abstract

Fundal:

Dovezile sugerează că persoanele care sunt mai sensibile la stresul psihologic prezintă un risc crescut de a dezvolta obezitate. Cu toate acestea, mecanismele biologice care stau la baza acestui fenomen sunt slab înțelese. Citokinele leptină, un antagonist al receptorului interleukinei-1 (IL-1Ra) și interleukinei-6 (IL-6), joacă un rol cheie în metabolismul grăsimilor și au fost raportate niveluri anormale de proteine ​​circulante la persoanele obeze și la persoanele expuse la stres.

Acest studiu a examinat dacă răspunsurile citokinice la stresul mental acut sunt asociate cu adipozitatea la femeile tinere sănătoase.

Design și articole:

Studiu de laborator pe 67 de femei cu vârste cuprinse între 18 și 25 de ani, care au fost acceptate de la University College London.

dimensiuni:

Înălțimea, greutatea și circumferința taliei au fost măsurate, iar greutatea grăsimii corporale a fost determinată prin analiza bioelectrică a impedanței corporale. Au fost efectuate teste de stres psihologic de laborator și tensiunea arterială și ritmul cardiac au fost înregistrate la momentul inițial, în timpul a două sarcini moderate (Stroop și Speech) și în timpul recuperării la 40-45 de minute după stres. Probele de sânge prelevate la momentul inițial, imediat după stres și 45 de minute după stres au fost utilizate pentru a determina citokinele circulante. Probele de salivă prelevate pe parcursul ședinței au fost evaluate pentru cortizol.

rezultatele:

Mai mulți factori pot contribui la variabilitatea individuală ca răspuns la stres, incluzând predispoziția genetică, genul, viața timpurie și evenimentele actuale. Expunerea cronică la stres a fost asociată cu un răspuns disregulat al HPA și/sau SNS și există dovezi în creștere ale unei asociații între stresul cronic și adipozitatea abdominală. Maimuțele cynomolgus subordonate social, stresate cronic, dezvoltă mai multă grăsime intra-abdominală decât omologii lor neaccentuați. La om, stresul cronic de muncă și statutul socio-economic scăzut sunt asociate cu un risc crescut de obezitate abdominală, obezitate generală și sindrom metabolic, independent de factorii de risc tradiționali, cum ar fi fumatul, dieta și exercițiile fizice. Studiile transversale au raportat, de asemenea, o incidență crescută a obezității centrale la persoanele cu depresie, deși direcția cauzală a acestui fenomen rămâne neclară. 19, 20 În mod remarcabil, asocierile observate de depresie și statut socioeconomic scăzut cu obezitatea centrală sunt deosebit de puternice pentru femei, sugerând că femeile pot fi cele mai expuse riscului de efectele adverse ale stresului.

În ciuda dovezilor despre rolul axelor HPA și SNS în adipozitate, mecanismele biologice exacte care stau la baza asocierii dintre stres și obezitate rămân neclare. Un mecanism posibil poate fi citokinele. Obezitatea este asociată cu o stare de inflamație sistemică cronică de grad scăzut, iar persoanele obeze au niveluri ridicate de cantități circulante de diverși markeri inflamatori, inclusiv citokinele leptina, antagonistul receptorului interleukinei-1 (IL-1Ra) și interleukina-6 ( IL-1Ra). 6). Leptina este semnificativ crescută (aproximativ de patru ori) la persoanele obeze și se corelează cu procentul de grăsime corporală. Efectul este remarcabil și pentru IL-1Rα; nivelurile serice de IL-1Rα sunt de șapte ori mai mari la pacienții cu obezitate morbidă, unde sunt corelate pozitiv cu IMC. În schimb, au fost raportate niveluri ușor crescute de IL-6 circulant la unele grupuri de pacienți obezi, dar nu la altele. Studiile transversale au arătat, de asemenea, o relație pozitivă între nivelurile circulante de leptină, IL-1Rα și IL-6 și ratele de adipozitate centrală și totală la persoanele cu obezitate sănătoasă 21, 22, 23, în timp ce chirurgia de pierdere în greutate indusă de gastroplast sau dieta în mod morbid pacienții obezi duc la reducerea paralelă a nivelurilor circulante ale acestor citokine. 21, 22, 23

