Articolul expertului medical

  • Patogenie
  • Simptome
  • Formulare
  • Diagnostic
  • Ce trebuie explorat?
  • Ce teste sunt necesare?
  • Diagnostic diferit
  • Tratament
  • Prognoza

Sindromul limfoproliferativ autoimun (ALPS) este o boală bazată pe malformații congenitale ale apoptozei mediată de Fas. A fost descrisă în 1995, dar din anii 1960, o boală cu un fenotip similar a fost cunoscută sub numele de sindrom CanaLe-Smith.

sindromul

Boala se caracterizează prin tulburări limfoproliferative cronice non-maligne și hipergammaglobulinemie, care pot fi combinate cu diferite tulburări autoimune.

[1], [2], [3], [4], [5]

Patogenie

Apoptoza sau moartea celulelor fiziologice este unul dintre mecanismele integrale de menținere a homeostaziei organismului. Apoptoza se dezvoltă datorită activării diferitelor mecanisme de semnalizare. Un rol special în reglarea sistemului hematopoietic și a sistemului imunitar îl joacă activarea mediată de apoptoză a receptorului Fas (CD95) la interacțiunea lor cu ligandul respectiv (ligand Fas, FasL). Fas este reprezentat pe diferite celule hematopoietice, expresia ridicată a receptorului Fas este caracteristică limfocitelor activate. Fasl este exprimat în principal prin celule T CD8 +.

Activarea receptorului Fas implică o serie de procese intracelulare consecutive care au ca rezultat perturbarea nucleului celular prin denaturarea ADN-ului, modificări ale membranei celulare, ducând la descompunerea acestuia în mai multe fragmente, fără introducerea în mediul extracelular al enzimelor lizozomale și fără inducție de inflamație. Transferul unui semnal apoptotic către nucleu implică o serie de enzime numite caspaze, inclusiv caspaza 8 și caspaza 10.

Apoptoza mediată de FAS joacă un rol important în eliminarea mutațiilor celulare somatice din limfocitele și limfocitele autoreamctive, îndeplinind rolul său în răspunsul imun normal. Întreruperea celulelor T apoptotice duce la extinderea celulelor T activate, precum și a așa-numitelor celule T duble negative, care exprimă receptori de celule T și atașament a/b (TCRα/B), dar nu au molecule CD4 sau CD8. Defectul în moartea celulelor B programate asociat cu niveluri crescute de interleukină-10 (IL-10) duce la hipergamaglobulinemie și la creșterea supraviețuirii celulelor B autoreactive. Consecințele clinice sunt acumularea excesivă de limfocite în sânge și organele limfatice, ceea ce crește riscul unei reacții autoimune și creșterea tumorilor.

Până în prezent, au fost identificate mai multe defecte moleculare, ducând la apoptoza afectată și la dezvoltarea LLA. Acestea sunt mutații ale genelor Fas, FasL, Caspase 8 și Caspaea 10.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Simptomele sindromului limfoproliferativ autoimun

ALPS diferă prin marea variabilitate a unui număr de manifestări clinice și severitate, iar vârsta manifestării clinice poate varia, de asemenea, în funcție de severitatea simptomelor. Există cazuri de debut al manifestărilor autoimune la vârsta adultă atunci când ALPS a fost diagnosticat. Manifestări ale sindromului limfoproliferativ la naștere sub formă de ganglioni limfatici ridicați din toate grupurile (periferice, intratoracice, intrinseci), mărimea splinei mărită și, adesea, ficatul. Mărimea organelor limfatice se poate schimba pe parcursul unei vieți, uneori crescând în infecții intercurente. Ganglionii limfatici au consistența obișnuită, uneori densă; nedureros. Există cazuri de manifestare marcată a sindromului hiperplastic care imită limfomul, cu o creștere a ganglionilor limfatici periferici, ducând la deformarea gâtului, hiperplazia intratoracică a ganglionilor limfatici până la apariția sindromului de compresie și a insuficienței respiratorii. Sunt descrise infiltratele limfoide în plămâni. În multe cazuri, însă, manifestările sindromului hiperplazic sunt mai puțin dramatice și trec neobservate de medici și părinți. Severitatea splenomegaliei este de asemenea foarte variabilă.

Severitatea evoluției bolii este determinată în principal de manifestări autoimune, care se pot dezvolta la orice vârstă. Cele mai frecvente sunt diferite hemopatii imune - neutropenie, trombocitopenie, anemie hemolitică, care poate fi combinată sub formă de citopenie în două etape și în trei etape. Un episod de citopenie imună poate apărea, dar acestea sunt adesea cronice sau recurente.

În altele, manifestări autoimune mai rare pot prezenta hepatită autoimună, artrită, inflamație a glandei salivare, boală inflamatorie a intestinului, eritem nodos, paniculită, uveită, sindrom Guiltain-Barré. În plus, pot exista diverse erupții cutanate, în special urticarie, subfebrilă sau febră, fără a fi asociate cu un proces infecțios.

La pacienții cu sindrom limfoproliferativ autoimun, incidența tumorilor maligne a crescut comparativ cu populația. Sunt descrise cazurile de hemoblastoză, limfoame și tumori solide (ficat, cancer de stomac).

