Video despre sănătate și medicină: filozofia mea pentru o viață fericită | Sam Berns | TEDxMidAtlantic (februarie 2021)

Rezultatele raportate recent ale unui studiu de fază II sugerează că unele dintre efectele acestei boli rare ar putea fi atenuate.

VINERI 1 martie 2013 (MedPage Today) - Zoey Penny are 42 de luni. Nu poate ajunge la 13. Are sindrom Hutchinson-Gilford progeria, pe scurt, progeria. Copiii îmbătrânesc rapid. Copiii cu vârsta sub zece ani pot avea o arteră de 60 de ani.

speră

Copiii cu progeria par a fi sănătoși la naștere, iar dezvoltarea lor cognitivă este normală, dar în primii doi ani de viață există manifestări fizice ale bolii - o creștere slabă (adulții în totalitate ating doar 26 până la 33 de kilograme), întărirea pielii, contracții articulare, pierderea corpului de grăsime, anomalii dentare, alopecie, displazie scheletică și ateroscleroză. Aproape toți copiii afectați au murit în cele din urmă din cauza unui infarct miocardic sau a unui accident vascular cerebral.

Nu se cunosc tratamente. Rezultatele raportate recent dintr-un studiu de fază II sugerează că unele dintre efectele acestei boli rare, care duce la deces la o vârstă medie de 13 ani, ar putea fi atenuate. Cu toate acestea, impactul clinic final al medicamentului este încă neclar.

Studiul a inclus lonafarnib, un inhibitor al farnesiltransferazei (FTI) investigat care vizează o cale care duce la acumularea unei proteine ​​mutante numite progerină în celulele pacienților cu progeria. Doi ani de tratament au condus la modificări pozitive în greutate, structura osoasă, auz și rigiditate arterială. Toți cei 25 de copii care au finalizat experimentul s-au îmbunătățit în cel puțin unul dintre aceste domenii.

Cu toate acestea, mai multe măsuri nu s-au îmbunătățit și rămâne de văzut dacă aceste modificări vor avea ca rezultat o supraviețuire pe termen lung, care nu ar putea fi evaluată într-o perioadă atât de scurtă de timp, potrivit Leslie Gordon, MD, MPH, Boston Children's Hospital și Harvard Facultatea de Medicină, autor principal al raportului, Academia Națională de Științe în septembrie .

„Deci, cu siguranță încă avem treaba noastră pentru noi”, a declarat ea pentru MedPage Today .

Cu toate acestea, ea a adăugat că „lucrul uimitor este că găsim ceva care face diferența, nu am știut niciodată că o putem face, dar este un remediu, nu este un remediu și trebuie să continuăm să căutăm alte tratamente până când găsim un leac. "

Ce este Progeria?

Progeria, care apare la una din 4 până la 8 milioane de nașteri, se caracterizează printr-o îmbătrânire rapidă în rândul copiilor afectați. Boala seamănă cu îmbătrânirea normală în anumite moduri - dar nu în toate - a spus Gordon, care deține și funcții la Universitatea Brown și la Spitalul de Copii Hasbro din Providence, RI.

În noiembrie anul trecut, doar 90 de copii aveau o formă clasică de progeria, deși se estimează că 200 până la 250 de copii din întreaga lume au boala în prezent, potrivit Progeria Research Foundation (PRF). Gordon a fondat PRF în 1999 împreună cu soțul său Scott Berns, MD, MPH, medic de urgență pediatrică și membru al facultății la Universitatea Brown, după ce fiului său, Sam, i s-a diagnosticat boala.

Zoey Penny a prezentat mai întâi semne de boală - duritate abdominală - când avea doar 5 săptămâni. Pediatrul și părinții lui Zoey - Laura și Ian Penny - nu au observat prea multe, dar trei săptămâni mai târziu, Zoey a fost de gardă la un spital presbiterian din New York pentru umflarea picioarelor. Un medic pediatru suspectează insuficiența renală sau hepatică.

Testele inițiale au revenit la problema negativă și, în următoarele 2-3 luni, Zoey a suferit o serie de teste de la o serie de specialiști. Când Zoey avea 5 luni, Laura a fost provocată de un genetician care a furnizat cu siguranță un diagnostic și informații despre speranța de viață; a fost uimită de știri.

„Nu știu, cred că am strigat mult către [geneticieni],” a spus astăzi MedPage. „M-am simțit rău după aceea, dar bineînțeles că ne-am stabilit.”

Diagnosticul definitiv al lui Zoey a fost posibil printr-o descoperire care a avut loc acum aproximativ zece ani.

În sălbăticie în 2003, cercetătorii de la PRF's Genetics Consortium, inclusiv Gordon și autorul principal Francis Collins, directorul NIH, au identificat cauza principală a unei mutații punctiforme progerie-de novo în gena laminatului A (LMNA), care codifică două proteine, prolamina. A și laminul C.

