supraviețuirea

  • obiecte
  • abstract
  • introducere
  • Rezultatul
  • Diferențe interne în proiectarea studiului
  • Influența Republicii Cehe asupra supraviețuirii
  • Măsuri biometrice și alimentare din ambele studii
  • Influența CR asupra incidenței bolii
  • discuţie
  • metode
  • Îngrijire animale
  • analize statistice
  • Disponibilitatea datelor
  • Informatii suplimentare
  • Fișiere PDF
  • Informatii suplimentare
  • Comentarii

obiecte

  • îmbătrânire
  • Cercetări în domeniul sănătății
  • Macacul Rhesus

abstract

Restricția calorică (CR) fără malnutriție prelungește durata de viață și întârzie apariția tulburărilor legate de vârstă la majoritatea speciilor, dar efectul acesteia asupra primatelor neumane a fost controversat. La sfârșitul anilor 1980, au fost lansate două studii paralele pentru a determina efectul CR la maimuțele rhesus. Un studiu al Universității din Wisconsin a arătat un efect pozitiv semnificativ al RC asupra supraviețuirii, dar un studiu al Institutului Național de Îmbătrânire nu a constatat niciun efect semnificativ asupra supraviețuirii. Iată o comparație directă a datelor longitudinale din ambele studii, inclusiv supraviețuirea, greutatea corporală, aportul de alimente, nivelurile de glucoză în repaus alimentar și morbiditatea legată de vârstă. Descriem diferențele în proiectarea studiului care ar putea contribui la diferențele în rezultate și afirmăm specificitatea speciei în influența CR în ceea ce privește debutul optim și dieta. Luate împreună, aceste date confirmă faptul că beneficiile pentru sănătate ale CR sunt menținute la maimuțe și sugerează că mecanismele CR sunt susceptibile de a fi transmise sănătății umane.

Maimuța macaca (Macaca mulatta) este un model excelent pentru îmbătrânirea umană. Genomul maimuței macaco rhesus împărtășește

O înțelegere clară a biologiei îmbătrânirii, spre deosebire de biologia bolilor individuale legate de vârstă, ar putea fi un punct critic pentru noi abordări în strategiile de prevenire pentru a facilita îmbătrânirea sănătoasă. Restricția calorică (CR) oferă un model puternic pentru a releva baza celulară și moleculară a creșterii vulnerabilității generale legate de vârstă, împărțită de toate speciile de mamifere. CR prelungește durata de viață medie și maximă a majorității tulpinilor de rozătoare de laborator și, de asemenea, întârzie debutul bolilor și tulburărilor legate de vârstă 9, 10, 11, 12. CR prelungește viabilitatea la majoritatea speciilor de scurtă durată, inclusiv drojdii unicelulare, nematode și nevertebrate. În aceste modele 13, 14, 15, 16, 17, s-au făcut progrese rapide în identificarea potențialelor mecanisme ale CR. Aceste specii de viață scurtă sunt potrivite pentru investigarea mecanismelor de bază ale RC datorită ușurinței lor relative de manipulare genetică, caracterizării genetice și de dezvoltare extinse, costului redus și intervalului de timp semnificativ scurtat pentru finalizarea studiilor de longevitate. Întrebarea cheie pe care se bazează acest grup de lucru este dacă oamenii și sănătatea umană sunt acoperite de biologia CR și de capacitatea sa de a întârzia îmbătrânirea și debutul bolii.