[14]

Formulare

În 1999, a fost propusă o clasificare funcțională a sindromului limfoproliferativ autoimun pe baza tipului de defect al apoptozei:

  • ALP50 este un deficit CD95 complet care rezultă dintr-o mutație nuL1 homozigotă în gena Fas/CD95;
  • ALPS I - Tulburare de transducție a semnalului receptorului Fas.
    • ALPS 1a se datorează unui defect al receptorului Fas (mutație heterozigotă în gena Fas);
    • ALPS 1b se datorează unui defect ligand Fas (FasL) care este asociat cu o mutație în gena corespunzătoare - FASLG/CD178;
    • ALPS Ic se datorează unei mutații homozigote nou identificate în gena FA5LG/CD178;
  • ALPS II - defect de semnalizare intracelulară (mutație în gena caspazei 10 - ALPS IIa, în gena caspazei 8 - ALPS IIb);
  • ALPS III - eroare de moleculă nedeterminată.

Tipul moștenirii

ALPS tip 0 - a fost ipotezată deficiența completă a CD95 - descrisă doar la câțiva pacienți, deoarece membrii familiei heterozigoți nu au fenotipul ALPS, un tip de moștenire autosomal recesiv. Cu toate acestea, datele nepublicate de urmărire a familiei în care a fost identificat un pacient cu ALPS 0 nu sunt complet de acord cu această afirmație. Cercetătorii au descoperit că multe, dacă nu toate, mutațiile sunt dominante și că, dacă sunt homozigote, conduc la un fenotip mai pronunțat al bolii.

Tipul ALPS II este moștenit într-o manieră autosomală recesivă și mulți pacienți cu acest tip de boală au observat ALPS clinice și imunologice tipice, inclusiv apoptoza anormală mediată de Fas într-un design care implică caspaza 8 (implicată în stadiile incipiente ale transducției semnalului intercelular la TCR și BCR nivel de interacțiune) și caspaza 10 (care sunt implicate în cascade apoptotice la toți receptorii cunoscuți care induc apoptoza limfocitară).

[15], [16], [17], [18]

Diagnosticul sindromului limfoproliferativ autoimun

Una dintre caracteristicile sindromului limfoproliferativ poate fi limfocitoza absolută în sângele periferic și măduva osoasă. Conținutul de limfocite crește datorită limfocitelor B și T, în unele cazuri numai în detrimentul uneia dintre subpopulații,

O caracteristică caracteristică este creșterea conținutului de sânge periferic al limfocitelor dublu negative cu un fenotip CD3 + CD4-CD8-TCRα/b. Aceleași celule se găsesc în măduva osoasă, ganglioni limfatici, limfocite infiltrate în organe.

Scăderea exprimării CD95 (receptor Fas) pe limfocite nu este un diagnostic al sindromului limfoproliferativ autoimun, deoarece nivelul său poate rămâne în intervalul normal în anumite defecte ale mutației Fas în domeniul intracelular, precum și pe ALPS II și tip III.

O caracteristică tipică a sindromului limfoproliferativ autoimun este hiperimunoglobulinemia datorată nivelurilor crescute ale tuturor și claselor individuale de imunoglobuline. Rata de creștere poate fi diferită.

Există cazuri izolate de sindrom limfoproliferativ autoimun cu hipoimunoglobulinemie care nu au fost elucidate. Imunodeficiența este mai tipică la pacienții cu ALPS IIb, deși este descrisă și cu ALPS 1a.

Diversi autoanticorpi pot fi detectați la pacienți: anticorpi împotriva celulelor sanguine, ANP, anticorpi împotriva ADN-ului nativ, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, RF, anticorpi împotriva coagulării cu factorul VIII.

Au raportat creșteri ale trigliceridelor serice la pacienții cu sindrom limfoproliferativ autoimun; Natura secundară a hipertrigliceridemiei este de așteptat datorită producției crescute de citokine care afectează metabolismul lipidic, în special factorul de necroză tumorală (TNF). Creșteri semnificative ale nivelurilor de TNF au fost constatate la majoritatea pacienților cu sindrom limfoproliferativ autoimun. La unii pacienți, nivelul hipertrigliceridemiei se corelează cu evoluția bolii și crește odată cu exacerbarea.

Necesitatea unui diagnostic diferențial cu limfoame maligne oferă o indicație pentru biopsia ganglionară deschisă. Examenul morfologic și imunohistochimic al ganglionilor limfatici arată hiperplazia zonei paracorticale și, în unele cazuri, foliculii, infiltrarea limfocitelor T și B, imunoblaste, plasmocite. În unele cazuri, se găsesc histiocite. Structura ganglionilor limfatici este de obicei depusă în cazuri individuale și poate fi mai pronunțată datorită infiltrării cu celule mixte unse.

Infiltrarea limfoidă mixtă, inclusiv celule de la un număr dublu negativ de pacienți, a fost detectată la pacienții care au suferit splenectomie pentru hemopatie imună cronică.

O metodă specifică de diagnosticare a sindromului autoimun limfoproliferativ este studiul apoptozei mononucleare periferice (PMN) la un pacient in vitro după inducerea cu anticorpi monoclonali anti-receptor Fas. În ALPS, numărul de celule apoptotice nu crește atunci când PMN este incubat cu anticorpi anti-FasR.

Tehnicile de diagnosticare moleculară care vizează identificarea mutațiilor genelor Fas, caspaza 8 și caspaza 10. Pentru rezultate normale, apoptoza PMN și prezența unui model fenotipic sunt prezentate în studiul ALPS al genei FasL

[19], [20], [21]