În circumstanțe normale, prelamina A este procesată în laminat matur A, o proteină structurală nucleară. Cu toate acestea, la pacienții cu progeria, grupul lipidic farnesil scindat în mod normal nu este eliminat în timpul acestui proces, ducând la progerină, o formă mutantă farnesilată de prelamină A, care provoacă multe simptome fizice ale bolii.

În prezent, nu există un tratament aprobat pentru progeria, dar pacienții - inclusiv Zoey, care cântărește doar 16 kilograme - vor primi zilnic fotografii cu hormon de creștere uman. Zoey are, de asemenea, terapie fizică de două ori pe săptămână pentru a ajuta la etanșeitatea pielii și articulațiilor, potrivit Laura Penny, a cărei familie a fondat Team Zoey, un capitol de strângere de fonduri din New Jersey al PRF, la scurt timp după studierea diagnosticului. Joey Marozzi, bunicul lui Zoey, stă la bordul fundației.

Descoperirea unei mutații care cauzează boala a făcut posibilă investigarea tratamentelor potențiale. Testul lonafarnib este o astfel de cale de cercetare.

Abordarea FTI

FTI precum lonafarnib au fost dezvoltate pentru a trata cancerele cauzate de mutații în Ras, una dintre sutele de proteine ​​care au o porțiune lipidică farnesil. Cercetătorii Progeria au considerat că medicamentele ar putea ajuta copiii cu boală dacă ar putea scădea nivelul de progerină.

Testarea preclinică în culturi celulare și modele de șoareci a susținut acest concept deoarece tratamentul FTI a îmbunătățit defectele cardiovasculare, mineralizarea și greutatea oaselor și chiar supraviețuirea prelungită la animale.

Aceste rezultate promițătoare au pus bazele unui studiu PRF condus de Gordon și colegii de la Boston Children's Hospital. La examen au participat 26 de copii cu forma clasică de progeria. Un copil a murit la 5 luni după accident vascular cerebral; rezultatele finale au fost disponibile pentru 25 de copii, reprezentând trei sferturi din cazurile cunoscute (și 13% din totalul cazurilor estimate la nivel mondial) la momentul inițial.

Toți copiii au primit lonafarnib pe cale orală de două ori pe zi timp de cel puțin 2 ani. Nu a existat un grup de control și rezultatele tratamentului fiecărui copil au fost comparate cu măsurile de precauție ale acestora.

Rezultatul principal a fost o modificare a ratei de creștere în greutate. Nouă copii au avut o creștere de peste 50% a creșterii anuale în greutate datorită creșterii masei musculare și osoase. Celelalte șase au avut o reducere de cel puțin 50% a ratei de creștere în greutate și 10 au rămas stabile. Cu toate acestea, toți pacienții au continuat să aibă o rată de creștere în greutate mai mică decât cea normală.

Unele rezultate secundare au fost, de asemenea, îmbunătățite - inclusiv auzul senzorial neural, rigiditatea scheletului, epoxicitatea arterei carotide și rigiditatea arterială.

Gordon a remarcat că la momentul inițial, viteza medie a undei pulsului (rata rigidității arteriale) la copii a fost comparabilă cu viteza medie a undei pulsului (rata rigidității arteriale) la copii a fost comparabilă cu rata medie a undei pulsului (rata rigidității arteriale). din studiu, mediana a fost mai aproape de mediana la persoanele cu vârsta de 40 de ani.

Unele variabile importante - constatări cu ultrasunete electrocardiografice și carotide, contracții, anomalii dentare, niveluri scăzute ale țesutului adipos, rata rezistenței la insulină și creșterea părului - nu s-au schimbat.

Gordon a recunoscut că urmărirea pe termen lung ar fi necesară pentru a determina dacă tratamentul cu lonafarnib a avut vreun efect asupra supraviețuirii.

Cu toate acestea, cel puțin un grup de cercetători nu consideră că abordarea FTI este probabil să fie de mare beneficiu clinic pentru pacienții cu progeria.

"Generalul nostru crede că noi credem că aceste medicamente nu vor fi un mare pas înainte", a spus Stephen Young de la Universitatea din California, Los Angeles, care a participat la unele lucrări preclinice cu FTI și a coautor o lucrare despre Science Translational Medicine. .

Una dintre problemele legate de utilizarea FTI este că afectează sute de proteine ​​diferite din organism care au o grupă lipidică farnesil adăugată de o farnesiltransferază, nu doar de prelamină A, a declarat Young pentru MedPage Today. Nu este clar ce consecințe poate avea această lipsă de specificitate.

