obiecte

abstract

Fundal:

Scheletul este considerat recent un organ endocrin care afectează metabolismul energetic. Cu toate acestea, sunt disponibile date foarte limitate privind relația dintre osteoclastele derivate din hormonii osteocalcină, starea greutății, adiponectina și leptina la persoanele obeze, în special la copii.

metode:

Am analizat evaluarea modelului de homeostazie (HOMA) al osteocalcinei, adiponectinei, leptinei și rezistenței la insulină (HOMA) la 60 de copii obezi și 19 copii cu greutate normală, în funcție de vârstă și sex. În plus, acești parametri au fost determinați la 60 de copii obezi după ce au participat la o intervenție ambulatorie de 1 an în stilul de viață bazat pe exerciții, comportament și nutriție.

rezultatele:

Șaizeci de copii obezi au avut niveluri de osteocalcină semnificativ mai mici (26,8 ± 0,8 ng ml -1) decât 19 martori normali ai greutății (32, 2 ± 2, 3 ng ml -1). Băieții (29,9 ± 1, 1 ng ml -1) au prezentat semnificativ (P = 0,046) niveluri mai ridicate de osteocalcină în comparație cu fetele (26, 4 ± 1, 2 ng ml -1). Într-o analiză de regresie liniară multiplă secvențială ajustată pentru vârstă, sex și stadiul pubertar, osteocalcina a fost semnificativ negativă pentru leptină și HOMA, dar nu și pentru adiponectină. Modificările osteocalcinei de peste 1 an au fost corelate semnificativ cu modificările indicelui IR HOMA (r =, 0, 25), scorul deviației standard - indicele de masă corporală (SDS - IMC) (r = -0, 33) și leptină (r = −0, 50). ). Pierderea substanțială a greutății la 29 de copii obezi a dus la o creștere semnificativă a osteocalcinei și la o scădere semnificativă a leptinei și a HOMA. La 31 de copii obezi fără pierderi semnificative în greutate, nivelurile de osteocalcină nu s-au modificat semnificativ în decurs de 1 an.

concluzie:

Nivelurile de osteocalcină au fost mai mici la copiii obezi și au fost asociați cu IR și leptină atât în ​​secțiunile transversale, cât și în analizele longitudinale. Prin urmare, osteocalcina poate fi o nouă legătură promițătoare între obezitate și IR.

Scheletul este considerat un organ endocrin care afectează metabolismul energetic. Pe baza observației că obezitatea este asociată indirect cu osteoporoza, a fost suspectată de multă vreme o legătură între metabolismul osos și cel energetic. Cu toate acestea, mediatorii unei astfel de relații nu au fost identificați până recent, când leptina, un hormon derivat din adipocite, s-a dovedit a fi un regulator major al fluctuației osoase. 1 Lucrând la ipoteza că osul poate efectua, de asemenea, controlul feedback-ului asupra homeostaziei energetice, Lee și colab. 2 au arătat recent că osteocalcina, un marker al formării osoase specific sintetizate și secretate de osteoblaste, este un hormon care face parte din acesta. Osteocalcina este o moleculă specifică celulei, sintetizată ca pre-promoleculă și secretată în circulația generală. 3

Recent, a fost sugerată o relație între osteocalcină, obezitate și rezistența la insulină (IR). Șoarecii fără gena care codifică osteocalcina (osteocalcina -/-) au cantități anormale de grăsime viscerală și prezintă intoleranță la glucoză, IR și secreție de insulină afectată, comparativ cu șoarecii de tip sălbatic. La om, s-au constatat niveluri mai scăzute de osteocalcină circulantă la pacienții supraponderali 4, 5 și diabetici 6,7 comparativ cu subiecții cu greutate normală. În plus, concentrațiile de osteocalcină cresc după pierderea în greutate la persoanele supraponderale 8, 9 și după un control glicemic îmbunătățit la pacienții cu diabet de tip 2. Cu toate acestea, un alt studiu dietetic privind pierderea în greutate la oameni nu a arătat nicio creștere a osteocalcinei. Concentrațiile serice de osteocalcină au fost asociate indirect cu glucoza plasmatică în repaus alimentar (FPG), evaluarea insulinei și modelul homeostaziei (HOMA) pentru IR în analizele secțiunii transversale la oameni în unele studii, 12, 13, în timp ce un alt studiu a găsit o relație doar la nivelul slabului dar nu la subiecte obeze. 14