Rezultatul

Diferențe interne în proiectarea studiului

Tabel în dimensiune completă

Sursa maimuțelor din fiecare cohortă și tipul de populație reprezentată este, de asemenea, diferența pentru cele două studii. Maimuțele UW s-au născut și au crescut la Centrul Național de Cercetare pentru Cercetări Primare din Wisconsin și erau de origine indiană. Maimuțele NIA provin din mai multe locuri și includ maimuțe de origine indiană și chineză. Maimuțele rhesus chinezești sunt, în general, mai grele și mai lungi decât omologii lor indieni, în timp ce femelele sunt opuse, iar maimuțele rhesus chineze sunt, de asemenea, considerate a prezenta un dimorfism sexual mai mare 26. Maimuțele cu origini diferite sunt suficient de diferite din punct de vedere genetic pentru a fi distinse printr-un panou de polimorfisme cu nucleotide unice 27. În afară de diferențele de populație, maimuțele rhesus au un grad similar de variație genetică interindividuală ca și oamenii 28. În acest fel, este dificil să se determine contribuția tipului de populație la diferențele în rezultatele celor două studii, spre deosebire de beneficiul eterogenității genetice individuale.

Compoziția dietei a reprezentat o altă diferență importantă între cele două studii. În primul rând, sursa ingredientelor alimentare a fost diferită. ANI a folosit o dietă cu o sursă naturală pentru a asigura furnizarea de micronutrienți, cum ar fi fitochimicale și urme de minerale, confirmând că există variabilitate sezonieră. În schimb, o dietă semi-purificată a fost utilizată în UW pentru a se asigura că aportul ar putea fi complet definit și consecvent pe tot parcursul studiului. În al doilea rând, deși dietele din ambele localități au avut densități calorice similare, compoziția relativă a dietei în macronutrienți nu a fost echivalentă (Tabelul 2). Comparativ cu dieta UW, dieta NIA era săracă în grăsimi, mai bogată în proteine ​​și bogată în fibre. În cele din urmă, conținutul de nutrienți al dietei a variat, de asemenea. La ambele locuri, dieta conținea aproximativ 60% din greutate carbohidrați, dar zaharoza conținea mai puțin de 7% din totalul carbohidraților din ANI și 45% din totalul carbohidraților din UW. Dietele din ambele locuri erau pline de vitamine care erau furnizate la sau peste cantitatea zilnică recomandată.

Tabel în dimensiune completă

Influența Republicii Cehe asupra supraviețuirii

Aceste curbe reprezintă date pentru maimuțele masculine și feminine din studiul UW și studiul NIA. Animalele sunt grupate în funcție de vârstă, unde masculul J/A include animale juvenile și adolescente la momentul inițial, femela J/A include animale juvenile și adulte la momentul inițial, iar animalele vechi includ animale vârstnice. Căsuțele bifate indică animale care sunt încă în viață, linia punctată indicând mortalitatea cu 50%. Statisticile referitoare la acest număr sunt date în informațiile suplimentare, tabelul 1 suplimentar.

Imagine la dimensiune completă

Tabel în dimensiune completă

Măsuri biometrice și alimentare din ambele studii

Timp de mai mult de un sfert de secol, aceste studii au măsurat greutatea corporală, compoziția corporală și aportul de alimente pentru toate cele 197 de maimuțe. Greutatea corporală a fost determinată la maimuțele postite și anesteziate de 2-4 ori pe an în timpul procedurilor de rutină. Datele privind lungimea pentru toate maimuțele au fost calculate în funcție de vârsta animalului (Fig. 2a). La fel ca la oameni, maimuțele experimentează adesea cașexie sau pierderea rapidă în greutate la sfârșitul vieții. Pentru a evita efectele confuze ale schimbărilor în greutate care nu au legătură cu alimentele sau dieta, datele din ultimul an de viață au fost excluse pentru fiecare maimuță. Pentru a facilita comparațiile între cohorte, datele au fost grupate în trei categorii de vârstă reprezentând adulți tineri (cu vârsta cuprinsă între 11-13 ani), vârsta mijlocie târzie (18-20 ani) și vârsta mai mare (25-27 ani) (tabelele suplimentare 2 și 3).