În plus, FTI-urile nu sunt foarte eficiente în inhibarea atașamentului la farnesil, adăugând că, deși s-au observat efecte semnificative statistic în studiile efectuate la șoareci, animalele au trăit cu doar câteva luni mai mult și au murit încă de boală.

"Nu este foarte încurajator", a spus Young. „Drogurile au funcționat, dar nu au funcționat bine”.

El și colegii săi au menționat în lucrarea lor că, din cauza lipsei unui grup de design sau control de cea mai bună calitate, procesul grupului Gordon nu poate demonstra în mod clar că lonafarnib are un beneficiu semnificativ.

"În mod clar, există noi abordări", a spus Young.

Alte opțiuni de tratament

Gordon și colegii ei care au susținut PRF efectuează un alt studiu care testează combinația de lonafarnib, pravastatină și acid zoledronic (Zometa, Reclast). Cele două medicamente adăugate interferează, de asemenea, cu calea care duce la formarea de progerină.

Nu sunt planificate în prezent alte teste finanțate de PRF, dar un grup de cercetători francezi evaluează combinația de pravastatină și acid zoledronic - dar nu FTI - într-un test mic.

Între timp, Laura Penny aștepta ocazia de a-l face pe Zoey într-un studiu clinic. Gordon a spus că PRF explorează diferite opțiuni pentru a aduce mai mulți copii în programul de studii clinice, inclusiv deschiderea potențială a mai multor sloturi într-un proces în curs de 45 de studii care a închis înscrierea.

Există alte opțiuni de tratament în faza preclinică.

Un studiu in vitro publicat în Science Translational Medicine în iunie 2011 a sugerat că rapamicina - numită și sirolimus (Rapamune) - poate reduce nivelul de progerină. Gordon a spus că PRF are în vedere să avanseze pe această temă.

În plus, un studiu la șoarece publicat în decembrie în Cell Metabolism a sugerat că resveratrolul - un compus de vin roșu care este în curs de investigare pentru o serie de condiții - poate beneficia.

Terapia genică rămâne o posibilitate, dar probabil nu în viitorul apropiat, a spus Gordon.

„Aceste lucruri trebuie examinate preclinic și aduse într-adevăr până la punctul în care putem întreba dacă copiii pot beneficia sau nu”, a spus ea.

Pentru Young, cea mai promițătoare abordare este mutarea producției de prelamină A către o altă proteină codificată de gena A a laminului C. Această opțiune, care este explorată de diferite grupuri, a fost propusă pentru prima dată de unul dintre colegii săi de la UCLA, Loren Fong, dr.

Ideea este de a dezvolta strategii pentru a reduce productia acestei proteine ​​toxice in loc de strategii pentru a modifica modificarea lipidica a proteinei, a spus Young.

"Există dovezi genetice că, dacă reduceți cantitatea acestor proteine ​​cu doar 50%, puteți elimina aproape complet boala la șoareci", a spus el. „Și deci este o remarcă optimistă”.

Probabilitatea de vindecare

Tânărul a mai spus că crede că progeria poate fi vindecată prin alte abordări decât utilizarea FTI.

El nu a putut specula cât de aproape ar putea fi tratamentul, dar a spus: „Îmi pot imagina că peste 2 până la 3 ani pot exista încercări de abordări noi”.

Gordon a mai spus că crede că este posibil să se vindece progeria, un obiectiv care poate fi atins în cele din urmă dacă există un efort.

"Știm care este obiectivul nostru. Știm ce trebuie să realizăm acum și nu l-am știut niciodată înainte să găsim mutația genetică. Și știm că o parte din daune este cu adevărat reversibilă și că boala poate fi mutată înapoi", a spus Gordon, al cărui fiu. Sam are 16 ani.

„Sunt destul de optimist că, dacă continuăm să lucrăm incredibil de tare și să găsim cele mai bune minți din lume pentru a ne gândi la progres și pentru a primi ajutor de la companiile farmaceutice și de la toți oamenii care doresc să ajute acești copii, am putea veni cu adevărat la tratament " ea a spus.

Echipa Zoey, o organizație de strângere de fonduri condusă de familia Laurei Penny, a contribuit la cauză în ultimii ani, câștigând peste 1 milion de dolari din PRF prin excursii de golf, plimbări, schi fond și alte evenimente.

Și în timp ce Zoey așteaptă să intre într-un alt studiu clinic și să fie vindecată, ea își va salva viața așa cum ar face un alt preșcolar.

"Este foarte inteligentă, fericită, jucăușă și vorbăreață, se luptă cu mine și totul este normal", a spus Penny, dorind să se asigure că ne dăm seama că copiii cu progeria sunt "copii fericiți și normali".

Sursa: Progeria: Speranță pentru copii ale căror vârste fizice sunt prea rapide?