Dovezile studiilor la om sugerează că citokinele sunt sensibile la stresul psihologic. Au fost raportate niveluri ridicate de citokine inflamatorii circulante la persoanele cu niveluri ridicate de stres perceput zilnic, persoanele cu statut socio-economic scăzut și îngrijitorii unui soț demențial. Niveluri anormale de citokine plasmatice au fost de asemenea găsite la persoanele cu depresie și la pacienții cu tulburare de stres post-traumatic. În plus, grupul nostru și alții au arătat anterior că diferiți factori de stres acută modulează nivelurile de citokine circulante la oameni și animale sănătoși. 25, 28 Prin urmare, am emis ipoteza că stresul poate favoriza obezitatea prin stimularea creșterii citokinelor. Pentru a testa această ipoteză, am examinat relația dintre măsurarea adipozității și citokine, răspunsurile cardiovasculare și neuroendocrine la stres la femeile tinere sănătoase.

metode

participanți

Un total de 67 de femei sănătoase în vârstă de 18-25 de ani au fost admise de la University College London. Voluntarii au fost examinați printr-un interviu structurat pentru a se asigura că sunt sănătoși, nu au avut istoric anterior de vreo boală fizică sau mentală relevantă și nu au luat niciun medicament. Alte două femei au fost testate, dar au fost excluse din analize, deoarece una era foarte supraponderală, cu un IMC de 43, 4, în timp ce cealaltă era foarte subponderală (IMC 15, 6). Participanții au fost instruiți să nu consume băuturi cu cofeină sau alcool în timpul celor 12 ore anterioare întâlnirii și să se abțină de la exerciții fizice excesive. De asemenea, li s-a cerut să nu ia aspirină, ibuprofen sau antibiotice cu 10 zile înainte de testare pentru a evita un mic dejun bogat în grăsimi și să li se administreze un prânz cu conținut scăzut de grăsimi înainte de întâlnire.

Măsuri antropometrice

Măsurătorile greutății, înălțimii și circumferinței centurii au fost obținute prin metode standardizate. IMC a fost calculat ca greutate corporală în kilograme împărțit la înălțimea în metri pătrați. Circumferința centurii a fost măsurată la jumătatea distanței dintre coasta inferioară și creasta lombară. Greutatea grăsimii corporale a fost determinată folosind un analizor de compoziție corporală Bodystat 1500 (Bodystat, Douglas, Isle of Man). Procentul de grăsime a fost calculat ca greutate de grăsime împărțit la greutatea corporală totală (grăsime + slabă).

Testarea stresului psihologic de laborator

Participanții au fost testați individual după-amiaza într-un laborator controlat de lumină și temperatură. După introducerea canulei venoase în brațul inferior pentru recoltarea sângelui, participanții au fost colectați timp de 30 de minute. Ulterior, au finalizat două sarcini comportamentale de 5 minute sub presiunea timpului. Prima a fost o sarcină computerizată de a interfera cu un cuvânt colorat, care a presupus prezentarea treptată a cuvintelor colorate țintă tipărite într-o culoare nepotrivită. Sarcina a fost să apăsați tasta computerului care corespundea poziției din partea de jos a ecranului cu numele de culoare în care a fost tipărit cuvântul țintă. A doua sarcină a fost discursul public. Participanților li s-a prezentat un scenariu ipotetic în care au fost acuzați în mod greșit de furt și instruiți să vorbească în apărarea lor. Li s-a spus că discursul lor va fi înregistrat video și ulterior judecat pentru eficacitate și fluență. După finalizarea sarcinilor, s-a odihnit pentru restul întâlnirii. Un singur element pe scara Likert a fost folosit pentru a măsura stresul subiectiv la începutul (la sfârșitul perioadei de odihnă), după fiecare sarcină, și apoi la 45 de minute după terminarea sarcinii; scorul ar putea varia de la 1 (fără stres) la 7 (tensiune foarte mare).

Măsuri cardiovasculare și neuroendocrine

analize statistice

Răspunsurile subiective și biologice la sarcini au fost analizate folosind analiza varianței prin măsuri repetate. După caz, a fost aplicată o corecție sferică Greenhouse-Geisser. Testele post hoc după efectele majore semnificative au fost efectuate cu cea mai mică diferență semnificativă a lui Tukey în test. Asocierile dintre răspunsurile biologice și adipozitatea au fost analizate folosind corelații parțiale. Au fost analizate trei măsuri de adipozitate: IMC, procentul de grăsime corporală și circumferința taliei. Au fost analizate trei aspecte ale răspunsului biologic: nivelurile de bază, reactivitatea la stres (calculată ca schimbare a nivelurilor între starea de bază și stres) și recuperarea stresului (schimbarea între starea de bază și 45 de minute de stres). Vârsta, etnia și starea de fumat au fost incluse ca covariabile în toate corelațiile. În plus, corelațiile care implică reactivitatea și efectele de regenerare au fost verificate pentru nivelurile inițiale ale măsurii biologice relevante. Având în vedere caracterul transversal al studiului, a fost aleasă mai degrabă o corelație decât abordarea de regresie a analizei. Asocierile dintre răspunsurile la stresul citokinelor și adipozitatea au fost ilustrate prin împărțirea probei în circumferințe de talie terțiare. Se raportează răspunsul mediu la citokine pentru fiecare covariabil ajustat terțiar.