A ) Greutatea corporală (kg) a maimuțelor UW și NIA masculine și feminine grupate în funcție de vârstă, în care bărbații J/A includ adolescenți și adolescenți, femeile J/A includ adolescenți și adulți, iar vârstnicii includ vârsta avansată. animalele. Numerele marcate cu alb în casetă sunt numerele animalelor individuale care contribuie la fiecare punct de date, datele sunt date ca medie ± cu valoarea medie. b ) Comparația mediilor de greutate corporală a maimuțelor din studiile UW și NIA cu înregistrările din Internet Prime Aging Database (iPAD). Greutatea medie a corpului de control și maimuțele CR în ambele locuri de studiu au fost determinate în funcție de categoria de vârstă, inclusiv adulți (cu vârsta cuprinsă între 11-13), vârsta mijlocie târzie (cu vârsta cuprinsă între 18-20) și vârsta avansată (cu vârsta cuprinsă între 25 și 27 de ani). sunt exprimate ca deviație procentuală de la iPAD mediu pentru femei și bărbați din fiecare categorie de vârstă. Statisticile referitoare la această cifră sunt date în informațiile suplimentare, tabelele 2 și 3 suplimentare.

Imagine la dimensiune completă

Baza de date Internet pentru îmbătrânirea primatelor (iPAD; //ipad.primate.wisc.edu) este un depozit de date clinice și biometrice de la primate neumane captive sănătoase, non-experimentale, găzduite în facilități de cercetare din Statele Unite. Pe baza datelor de la mai mult de 1200 de maimuțe individuale de origine indiană, greutatea corporală medie a fost calculată pentru categoriile de vârstă de mai sus pentru bărbați (respectiv 11, 6, 12, 1 și 11,5 kg) și pentru femele (7, 4, 8, 4, 7, 8 kg). Controlul UW și maimuța CR au căzut pe ambele părți ale acestor medii; maimuțele martor au fost mai grele decât media iPAD (∼ 18% la bărbați; ∼ 19% la femele) și maimuțele CR au avut o greutate corporală mai mică decât media iPAD (∼ 12% la bărbați; ∼ 11% la femei) (Fig. 2b ), Masculii de control U NIA J/A au fost aceiași cu puțin mai grei (5-10%) ca media iPAD și CR au cântărit mai puțin decât media iPAD (∼ 20%), în timp ce femelele de control și maimuțele CR au cântărit mai puțin decât iPAD medie în timpul studiului (∼ 10%).% și ∼ 20%). Toate maimuțele NIA inițiale au cântărit mai puțin decât media iPAD pentru maimuțe (∼ 15% pentru femele; ∼ 10% pentru bărbați) și CR (∼ 22% pentru femele; ∼ 21% pentru bărbați). În general, greutățile corpului maimuțelor de control UW și NIA nu difereau între ele și, cu excepția masculului J/A, erau mai mari și mai mici decât diametrul iPAD.

Pentru a obține o imagine de ansamblu a diferențelor în efectul vârstei și al nutriției asupra compoziției corpului, s-au efectuat măsurători duale de absorbție a razelor X la intervale în timpul celor două studii (Fig. 3). Deoarece fiecare animal a primit mai multe măsurători în timp, estimările procentului mediu de adipozitate (grăsime/greutate corporală exprimată ca procent) au fost ajustate în funcție de vârstă (Figura 1 suplimentară). În grupuri, efectul principal al vârstei asupra adipozității a fost găsit pentru cohortele NIA J/A și UW. Efectul principal al nutriției a fost găsit la bărbații NIA J/A și la bărbați și femei din studiul UW, unde CR a fost asociată cu adipozitate semnificativ mai mică. Grupul de control NIA J/A și CR feminin nu au diferit unul de celălalt prin adipozitate și niciun grup de maimuțe derivate din NIA nu a avut un efect major al CR asupra adipozității. Combinația datelor NIA J/A și UW a relevat o diferență de adipozitate între controalele celor două studii la bărbați și femei, unde maimuțele NIA au avut un procent semnificativ mai scăzut de grăsime corporală. Maimuțele martor de la NIA J/A nu au fost statistic diferite de UW CR în procente de grăsime corporală pentru ambele sexe. Aceste date arată efectul vârstei asupra adipozității în toate cele trei grupuri și arată că efectul CR asupra adipozității a fost observat pentru ambele grupuri de maimuțe UW și asupra NIA numai pentru bărbații J/A.

