - 692.
(6) Brayer J. și Baz R. Potențialul ixazomib, un inhibitor al proteazomului de a doua generație, în tratamentul mielomului multiplu. Ther Adv Hematol. 2017 iulie; 8 (7): 209 - 220.
(7) Kupperman E., Lee E. C., Cao Y. și colab. Evaluarea inhibitorului proteazomului MLN9708 în modele preclinice de cancer uman. Cancer Res 2010; 70: 1970 - 1980
(8) Offidani M., Corvatta L., Caraffa P., Gentili S., Maracci L., Leoni P. O analiză bazată pe dovezi a citratului ixazomib și a potențialului său în tratamentul mielomului multiplu nou diagnosticat. Onco țintește Ther. 29 septembrie 2014; 7: 1793 - 800. doi: 10.2147/OTT.S49187. eCollection 2014.
(9) Richardson P. G., Baz R., Wang M. și colab. Studiu de fază 1 a ixazomibului de două ori pe săptămână, un inhibitor al proteazomului oral, la pacienții cu mielom multiplu recidivat/refractar. Blood 2014; 124: 1038 - 1046.
(10) San Miguel J., Gutierrez MAE, Špicka I., Mateos M.-V., Song K., Craig M., Bladé J., Hájek R., Chen C., Gupta N., Byrne C., Lu V., van de Velde H., Lonial S. INHIBITORUL PROTEAZOMUL ORAL IXAZOMIB ÎN COMBINAȚIE CU MELFALAN-PREDNISON (MP) PENTRU PACIENTI (PTS) CU MIELOMĂ MULTIPLĂ NOU DIAGNOSTICATĂ (NDMM): FASE 1/2 DOZĂ-STUDIU DE ESCALARE ( NCT01335685) Rezumat: P339 (Data lansării rezumatului: 18 mai 2017) Centrul de învățare EHA. San Miguel J. 23 iunie 2017; 181626
(11) Moreau P., Masszi T., Grzasko N., Bahlis NJ, Hansson M., Pour L., Sandhu I., Ganly P., Baker BW, Jackson SR, Stoppa AM, Simpson DR, Gimsing P., Palumbo A., Garderet L, Cavo M., Kumar S., Touzeau C., Buadi FK, Laubach JP, Berg DT, Lin J., Di Bacco A., Hui AM, van de Velde H., Richardson PG; Grupul de studiu TOURMALINE-MM1. Ixazomib oral, lenalidomidă și dexametazonă pentru mielom multiplu. N Engl J Med. 2016 28 aprilie; 374 (17): 1621 - 34. doi: 10.1056/NEJMoa1516282.
(12) Hou J., Jin J., Xu Y., Wu D., Ke X, Zhou D., Lu J., Du X., Chen X., Li J., Liu J., Gupta N., Hanley MJ, Li H., Hua Z., Wang B., Zhang X., Wang H., van de Velde H., Richardson PG, Moreau P. Studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază III, a ixazomib plus lenalidomidă-dexametazonă la pacienții cu mielom multiplu recidivant/refractar: China Studiu de continuare. J Hematol Oncol. 2017 6 iulie; 10 (1): 137. doi: 10.1186/s13045-017-0501-4.