Etică

Confirmăm că toate reglementările instituționale și guvernamentale aplicabile privind utilizarea etică a voluntarilor umani au fost respectate în timpul acestei cercetări. Toți participanții și-au dat consimțământul în cunoștință de cauză, iar studiul a fost aprobat de Comitetul de etică al cercetării umane UCL/UCLH.

Rezultatul

Caracteristicile participanților

Caracteristicile eșantionului sunt prezentate în Tabelul 1. Femeile din acest studiu au fost relativ tinere, cu o vârstă medie de 21 de ani. Majoritatea erau nefumători albi și toți aveau niveluri de hemoglobină glicată (HbA1c) în intervalul normal. Participanții nu au fost supraponderali în medie. Cu toate acestea, au existat diferențe individuale mari în măsurătorile adipozității, IMC-urile participanților variind de la 18,4 la 34,0 kg m-2, procentele de grăsime corporală variind de la 10,140, ​​40% și circumferința taliei variind de la 57,0 la 95, 0 cm.

Tabel în dimensiune completă

Reacții subiective și fiziologice la stres

Detaliile răspunsurilor subiective și fiziologice ale participanților la stres sunt furnizate în Tabelul 2. Evaluările subiective ale stresului au crescut în timpul sarcinilor și au revenit la niveluri scăzute în timpul recuperării, care au scăzut sub valoarea inițială la 45 de minute postoperator (P 1 pentru a crește cu 203,4 pg-ml -1 imediat după administrare și de la o scădere de 148, 1 pg-ml-1 la o creștere de 124,2 pg-ml-1 după 45 de minute după stres, s-a constatat o creștere mică, dar semnificativă, a nivelurilor de leptină în nivelurile maxime 45 minute după stres (răspunsul la stres P-29 IL-6 la 45 de minute corelat cu leptina la 45 de minute (r = 0,27, P = 0,049). Această asociere a fost independentă de IL -6 plasmatică inițială și IMC Concentrațiile plasmatice de IL-1Rα au fost, de asemenea, corelat pozitiv cu leptina plasmatică imediat după stres (r = 0,30, P = 0,023) și 45 de minute după stres (r = 0,32, P = 0, 020) Nu a existat nicio relație între concentrațiile plasmatice ale oricărei citokine la est valoare.

Relația dintre ratele de adipozitate și răspunsurile la stres fiziologic

Asocierile dintre ratele de adipozitate și răspunsurile fiziologice la stres sunt rezumate în Tabelul 3. Nivelurile absolute ale TA diastolice se corelează cu IMC, procentul de grăsime corporală și circumferința de bază a taliei (r = 0,27-0,36, toate P

răspunsurile

Antagonistul mediu al receptorului interleukinei-1 plasmatic (IL-1Rα) la 45 de minute după stres în raport cu circumferințele terțiare ale benzii. Valorile sunt ajustate în funcție de vârstă, etnie, fumat și nivelurile plasmatice inițiale de IL-1Rα. Barele de erori sunt aici

Imagine la dimensiune completă

Leptina plasmatică medie (rădăcină pătrată transformată) imediat după stres în raport cu circumferințele terțiare ale centurii. Valorile sunt ajustate în funcție de vârstă, etnie, fumat și concentrația inițială de leptină. Barele de erori sunt aici

Imagine la dimensiune completă

Relația dintre răspunsurile citokinice și ratele activării SNS și/sau HPA

Creșterea IL-6 plasmatică la 45 de minute după stres s-a corelat cu răspunsul la ritmul cardiac după 45 de minute (r = 0,42, P Important, procesul inflamator în obezitate este cel mai adesea prezent în WAT abdominal, care pe lângă citokine exprimă în mod constitutiv o serie de proteine ​​acute. În comparație cu obezitatea generală, obezitatea abdominală este mai puternic asociată cu niveluri circulante de proteine ​​inflamatorii, cum ar fi proteina C reactivă și fibrinogen, precum și activarea trombocitelor sensibile la inflamație și peroxidarea lipidelor la om. de ce găsim o legătură mai puternică între răspunsurile citokinice și adipozitatea abdominală.