Procentul de adipozitate (grăsime (g)/greutatea corporală totală (g)) calculată din ratele DXA (energie duală de absorbție a razelor X) efectuate în timpul maimuțelor masculine și feminine la UW și NIA grupate în funcție de vârstă în care bărbații J/A au inclus tineri și adolescenți animalele la momentul inițial, femela J/A includ animale tinere și adulte la momentul inițial, iar vârstnicii includ animale vârstnice. Numerele marcate cu alb în casetă sunt numerele animalelor individuale care contribuie la fiecare punct de date, datele sunt date ca medie ± cu valoarea medie.

Imagine la dimensiune completă

Aportul alimentar (valori zilnice în Kcalories) pentru maimuțele masculine și feminine din UW și NIA grupate în funcție de vârstă, în care bărbații J/A includ adolescenți și adolescenți, femeile J/A includ adolescenți și adulți, iar cei bătrâni includ vârsta avansată. îmbarcarea animalelor. Numerele marcate cu alb în casetă sunt numerele animalelor individuale care contribuie la fiecare punct de date, datele sunt date ca medie ± cu valoarea medie.

Imagine la dimensiune completă

Influența CR asupra incidenței bolii

Conceptul de marjă de sănătate reprezintă o dezvoltare relativ recentă în domeniul cercetării privind îmbătrânirea, în care se face distincția între vârsta cronologică și starea de sănătate 34. În mod tradițional, o creștere atât a speranței de viață medie, cât și a celei maxime a fost considerată un semn al îmbătrânirii întârziate, iar îmbunătățirea stării de sănătate a fost considerată o parte necesară și evidentă a longevității. Perspectiva s-a deplasat ușor spre un accent mai mare asupra sănătății și morbidității, astfel încât o intervenție care oferă o sănătate îmbunătățită chiar și în absența unei longevități crescute este considerată un exemplu extrem de favorabil și legitim al unei intervenții de îmbătrânire. Odată cu înaintarea în vârstă, maimuțele rhesus sunt sensibile la multe dintre aceleași condiții ca și oamenii. Cele mai frecvente sunt cancerul, bolile de inimă și afecțiunile asociate cu disfuncții imune și inflamații, iar exemple ale fiecăruia au fost identificate la maimuțe în studiile de îmbătrânire și CR atât în ​​NIA cât și în UW (Tabelul suplimentar 4).

Nivelurile de glucoză circulante (mg dl -1) sunt raportate la maimuțele masculine și feminine din UW și NIA grupate în funcție de vârstă, în care masculin J/A include animale adolescente și adolescente, femele J/A include animale adolescente și adulte și bătrâni. includ animale cu vârstă avansată de debut. Numerele marcate cu alb în casetă reprezintă numărul de observații care contribuie la fiecare punct de date, datele sunt date ca medie ± medie.

Imagine la dimensiune completă

Medicii veterinari au documentat starea fizică și starea generală de sănătate a maimuțelor la fiecare doi ani la locurile de studiu și au arătat bolile sau tulburările identificate. Vârsta la care maimuța a fost diagnosticată pentru prima dată cu o afecțiune legată de vârstă a fost utilizată pentru a genera curbe de morbiditate (Fig. 6). Condițiile legate de vârstă includeau sarcopenie, osteoporoză, artrită, diverticuloză, cataractă și murmuri cardiace persistente, pe lângă bolile legate de vârstă, inclusiv cancer, diabet și boli cardiovasculare. Modelarea proporțională Cox a regresiei riscului a arătat că afecțiunile legate de vârstă au apărut la 2,7 ori rata animalelor martor comparativ cu CR la maimuțele UW (HR: 2.665; CI: 1.527-4.653; P = 0, 0006). În cohorta NIA J/A, condițiile legate de vârstă au fost de două ori mai mari decât la maimuțele martor comparativ cu CR (HR: 2.091; CI: 1.169-3.641; P = 0.0125) (Tabel suplimentar 5; figura suplimentară 2). Vârsta avansată a maimuțelor NIA cu debut vechi a împiedicat detectarea primei apariții a unei afecțiuni legate de vârstă.