Mecanismele care leagă osteocalcina de obezitate și IR rămân neclare. Se consideră că concentrațiile de osteocalcină sunt modulate de adipocitokină leptină. Leptina este unul dintre regulatorii cheie ai stării greutății prin căi bine identificate în hipotalamus. În plus, leptina inhibă osteoclastele generația 16 și crește diferențierea osteoblastelor in vitro. 17 La animale, perfuzia intracerebroventriculară de leptină provoacă nu numai pierderea în greutate, ci și pierderea osoasă, sugerând că leptina acționează prin sistemul nervos central pentru a inhiba formarea osoasă. În plus, s-a demonstrat recent că osteocalcina reglează sensibilitatea la insulină prin adiponectină la animale. Cu toate acestea, descoperirile la oameni sunt controversate. 12, 14

Luate împreună, aceste date susțin rolul de reglare al scheletului în homeostaza de glucoză și energie, care pare a fi mediată de osteocalcină. Datele privind osteocalcina la obezitate, în special la copii, sunt limitate și uneori controversate. Am studiat nivelurile de osteocalcină la copiii obezi care participă la intervenția stilului de viață, precum și relația dintre osteocalcină, IR, adiponectină și leptină de peste 1 an. Studiile pe termen lung și obezitatea par a fi mai potrivite deoarece (1) studiile transversale nu reușesc să demonstreze cauzalitatea și sunt predispuse la mulți pacienți confuzi, (2) modelele adverse ale IR doar încep în copilărie și (3) studii la copii au avantajul că nu există o confuzie potențială cu alte medicamente pentru boli sau fumatul activ de tutun. De exemplu, se raportează că osteocalcina variază în funcție de vârstă, sex și starea de fumat. 19

Am presupus că (1) concentrațiile de osteocalcină au fost mai mici la copiii obezi comparativ cu copiii cu greutate normală și că (2) modificările osteocalcinei au fost asociate cu scăderea în greutate și modificări ale leptinei, adiponectinei și IR.

metode

Am examinat markerii antropometrici, osteocalcina serică de post, adiponectina, leptina și ca parametri IR, glucoza de post și insulina la 60 de copii obezi caucazieni la momentul inițial și la 1 an mai târziu după participarea la intervenția stilului de viață. În plus, acești parametri au fost determinați la 19 copii caucazieni sănătoși, cu greutate normală de vârstă, sex și pubertate similare. Copiii obezi au fost studiați înainte și după participarea la o intervenție de 1 an privind stilul de viață „Obeldicks”, care a fost descrisă în detaliu în altă parte. 20, 21 Pe scurt, acest program de intervenție ambulatorie pentru copiii obezi se bazează pe exerciții fizice, instrucțiuni nutriționale și terapie comportamentală, inclusiv îngrijire psihologică individuală pentru copil și familia acestuia. Cursul de nutriție se bazează pe o dietă grasă și redusă în comparație cu nutriția zilnică a copiilor germani.

Niciunul dintre copiii din acest studiu nu a prezentat tulburări endocrine, obezitate suprarenală sau sindromică prematură.

Înălțimea a fost măsurată la cel mai apropiat centimetru folosind un stadiometru rigid. Greutatea a fost măsurată descărcată la cel mai apropiat 0,1 kg folosind o scală de greutate calibrată. Indicele de masă corporală (IMC) a fost calculat ca greutate în kilograme (kg) împărțit la pătratul de înălțime în metri (m2). Gradul de supraponderalitate a fost cuantificat prin metoda pătratului cel mai mic Cole, care a normalizat distribuția oblică a IMC și a exprimat IMC ca scor de deviație standard (SDS - IMC). Au fost utilizate date de referință pentru copiii germani. 23 Toți copiii din studiu au fost obezi, așa cum au fost definiți de Grupul Internațional de Obezitate. 24

Stadiul dezvoltării pubertare a fost determinat în conformitate cu Marshall și Tanner. 25, 26