La nivel periferic, aceste citokine au un efect profund asupra metabolismului lipidic și a adipogenezei. Leptina este un puternic stimulator al lipolizei și al oxidării acizilor grași în țesutul adipos uman. De asemenea, stimulează apoptoza țesutului adipos, inhibă proliferarea pre-adipocite și încetinește lipogeneza stimulată de insulină prin reducerea activității lipoproteinei lipazei, o enzimă care este critică pentru absorbția acizilor grași și acumularea de lipide în țesutul adipos. 38, 39 Efectele periferice ale leptinei pot fi de asemenea mediate de IL-1β, deoarece atât receptorii IL-1β cât și IL-1 sunt exprimați în WAT uman și IL-1β stimulează lipoliza și suprimă lipogeneza și diferențierea adipocitelor în WAT in vitro. 40, 41, 42 Raportul dintre IL-1Rα și IL-1β este crescut de aproape cinci ori la WAT ​​la pacienții obezi, sugerând că IL-1Rα poate promova și obezitatea prin inhibarea efectelor periferice ale IL-1β și leptinei. În consecință, IL-1Rα blochează efectele inhibitoare ale IL-1 asupra adipogenezei WAT in vitro 42, iar șoarecii lipsiți de gena IL-1Rα sunt semnificativ mai ușori decât șoarecii de tip sălbatic, cu o masă redusă de grăsime asociată cu adipogeneza afectată și o cheltuială de energie crescută. 43

În concordanță cu rezultatele anterioare, am găsit o asociere pozitivă între recuperarea afectată după stres a TA diastolică și adipozitatea. A existat, de asemenea, o relație pozitivă în orice moment între nivelurile de leptină și ritmul cardiac, independent de ritmul cardiac inițial și de IMC. S-a demonstrat că infuzia cronică de leptină stimulează scurgerea simpatică către organele rozătoare termogene și non-termogene și crește frecvența cardiacă și TA arterială la animale. În mod similar, multe studii clinice transversale au descoperit corelații pozitive între nivelurile circulante de leptină și ritmul cardiac și TA la persoanele sărace și obeze. 47, 48 Astfel, este posibil ca creșterea indusă de stres a leptinei să contribuie la creșterea riscului cardiovascular asociat cu obezitatea abdominală. 2

Dovezi recente sugerează că neuroteptida Y (NPY) a neurotransmițătorului poate juca un rol în asocierea dintre stres și obezitate. La șoareci, stresul agresivității sociale a crescut eliberarea NPY de către nervii simpatici, care la rândul său a promovat dezvoltarea obezității abdominale prin reglarea în mod specific și activarea receptorilor NPY (NPY2R) pe WAT abdominal și stimularea angiogenezei, infiltrării macrofagelor și diferențierea adipocitelor în acest țesut.aceste efecte au fost observate numai în combinație cu stresul și o dietă bogată în grăsimi. Deoarece NPY2Rs sunt exprimate în WAT uman, ar fi interesant să investigăm în continuare această cale la oameni.

Acest test a fost efectuat pe un eșantion de femei tinere, în mare parte albe, iar rezultatele nu pot fi generalizate la alte grupuri. Analizele citokinelor au fost efectuate pe probe de plasmă în repaus alimentar, iar studiile la animale și la oameni sugerează că ingestia unei diete bogate în carbohidrați sau grăsimi duce la o creștere a leptinei circulante. Cu toate acestea, alte studii raportează doar efectele dietetice pe termen lung ale supraalimentării cronice. 38 În acest sens, în ziua studiului, am instruit participanții să evite să ia un mic dejun bogat în grăsimi și să le ofere un prânz cu conținut scăzut de grăsimi. Se știe, de asemenea, că ciclul menstrual afectează nivelul citokinelor. Cu toate acestea, diferențele în reactivitatea psihofiziologică la stres în ciclul menstrual sunt foarte inconsistente, astfel încât nu am verificat faza ciclului în acest studiu. 50, 51

Rezultatele noastre sugerează că citokinele inflamatorii joacă un rol important în asocierea dintre stres și obezitate abdominală. Lucrările viitoare ar trebui să exploreze în continuare direcția cauzală a acestei asociații, precum și rolul potențial al obiceiurilor alimentare și al altor hormoni de stres, cum ar fi NPY.