A ) Graficele reprezintă prima apariție a oricărei boli, tulburări sau afecțiuni legate de vârstă la bărbați și femele combinate din UW (sus) și NIA J/A (jos). Statisticile legate de această cifră sunt date în informațiile suplimentare, tabelul suplimentar 4. b ) Apariția condițiilor predominante legate de vârstă la primatele neumane pentru animalele de control și animalele CR din UW și NIA (combinate J/A și îmbătrânire). Pentru studii comparative, cancerul și tulburările cardiovasculare sunt raportate ca incidență a necropsiei și sunt exprimate ca procent de animale moarte.

Imagine la dimensiune completă

discuţie

În concluzie, studiile privind îmbătrânirea neumană a primatelor NIA și UW și studiile CR abordează un concept central de relevanță pentru îmbătrânirea umană și sănătatea umană: creșterea legată de vârstă a vulnerabilității bolii la primate este maleabilă și că îmbătrânirea în sine prezintă o țintă rezonabilă pentru intervenție. În ultimele două decenii s-au înregistrat progrese considerabile în cercetarea îmbătrânirii speciilor de scurtă durată, iar investigațiile mecanismelor CR au fost proeminente în această lucrare. Va fi deosebit de informativ să se determine gradul în care semnele de consens ale îmbătrânirii descrise în publicațiile recente 52, 53 se manifestă și în îmbătrânirea primatelor. Țesuturile și datele longitudinale stocate pe parcursul acestor două studii de maimuță extrem de controlate prezintă o resursă unică care poate fi utilizată pentru a identifica căile cheie care răspund la CR la primate, pentru a descoperi aspectele specifice primatelor ale biologiei de bază a îmbătrânirii și pentru a determina bază moleculară pentru modularea nutrițională a sănătății și a îmbătrânirii. Procesele afectate de RC ar fi ținte principale pentru dezvoltarea intervențiilor clinice pentru a compensa morbiditatea legată de vârstă, iar identificarea factorilor implicați în mecanismele CR va fi esențială în aducerea acestor idei în cercetarea clinică și în îngrijirea sănătății umane.

metode

Îngrijire animale

Specificațiile adăpostirii și îngrijirii animalelor au fost descrise în detaliu în alte locuri 20, 21. Pe scurt, toate animalele sunt întreținute în conformitate cu prevederile Legii privind bunăstarea animalelor din 1966 (Legea publică 89–544), plus modificările ulterioare, precum și standardele stabilite în documentul intitulat „Ghidul pentru îngrijirea și utilizarea Animalele de laborator ”(publicația NIH nr. 85-23). Camerele pentru animale sunt menținute la ∼ 21 ° C și 50-65% umiditate. Iluminarea camerei este controlată automat pe un program de 12 ore de lumină, 12 ore de întuneric. Animalele sunt monitorizate zilnic pentru sănătatea generală de către personalul dedicat îngrijirii și cercetării animalelor și de rutină de către personalul veterinar. Studiile la UW și NIA au fost efectuate în conformitate cu protocoalele aprobate respectiv de Universitatea din Wisconsin - Madison Graduate School și Institutul Național pentru îmbătrânirea comitetelor instituționale de îngrijire și utilizare a animalelor.

analize statistice

Disponibilitatea datelor

Seturile de date analizate în cursul studiului actual sunt disponibile de la autorii corespunzători, la cerere rezonabilă.

Informatii suplimentare

Fișiere PDF

Informatii suplimentare

Cifre suplimentare și tabele suplimentare.