Probele de sânge au fost prelevate pe stomacul gol la ora 0800. După coagulare, probele de sânge au fost centrifugate la 8000 rpm timp de 10 minute. Serul a fost depozitat la -81 ° C pentru determinarea ulterioară a osteocalcinei (imunometrie chemiluminiscentă, IMMULITE Bühlmann Laboratories AG, Schoenenbuch, Elveția) și a leptinei (kit ELISA pentru Leptină (uman), BioVendor, Alexis Biochemicals, Lausen, Elveția). Adiponectina serică a fost determinată prin test imunosorbent legat de enzime (ELISA) (trusa ELISA pentru adiponectină umană, Linco Research, Inc., St. Charles, MO, SUA; coeficient de variație intra-test (CV), 1,0 până la 7,4%; coeficient de variație 2, 4-8, 4%, sensibilitate 0,5 ng ml-1). Concentrațiile de insulină au fost măsurate prin test imunometric îmbunătățit cu microparticule (MEIA Abbott, Wiesbaden, Germania). Nivelurile de glucoză au fost determinate printr-un test colorimetric folosind un analizor Vitros (Ortho Clinical Diagnostics, Neckargmuend, Germania). În toate aceste metode, coeficientul de variație între și între teste a fost -1) × glucoză (mmol l -1))/22, 5.

Folosind metoda de calcul LMS descrisă mai sus, pierderea semnificativă în greutate de peste 1 an a fost definită ca o reducere a SDS - IMC 0,5, deoarece numai cu o reducere> 0,5 în SDS - IMC a fost îmbunătățirea IR măsurată la copiii obezi.

nouă

Relații transversale între osteocalcină și IMC ( A ), leptina ( b ), adiponectina ( c ) și IR ( d ) (Corelația Pearson).

Imagine la dimensiune completă

Osteocalcina s-a corelat semnificativ cu leptina (r = -0, 42, P

Relațiile longitudinale dintre osteocalcină și SDS-BMI ( A ), leptina ( b ), adiponectina ( c ) și IR ( d ) peste 1 an (corelația Pearson) (variabila delta înseamnă variabila de la început minus variabila măsurată 1 an mai târziu),

Imagine la dimensiune completă

La 29 de copii obezi cu slăbire semnificativă, osteocalcina a crescut semnificativ, iar leptina și HOMA au scăzut semnificativ, în timp ce adiponectina a crescut în tendință (Tabelul 2). Nu s-au observat modificări semnificative la 31 de copii obezi fără pierderi semnificative în greutate. La începutul tratamentului, copiii obezi cu și fără pierderea semnificativă în greutate nu au diferit în funcție de vârstă (P = 0,687), sex (P = 0,811), stadiul pubertar (P = 0,380), IMC (P = 0, 091), SDS - IMC (P = 0, 428), osteocalcină (P = 0, 601), adiponectină (P = 0, 853), leptină (P = 0, 078) și indicele IR HOMA (P = 0, 142).

Tabel în dimensiune completă

discuţie

Din câte știm, acesta este primul studiu care analizează relațiile transversale și longitudinale dintre osteocalcină, obezitate, IR, leptină și adiponectină în copilărie. Ipoteza noastră a fost că nivelurile circulante ale osteocalcinei ar fi mai mici la copiii supraponderali și invers corelate cu leptina și IR și corelate pozitiv cu adiponectina.

În studiul nostru, copiii obezi au prezentat niveluri semnificativ mai scăzute de osteocalcină în comparație cu pacienții cu greutate normală. Pierderea substanțială în greutate a fost asociată cu o creștere a osteocalcinei. În concordanță cu studiile transversale anterioare la animale 29 și adulți 4, 8, 13, 30, 31, s-au găsit corelații inverse între nivelurile de osteocalcină și IMC. În plus, studiile la copii au arătat că copiii cu greutate normală au avut niveluri semnificativ mai mari de osteocalcină circulantă decât copiii supraponderali. Nivelurile de osteocalcină au crescut la adulții supraponderali după scăderea în greutate. 8, 9, 30 Singurul studiu existent la om fără o creștere a osteocalcinei după pierderea în greutate s-a bazat pe o dietă bogată în proteine, bogată în calciu, ceea ce explică probabil această diferență. În concluzie, constatările noastre, împreună cu datele din literatura de specialitate, sugerează o scădere reversibilă a osteocalcinei la obezitate.

Mecanismele care leagă masa de grăsime de nivelurile scăzute de osteocalcină nu sunt pe deplin înțelese. Leptina, care este produsă de țesutul adipos, are efecte importante asupra metabolismului osos 1 și poate fi o asociație între obezitate și niveluri scăzute de osteocalcină în obezitate. Șoarecii ob/ob cu deficit de leptină și șoarecii db/db rezistenți la leptină au niveluri crescute de osteocalcină. În concordanță cu ipoteza nivelului de osteocalcină care scade leptina, leptina din studiul nostru a fost corelată negativ cu nivelurile de osteocalcină atât în ​​analizele transversale, cât și în cele longitudinale.

În studiul nostru, osteocalcina a fost asociată negativ cu indicele IR al HOMA, atât în ​​secțiuni transversale, cât și în analize longitudinale. Aceste constatări sunt în concordanță cu studiile pe animale care arată că osteocalcina reglează diferențial celulele β și afectează dezvoltarea bolilor metabolice la șoarecii de tip sălbatic. Osteocalcina poate crește expresia insulinei, sensibilitatea la insulină și grăsimea. 34, 35 Șoarecii osteocalcini -/- sunt intoleranți la glucoză. 2 În analizele secțiunii transversale umane, concentrațiile serice de osteocalcină au fost corelate indirect cu glucoza plasmatică în repaus alimentar, insulina în repaus alimentar și HOMA pentru IR, 12, 13, în timp ce un alt studiu a constatat o relație doar la persoanele sărace, dar nu obeze. Cu toate acestea, în cel de-al doilea studiu, numărul persoanelor obeze a fost mic, ceea ce explică probabil constatările negative.

Adiponectina a fost propusă ca o legătură între osteocalcina scăzută și IR. Un studiu in vitro a arătat că osteocalcina reglează sensibilitatea la insulină prin adiponectină. Cu toate acestea, în studiul nostru, nu am găsit o relație semnificativă între adiponectină și osteocalcină în analizele transversale și longitudinale. Aceste constatări sunt în concordanță cu majoritatea studiilor la om. 12, 14 Ar fi posibil ca atât adiponectina, cât și osteocalcina să se coreleze cu parametrii IR și obezitatea care implică căi independente.

În ciclul vieții umane, nivelurile de osteocalcină au fost descrise cel mai ridicat în timpul adolescenței. Cu toate acestea, în studiul nostru, nu am găsit o relație între vârstă sau pubertate și concentrațiile de osteocalcină. Deoarece majoritatea pacienților noștri erau obezi și obezitatea este asociată cu niveluri mai scăzute de osteocalcină, aceste fapte pot explica această diferență în studiile efectuate la copii cu greutate normală. Nivelurile mai scăzute de osteocalcină în obezitate, care reflectă activitatea osteoblastică redusă în timpul formării osoase, pot avea un impact clinic deoarece există dovezi în creștere că copiii supraponderali au oase mai puțin mineralizate după corectarea dimensiunii osoase și sunt mai predispuși la fracturi decât copiii obezi., 38

Pe scurt, concentrațiile de osteocalcină la copiii obezi au fost semnificativ mai mici comparativ cu copiii cu greutate normală, indicând o relație inversă între osteocalcină și masa grasă. Ipotezăm că leptina poate fi o legătură între obezitate și osteocalcină, deoarece osteocalcina a fost semnificativ negativă pentru leptină atât în ​​analizele transversale, cât și în cele longitudinale. Nivelurile de osteocalcină din eșantionul de studiu al copiilor preponderent obezi au fost independente de vârstă și pubertate. Deoarece osteocalcina a fost semnificativ asociată negativ cu IR în ambele analize transversale și longitudinale, aceste descoperiri susțin ipoteza unei relații funcțional relevante între osteocalcină și IR în obezitate. Datele noastre nu susțin că adiponectina este o legătură între IR și osteocalcină. Sunt necesare cercetări prospective suplimentare pentru a elucida rolul osteocalcinei în patogeneza IR, în special la oamenii obezi, precum și căile moleculare conexe.